Neurobiologie de la Mémoire - Cours PDF

Neurobiologie de la mémoire Cours Mathieu Fonteneau – QCM avec graphiques et analyses de résultats, pas juste Q° de cours INTRODUCTION résumant l’ensemble de ce CM QU’EST-CE QUE LA MEMOIRE ? La mémoire est la fonction qui...

Neurobiologie de la mémoire Cours Mathieu Fonteneau – QCM avec graphiques et analyses de résultats, pas juste Q° de cours INTRODUCTION résumant l’ensemble de ce CM QU’EST-CE QUE LA MEMOIRE ? La mémoire est la fonction qui nous permet d’intégrer, conserver et restituer des informations pour interagir avec notre environnement. Elle rassemble les savoir-faire, les connaissances, les souvenirs. Elle est indispensable à la réflexion et à la projection de chacun dans le futur ou dans le passé (ce qu’on appelle le voyage mental dans le temps). Fonction adaptative nécessaire à notre survie et qui est à la base de notre identité. Dossier inserm à lire : https://www.inserm.fr/dossier/memoire/ DESCRIPTION DE LA MEMOIRE SELON LA DUREE DE RETENTION DES PROCESSUS SEQUENTIELS Mémoire de travail Nous sommes stimulés par les environnements extérieurs et intérieurs, analysés via des mécanismes de perceptions extéroceptives et intéroceptives : informations brutes qui seront enregistrées dans la M. perceptive plutôt corticale de l’ordre de qqs ms à qqs secondes. Ensuite on a recours à 4 autres types de syst de mémoire (MDT, M sémantique, M. épisodique, M. Procédurale). On a peut donc différencier selon ce modèle 5 types de systèmes de mémoire interconnectés suivants : repose en partie sur des processus - MdeT est au cœur du réseau (syst de M tempon active du présent) d’apprentissages consicents MCT - M perceptive liée aux # modalités sensorielles incstes - M procédurale permet la mise en place d’automatismes MLT - M sémantique repose en partie sur des processus d’apprentissages consicents - M épisodique la MDT : stockage de l’ordre de la min – on a recours à la boucle phonologique correspond à l’empan verbal (« chiffre magique » 7 +/- 2 selon moment, fatigue, capa attentionnelles indiv, etc.- plus difficile lorsqu’il n’y a pas de sens sémantique) et au calepin visuo-spatial pour les éléments visuels. la MLT : le stockage est d’au moins plusieurs dizaines de minutes, heures, voire jours ou années. On y trouve la mémoire sur notre vécu par exemple (M. épisodique) mais aussi les connaissances liées aux concepts (M. Sémantique). La M. procédurale : mémoire des automatismes – très longue durée (= marcher, conduire, faire du vélo, etc.) La M perceptive sensorielle : info brutes sensorielles stockées dans les cortex sensoriels quelques ms ou s. Page 1 sur 25 La mémoire se fait via 4 processus : encodage, consolidation, rappel, reconsolidation. - Encodage : dans un réseau de neurones/synaptiques qui laisse une trace (= 1 engramme) - Consolidation : méca de consolidation pr que trace reste sur le lg terme (« répét cste » ou « incste »  pdt nuit notamment). - Rappel : si restitution, c’est qu’on est capable d’y avoir accès = « rappel » du réseau de synapses encodé initialement - Reconsolidation : engagement du réseau de neurones qui sous-tend cette trace mnésique = à chaque fois qu’on effectue un rappel de cette trace mnésique (l’engramme = « support physique neuronal mnésique »), on la reconsolide, CàD qu’on induit une modification de cette trace et ce à chaque rappel = c’est la reconsolidation… C’est ce qu’on appelle la plasticité cérébrale (plus exactement plasticité synaptique). La mémoire la plus éphémère sous-tend la plus longue. En effet, il y a une importance de la répétition : grâce à des processus de plasticité synaptique, on va encoder plus profondément les informations. La répétition est indispensable pour consolider l’encodage et permettre le rappel. Ce schéma est valable pour beaucoup de types de mémoire, pas seulement pour les mémoires déclaratives (ex encodage procédural et répétition de l’apprentissage de la marche, du vélo, d’un instrument de musique). On encode uniquement une partie en MLT : des engrammes sont déstabilisés (oubliés) et d’autres renforcés, tout cela se fait de jour comme de nuit (pdt le sommeil). DIFFERENTS SYSTEMES ET RESEAUX INTERCONNECTES ET INTERDEPENDANTS MAIS AUSSI QUI SE CHEVAUCHENT, SE COMPLETENT, SE COMPENSENT… Modèle de la mémoire de Squire —> distinction d’un système de Mémoire déclarative (=cstisée) et non déclarative Selon ce modèle, la mémoire se compose de 5 syst interconnectés (présentés précédemment), impliquant des réseaux neuronaux distincts (ATT : dans le modèle de Squire, historiquement la MDT ne faisait pas partie du modèle et le c°t opérant n’est pas répertorié puisque difficile voire impossible à classer dans ce modèle  cf avant dernier paragraphe). ATT en M. sémantique, ce serait une erreur de croire qu’il y a des concepts/connaissances universellement partagés puisque chaque mot, concept sera différent dans l’esprit de chacun, à cause du ressenti, vécu, l’histoire de chacun. Cela va donner des sens sémantiques différents (teinter le sens). Souvent on associe une région cérébrale particulière à une fonction précise. Mais en réalité, ça ne fonctionne pas comme ça : ce sont des réseaux entiers qui sous-tendent chaque fonction. Les structures mnésiques peuvent être impliquées dans plusieurs fonctions et les fonctions peuvent être sous-tendues par plusieurs structures, il n’y a pas de sélectivité totale. Le système de la récompense participe au renforcement opérant. Il donne une motivation à réaliser un comportement. Il est très important dans le conditionnement. Par ex : la nourriture est un renforçateur naturel. Le c°t opérant nécessite des actions de l’individu, en lien avec la volonté qui nous donne envie d’y retourner —> c’est la motivation. C’est donc une forme de mémoire, mais il n’est pas possible de la classer et dire si elle relève de la M. déclarative ou non déclarative. Dans toute prise de décision, il y a une part non conscientisée, très émotionnelle, influencée par des mémoires passées, des conditionnements, de la temporalité, etc. Page 2 sur 25 LA TRACE MNESIQUE OU ENGRAMME : DIFFERENTS NIVEAUX D’ANALYSE ET REFERENTIELS DANS L’ESPACE Au niveau cellulaire, l’engramme correspond à un réseau de synapses = trace physique mnésique. Les preuves que ces engrammes existent sont récentes (2010) bien que supposés depuis longtemps. Il y a des réseaux de neurones, des structures engagées, mais c’est encore compliqué de savoir exactement où les informations sont encodées, car toute la structure cérébrale n’est pas impliquée dans un engramme. Il n’y a que quelques neurones qui sont engagés dans cette trace, mais eux-mêmes ne sont pas engagés totalement : ce sont seulement quelques épines dendritiques qui sont engagées. On évoquera donc plutôt des réseaux synaptiques ou éventuellement au niveau du noyau (ce qui se passe en termes génétique et épigénétique). En rouge sur schéma, ce sont les éléments en activité. Elles subissent des modifications durables et permettent la consolidation en mémoire. S’il y a re-consolidation, on réactive ces mêmes cellules, cela renforce l’engramme et donc la trace mnésique. De plus, les méthylations sont transmises à la descendance, qui vont influencer les génotypes. C’est une mémoire transgénérationnelle qui est transmise. Ce ne sont pas des souvenirs qui sont donnés, mais plutôt une « transmission traumatique » de vulnérabilités et susceptibilités à… transcrites dans des gènes puis transmises à la génération suivante. LA PLASTICITE SYNAPTIQUE : LE SUBSTRAT DE LA MEMOIRE Peu importe le type de mémoire, les structures cérébrales, les circuits neuronaux ou les neurones impliqués, l’apprentissage induit la variation de la « force » des synapses engagées dans l’engramme. Deux neurones qui s’excitent ensemble se lient ensemble. L’activation de la synapse va être conservée et sera plus activée la fois d’après. La plasticité synaptique permet de garder une trace d’excitabilité. Si l’activation est faible, il n’y a pas de modification durable dans le temps de la trace mnésique. Si l’activation est forte, on va conserver un historique de cette forte stimulation via différents mécanismes d’encodage et de consolidation (notamment la Potentialisation à Long terme que nous verrons