Cours Protéines 4 .pptx

Modélisation des structures on connait la physique des interactions non covalentes, mais peut on modéliser la structure d’une protéine ? Ses mouvements ?ses interactions ? - pour prédire quelles pourraient être les conséquences d’une mutation ponctuelle sur la stabilité d’une protéine ou ses interac...

Modélisation des structures on connait la physique des interactions non covalentes, mais peut on modéliser la structure d’une protéine ? Ses mouvements ?ses interactions ? - pour prédire quelles pourraient être les conséquences d’une mutation ponctuelle sur la stabilité d’une protéine ou ses interactions - pour prédire quelles autres molécules pourraient se fixer sur le site actif (drug design) - pour calculer la structure tertiaire en ne connaissant que la séquence (structure prédiction) - pour calculer quelle séquence il faudrait pour conduire à une structure donnée (protein design) Problemes à résoudre - La stabilité d’une protéine est la différence d’énergie entre l’état replié et l’état dénaturé - Chaque calcul d’énergie d’une conformation implique un grand nombre d’interactions favorables et défavorables - Essentiel de prendre en compte, la flexibilité de la chaîne polypeptidique - Essentiel de prendre en compte l’entropie de l’état dénaturé, le rôle du solvant - Structure prediction: le nombre de conformations possibles pour une longue chaîne est très grand - Protein design : Le nombre de séquences possible est très grand Comment connait on la structure d’une protéine ? • On connait la séquence de très nombreuses protéines par le séquençage des génomes • Jusqu’à récemment on ne savait pas prédire, en général, la structure tertiaire/quaternaire d’une protéine en ne connaissant que sa séquence • Toutes les structures connues ont été déterminées expérimentalement et sont déposées dans une banque de données la Protein Data Bank ou PDB (nom officiel actuel : RCSB) • Pour déterminer expérimentalement la structure d’une protéine : 3 methodes • Cristallographie (Rayons X) • Résonance Magnétique Nucléaire • Microscopie Electronique à Haute résolution (Cryo-microscopie) https://scienceetonnante.com/2020/12/09/le-repliement-desproteines/ https://deepmind.com/blog/article/AlphaFold-Using-AI-for-scientific- discovery tps://www.youtube.com/watch?v=nGVFbPKrRWQ Structures secondaires Conformation de la Liaison peptidique La liaison peptididique est rigide et plane Les deux Ca, le C=0 et le NH sont dans le même plan Deux configurations théoriquement possibles Cis trans La configuration cis de la laison peptidique conduit à une position défavorable des deux chaînes latérales Les liaisons peptididiques sont (presque*) toujours en configuration trans Cis-Proline * Sauf les liaisons peptidiques qui précèdent une proline, qui peuvent adopter une configuration soit trans (plus fréquent) soit cis (parfois) Trans-Proline Degrés de libertés de la chaîne polypeptidique Pour chaque Ca il n’y a que 2 (et seulement 2) rotations possibles qui influent sur la chaîne principale Angle de rotation Phi (j) Angle de rotation Psi (y) Remarque: ces deux angles n’ont pas le même axe de rotation et donc ne sont pas équivalents l’un à l’autre: une rotation de Phi dans un sens n’est pas compensée par une rotation de psi d’une même valeur mais dans l’autre sens Une rotation de Phi ou de Psi d’un seul résidu change la conformation de la chaîne principale ation de la chaîne latérale n’a d’effet que sur la position relative de cette chaine latérale, pas sur le reste de Pour définir les angles dièdre : une rotation autour de BC crée un angle entre le plan ABC et le plan BCD Les 2 C=O alignés : j=0 Les 2 C=O décalés j~45° Angle Phi (j) Angle Psi (y) Les 2 NH alignés y =0 Les 2 NH décalés y ~45° Pour résumer: -Les liaisons peptidiques sont planes, rigides et, sauf exceptions, en configuration trans - Chaque résidu d’une chaîne polypeptidique comporte 2 (et seulement 2) angles de rotation, Phi et Psi , qui affectent le tracé de la chaine principale - Les rotations des chaînes latérales sont possibles mais n’affectent pas le tracé global de la chaîne principale - Lorsque la protéine est repliée chaque résidu doit avoir adopté une valeur pour Phi et une pour Psi - On peut donc définir le tracé de la chaine soit par les coordonnées cartésiennes (x,y,x) de chaque carbone alpha, soit par les coordonnées angulaires (Phi,Psi) de chaque résidu  En théorie, toutes les valeurs de Phi et de Psi devraient être mathématiquement possibles, mais si on tient compte de la taille des atomes et de la longueur des liaisons, certaines valeurs du couple (Phi,Psi) conduisent dans la réalité à des clash Diagramme de Ramachandran Si on applique plusieurs fois les mêmes angles de Ramachandran sur une chaine polypeptidique, On devrait trouver des structures locales, réguliéres Position du residus n : si on apllique une translation et une rotation = position du résidus n+1 Une suite de residus consécutifs avec les memes valeurs de Ramachandran = hélices Structures secondaires • L’Hélice alpha Helice alpha • Une helice droite • Tous les résidus ont des valeurs Phi Psi proches= sont dans la meme zone de basse énergie du diagramme de Ramachandran • Les plans peptidiques sont plaqués sur la surface du cylindre • Plans peptidiques dans la même orientation : C=O vers extrémité C, NH vers extrémité N • 3,6 résidus par tour : les C=O sont alignés avec les NH du tour suivant Soit le C=O du résidus n avec le NH de n+4 • Le pas de l’hélice (distance verticale entre deux tours) = 5,4 Asngströms • L’hélice n’est pas un tube creux!