dans ce cours), donc la synapse garde une force importante et sera ++ réactivable par la suite. → Toute une partie de la consolidation en mémoire est expliquée par ce phénomène. Tous nos ensembles synaptiques gardent un historique de ce qui se passe, et chaque réengagement de la synapse permet soit de renforcer, soit de déstabiliser les engrammes. Cela se fait de manière constante, pour construire une mémoire dynamique et correctement adaptée. La nuit, nous allons reconsolider certains engrammes et réseaux synaptiques. Plan du cours : 1) Généralités et méthodes d’étude 2) Structures cérébrales impliqués 3) Réseaux neuronaux et engrammes En particulier « Cell. de lieu » dans l’hippocampe qui servent à encoder l’envirnmt spatial. Encodage d’une carte spétiale => sorte de modélisation de la mémoire épisodique. 4) La mémoire : une histoire de plasticité synaptique… Page 3 sur 25  Chapitre 1 - Généralités et méthodes d’études CAS HISTORIQUES DE LESIONS : H.M. (1926-2008) Épilepsie pharmaco résistante (médication inutile). 1953 : exérèse bilatérale des lobes temporaux médians (= 2/3 de l’hippocampe, gyrus parahippocampique, cortex entorhinal, amygdale). -> Amnésie antérograde sévère : M épiso (+++) & sémantique (+) mais pas d’atteinte de la MdeT, ni de la M. procédurale. -> Amnésie rétrograde temporellement graduée : peu de souvenirs des 1/2 ans précèd chir C’est l’origine de l’hypothèse de la corticalisation de la mémoire : plus un souvenir est encodé, plus il va migrer vers d’autres structures. CAS HISTORIQUE DE LESIONS : R.B. (1926-1983) Il a été victime d’un AVC dans les régions CA1 de l’hippocampe (lésion bilatérale) et a ensuite eu une amnésie antérograde ++. Concernant l’amnésie rétrograde, il n’a pas été beaucoup touché : CA1 n’est donc pas le lieu où sont stockées toutes les mémoires et ainsi n’est pas lié à la mémoire à long terme. Cela était dû à une lésion sélective de CA1, ce qui a atteint les fonctions mnésiques de l’hippocampe mais qui est également encore une base pour l’hypothèse de corticalisation de la MLT. LESION / ACTIVATION DE STRUCTURES ET/OU TYPES DE NEURONES Ces lésions accidentelles ont permis de donner des indices pour mener ensuite des études scientifiques réalisées sur les animaux. Puisque les lésions humaines sont rarement spécifiques d’une structure, et différent d’un patient à l’autre. Petit à petit, on a pu administrer des toxines particulières pour inhiber certains types de neurones spécifiques et donc préciser les études et surtout mener des expériences reproductibles sur des effectifs conséquents afin d’obtenir des conclusions valables scientifiquement. On comprend donc de plus en plus précisément les fonctions des ≠ structures cérébrales grâce à l’évolution des ≠ outils scientifiques applicables. Chez les modèles animaux, nous pouvons détruire spécifiquement une structure pour y faire une lésion : - Lésion mécanique : opérations chirurgicales (lésions peu précises) - Lésion excitomotrice/excitotoxique → sur-activation des récepteurs au glutamate : on suractive des neurones pour les détruire (car toxique à haute dose pour les récepteurs) - Lésion neurologique/neurotoxique ± spécifiques de types neuronaux. On donne des toxines qui ciblent spécifiquement les neurones qui sécrètent des neurotransmetteurs particuliers. Excitation ou inhibition de structures cérébrales, de circuits ou de types de neurones : - Stimulation magnétique / électrique / ultrasonore transcrânienne - Électrophysiologie intracrânienne : comme une électrophysiologie profonde dans la maladie de Parkinson, avec Tech une électrode intracrânienne qui va inhiber certains messages du thalamus. non - Pharmacologie = lésion/inactivation temporaire d’une structure : grande précision au niveau de la quantité et de inva sives la temporalité (ex via lidocaïne ou muscimol = anesthésiant comme chez le dentiste) = gros avantage = § temporaire qui permet meilleure distinction des sous-processus (encod, consol ou rappel) – ce qui est diff avec lésion definitive). - Observation par imagerie pdt réalisation tâche cognitive via IRMf ou TEP scan (Topographie par Emissions de Positrons) Tech - Optogénétique, chémogénétique (uniquement chez animaux car nécessite manip des gènes) inva sives - Imagerie calcique chez l’animal (pas chez ê humain car implique un transgène) Page 4 sur 25  ENCODAGE, CONSOLIDATION ET RAPPEL Souvent, on fait des études de la mémoire spatiale chez les animaux car elle est considérée comme un reflet de la mémoire épisodique. Pour cela, on utilise des labyrinthes ouverts avec des indices visuels importants pour les ≠ apprentissages. Les rongeurs sont des proies, donc des animaux qui n’aiment pas les espaces ouverts où ils se sentent exposés. Ils vont chercher à se cacher, s’échapper et se protéger. On utilise donc les comportements naturels des animaux, combinés à un apprentissage (avec des indices spatiaux pour qu’ils se repèrent et apprennent plus vite). - Le labyrinthe de Barnes : plateforme avec des trous où l’on apprend à l’animal à sélectionner / reconnaitre un trou à l’aide d’une récompense (= tunnel de sortie qui permet à l’animal de rejoindre son nid/cage). Le jour du test, on retire la récompense afin de mesurer le nombre d’erreurs et le temps que va mettre l’animal avant de réussir l’épreuve. - Le labyrinthe radial (labyrinthe avec 8 bras) et piscine de Morris : de base, l’animal n’aime pas être dans l’eau. Ici, l’eau est opacifiée avec du lait en poudre et l’animal souhaite s’échapper. On pose alors une plateforme transparente à un endroit, et on va apprendre au rat à trouver la plateforme grâce à des indices extérieurs. Le jour du test, on enlève la plateforme et on mesure le temps que passe l’animal à l’endroit où se trouvait la plateforme puisqu’il essaiera de nager pour atteindre cette plateforme. - La reconnaissance d’objet : le test se réalise avec des objets connus + des objets nouveaux. On change l’emplacement des objets et on vérifie si l’animal passe plus de temps sur objets nouveaux ou bien sur objets familiers. On considère également le conditionnement comme une forme de mémoire. CONDITIONNEMENTS Il existe deux grands types de conditionnement, comme : - C°t classique (Pavlovien) : est dit passif et n’implique pas d’action volontaire de la part de l’animal. Les paradigmes de c°t de peur au son ou au contexte ou la préférence de place conditionnée (CPP) en sont des ex. Il s’agit d’une contextualisation de l’apprentissage par l’obtention d’une récompense ou d’une aversion. C°t de peur au contexte : choc électrique dans un contexte bien précis, il va y avoir un encodage en rapport à un contexte. Donc, si on remet l’animal dans le contexte, même sans le choc, il va avoir un cpt de peur. Dans la CPP il n’y a pas obtention de récompense mais association passive entre subst appétitive et contexte (association « induite & gérée » par l’expérimentateur => aucune action volontaire de l’animal). - C°t opérant (de Skinner) : dit actif car nécessite action volontaire de l’animal (ex « Auto administration » de récomp). ATT : à travers toutes ces expériences, on ne mesure en réalité uniquement des reflets de la mémoire, on ne sait jamais vraiment ce qu’il se passe dans leur tête des animaux (tout comme dans celle des humains). Chapitre 2 - Structures cérébrales impliquées PRINCIPALES AIRES IMPLIQUÉES DANS LES MÉMOIRES DÉCLARATIVES Page 5 sur 25 Dans le réseau des mémoires déclaratives, on retrouve principalement :  Hippocampe  Structures du diencéphale : thalamus et hypothalamus (dont les corps mamillaires de l’hypothalamus)  Fornix (réseau de fibres qui relie l’hippocampe au diencéphale)  Cortex périrhinal  Amygdale  Cortex préfrontal (CPF)  Télencéphale À la base, ça part souvent de l’hippocampe. Mais, l’hippocampe n’est pas l’unique structure socle de la mémoire déclarative. Le diencéphale, qui comprend le thalamus et l’hypothalamus est également impliqué dans la mémoire déclarative (mémoire épisodique et sémantique). Dans le lobe temporal médian, il y a également le cortex entorhinal et périrhinal et également l’amygdale qui est notamment associée aux émotions et au conditionnement. Le CPF a également un rôle prépondérant dans les mémoires déclaratives. Il a une sorte de rôle de « chef d’orchestre ». LE CIRCUIT HIPPOCAMPIQUE : SPÉCIALISÉ POUR LES PROCESSUS MNÉSIQUES On entend souvent parler du circuit limbique. On va approfondir éléments sur hippocampe et un petit peu sur thalamus et corps mamillaires de l’hypothalamus = tte cette structure permet d’encoder, consolider et se rappeler… M sém et épis. L’action initiatrice principale majeure se passe probablement dans l’hippocampe. Comment il fonctionne ? Cortex entorhinal = struct d’entrée et de sortie de l’hippocampe (« circuit en impasse ») Cortex entorhinal mène à l’hippo… et circuit trisynaptique hippocampique y revient. L’hippocampe est constitué de 3 régions principales (gyrus denté, CA3 et CA1) toutes impliquées dans l’encodage, la consolidation et le rappel. Le gyrus denté est la première région qui reçoit l’information du cortex. Il est très riche en neurones (plus d’un million) et c’est le lieu de la neurogenèse adulte. Les nouveaux neurones formés se trouvent ainsi dans le gyrus denté, et vont diluer les réseaux neuronaux déjà présents. Le gyrus denté a le pouvoir discriminer des choses similaires mais différentes = assure « patterns de séparation ». Page 6 sur 25  Une fois passée dans celui-ci, les informations vont vers le CA3. Dans cette région les neurones sont moins nombreux et vont boucler/projeter sur eux-mêmes. L’idée est que cela forme un réseau auto-associatif qui fait de « l’auto-completion de patterns » = lien de généralisation des choses similaires plutôt que les discriminer. Une fois que ces processus sont faits, l’information part vers CA1. Ce qui va permettre d’intégrer l’ensemble des informations déjà traitées et analysées précédemment. Une des spécificités, c’est qu’il s’agit de la sortie de l’hippocampe, mais elle reçoit également des informations en entrée directe du cortex entorhinal. L’idée est que CA1 compare le traitement de l’info de l’hippocampe : « les traces mnésiques passées avec les traces mnésiques du présent ». L’hippocampe est donc un circuit tri-synaptique hautement spécialisé pour encoder et rappeler des mémoires. HIPPOCAMPE ET MÉMOIRE SPATIALE (REFLET M. EPISODIQUE) On peut cibler une structure précisément dans le cerveau d’un animal. Il existe un appareil : le cadre stéréotaxique, qui permet d’injecter une substance (électrode de stimulation, de mesure, fibre laser…) et de cibler une structure. On implante des canules (reliées à des mini-pompes) dans l’hippocampe par chirurgie stéréotaxique. On n’est pas toujours précisément au bon endroit, on va donc vérifier si on est au bon endroit grâce à une injection de colorant. C’est la méthode classique pour stimuler, activer, ou désactiver une structure du cerveau de l’animal. Plusieurs expériences ont été réalisées dans un test de mémoire spatiale comme la piscine de Morris. On ne change pas le moindre paramètre dans un test comportemental pendant plusieurs mois (toute la durée de l’exP). Première expérience Les auteurs ont décidé d’aller observer l’activité de l’hippocampe lors de cette recherche spatiale. Tests de MLT : experience en piscine de Morris via inject° de LY ds l’hippocampe par le biais de canules (LY = antagoniste des récepteurs AMPA => blocage de la transmission glutaminergique) Si inject° avt et pdt l’apprentissage = pas d’apprentissage de la mémoire spatiale = l’inactivation de l’hippocampe avt et pdt l’apprentissage empêche l’encodage Vs grpe contrôle = progression d’apprentissage au fil des jrs d’apprentissage (trouve plateforme de + en + rapidement) En inhibant l’hippocampe, on empêche l’interprétation correcte de l’emplacement. Si l’encodage a bien été fait mais inactivat° synaptique de l’hippo le jr du rappel = rappel empêché On peut avoir un bon encodage mais ne pas se rappeler. Evidemment, la phase de rappel ne peut pas non plus fonctionner si pas de blocage au moment du rappel s’il n’y a pas eu d’encodage initialement. Deuxième expérience Dans une autre expérience, les chercheurs ont procédé autrement. Pendant l’apprentissage, ils n’ont rien injecté aux animaux. Mais après la phase d’apprentissage (d’encodage), ils injectent soit du liquide céphalorachidien pour les animaux contrôles soit une injection neurotoxique chronique ou aiguë. Si encodage a bien été fait mais inactivat° synapt de l’hippo après apprentissage = consol empêchée - ceux avec l’injection du liquide céphalorachidien savent où se trouve la plateforme. - ceux ayant reçu l’autre injection, ne trouvent pas la plateforme (comme s’il n’y avait pas eu d’apprentissage). On empêche la consolidation de la mémoire en bloquant de manière chronique l’activation de l’hippocampe mais pas si on le fait avec une seule injection aigüe (point à laisser de côté – sans intérêt - cf rép Prof forum Célène). CONCLUSION de ces 2 exP : L’hippocampe = structure mnésique fondamentale pour l’encodage, la consolidation et le rappel de la mémoire De nombreuses études montrent que l’hippocampe est indispensable dans l’encodage (la formation), la consolidation et le rappel des mémoires épisodiques chez l’animal comme chez l’homme. Page 7 sur 25  CORTEX PÉRIRHINAL / AIRE 35 DE BROADMAN : M. DÉCLARATIVE (MAIS AUSSI PERCEPTIVE NON DÉCLARATIVE) D’autres expériences ont été réalisées sur les autres structures qui entourent l’hippocampe comme le cortex périrhinal. Les auteurs ont décidé de désactiver ce cortex en utilisant une anesthésie locale avec de la lidocaïne (qui bloque les PA). Ils ont fait un test un peu différent : test de reconnaissance d’objet. Ce test concerne la mémoire spatiale mais aussi la mémoire perceptive et sémantique (reconnaissance de forme). On fait un entrainement avec deux objets avec des couleurs et des environnements spécifiques. Plusieurs heures/jours plus tard, on replace l’animal dans le même contexte mais on change d’objet. Les rongeurs ont naturellement tendance à passer plus de temps à explorer les nouveaux objets. On mesure le tps de discrimination passé sur le nouvel objet vs l’objet familier. Si l’animal ne reconnait pas l’objet, il passera autant de temps sur les deux. Mais s’il reconnait l’objet familier, il passera plus de temps sur le nouvel objet. Les auteurs ont désactivé le cortex périrhinal soit avant, soit après l’entrainement, ou bien avant le test (avec de la lidocaïne). Quel que soit le moment où l’hippocampe est désactivé, les animaux ne discriminent plus l’objet nouveau car ils ne s’en souviennent plus. Ce cortex est donc impliqué dans l’encodage, dans la consolidation, le rappel en mémoire déclarative. Il a aussi été impliqué dans des tests de mémoire spatiale. Il n’y a donc pas que l’hippocampe qui intervient dans cette f° mnésique. INTERACTIONS HIPPOCAMPE-CORTEX PRÉFRONTAL Hippocampe dorsal => contexte concret “où/quoi”? “Voie dorsale” (partant de l’hippocampe dorsal) = « où » = plutôt contexte spatial = identification du lieu "Voie ventrale" (partant de l’hippocampe dorsal) = « quoi » = plutôt reconnaissance objets = identification de l’objet Hippocampe ventral => contexte émotionnel Ganglions de la base (dont striatum ventral) => plutôt saillance motivationnelle. Amygdale => plutôt valence émotionnelle. Page 8 sur 25 Chez l’animal, l’hippocampe a deux grandes parties : ventrale et dorsale. L’hippocampe ventral plutôt impliqué dans ce qui est M. émotionnelle, alors que le côté dorsal plutôt pour la M. spatiale. (épisodique autobiographique / sémantique et épisodique-contextuelle) C périrhinal : vient éclairer « le quoi ? » identificat°/forme (M. sémantique et M. perceptive en lien avec # cortex sensoriels) Striatum et Noyau accumbens (ganglions de la base) : ajoute saillance motivationnelle Agmygdale : ajoute valence émotionnelle CPF : rôle dans le rappel (un peu moins dans l’encodage et la consolidation). ajoute du contrôle exécutif (inhibition) et module l’ensemble du réseau (=chef d’orchestre) = ttes ces structures servent à l’établissement de nos mémoires déclaratives. Si on enlève une de ces structures = on altère l’encodage, la consolidation et/ou le rappel de nos mémoires déclaratives. Le cerveau n’est pas modulaire : c’est ensemble de réseaux interconnectés. On s’est aperçu que si on enlève le CPF ventrolatéral = on ne peut plus de rappeler de M. anciennes.  Probable corticalisation de la MLT. Patient ML : lésions du CPF ventro-latéral = amnésie rétrograde épisodique (pas sémantique) et aucune amnésie antérograde. = capable d’encoder, de consolider et de se rappeler de nouvelles mémoires mais pas mémoires épisodiques anciennes. D’où l’H. de corticalisation de la MLT de Bontempi et son équipe (1999): progressivement, le CPF prendrait le relais sur les mémoires les plus anciennes au fur et à mesure que l’hippocampe se désengage de ces mémoires. Le CPF dialogue donc pour le rappel d’une mémoire avec l’hippocampe, avec des connexions directes ou indirectes. Lorsque le CPF est lésé, on empêche l’encodage, le rappel et la consolidation en mémoires anciennes épisodiques (= autobiograpiques) SAUF SI les lésions sont uniquement unilatérales. Page 9 sur 25  CORTICALISATION DE LA MÉMOIRE ÉPISODIQUE Petit à petit, les mémoires seraient stockées dans le cortex. Dans cette théorie, seul le néocortex serait utile pour se rappeler des mémoires anciennes. Mais, l’hippocampe conserverait quand même un rôle dans se rappel. = rôle de recontextualisation des mémoires anciennes pour ajouter des détails et consolider la mémoire. Il y aurait donc toujours un dialogue entre les réseaux synaptiques de l’hippocampe et ceux du cortex. Une autre théorie dit que lorsque l’on fait du rappel et de la reconsolidation, l’hippocampe serait quand même engagé. Les neurones iraient moduler la mémoire dans le cortex probablement en la transformant. Ce serait le rôle de l’hippocampe de transformer pour ajouter des informations, associer ou discriminer diverses informations. En se rappelant une mémoire, on la reconsolide (= on la transforme). C’est ainsi qu’on perdrait ou majorerait la résolution de mémoire au fur et à mesure du temps. Cela pouvant inclure de mauvaises informations dans les souvenirs (« inexactitudes ou faux souvenirs »). L’engramme se modifie au fur et à mesure du temps, d’où la modification de la trace mnésique. CORTEX PRÉFRONTAL, MÉMOIRE DE TRAVAIL ET MÉMOIRE ÉPISODIQUE Le CPF est particulièrement impliqué dans la mémoire de travail. Quelques études ont montré que l’on peut modifier les performances de MDT d’un être humain en modifiant ses rythmes de mémoire / rythme de synchronisation des neurones. On peut injecter des couplages (rythmes précis) associé à des performances de travail par stimulation électrique transcrânienne et modifier les performances de mémoire de travail en temps réel. L’idée est que la mémoire de travail se transforme en MLT. Une étude en imagerie a montré que l’activité du CPF pendant une tâche de MDT serait prédictive des performances en mémoire épisodique plus tard. L’activité du CPF en mémoire de travail serait donc prédictive des performances en MLT. Les performances en MDT seraient prédictives d’un meilleur encodage, une meilleure consolidation et d’un meilleur rappel. Le CPF joue un rôle prépondérant en MDT, comme en mémoire sémantique et épisodique. Il joue un rôle dans les processus d’encodage, de consolidation, de rappel. Petit à petit, le stockage bascule/migre dans le CPF. Ce sont des circuits qui fonctionnement ensemble, ils ne sont pas séparés les uns des autres. Page 10 sur 25  DIENCÉPHALE ET MÉMOIRES DÉCLARATIVES Le diencéphale est notamment composé du thalamus et de l’hypothalamus (rôle dans les mémoires déclaratives). Le thalamus est le relais entre le cortex et les structures sous corticales. Si on lèse une de ces structures = pbl de M. Ex dans le syndrome de Korsakoff (lié à carence sévère en Vit B1), souvent observé chez des individus alcoolo-dépdts. On observe une amnésie antérograde complète et une amnésie rétrograde partielle (alors que les M. procédurales sont conservées et les fonctions instrumentales intègres). = patients incapables de se souvenir de certains souvenirs anciens et qui ne peuvent pas en acquérir de nouveaux. On observe également des § de paramnésies chez ces patients qui remplissent un peu le vide lié à l’anosognosie de fausses reconnaiss, confabulations (= stratégies compensatoires de l’amnésie). On observe dans ces cas une lésion des corps mamillaires, de certains noyaux du thalamus (noyaux antérieurs et dorso-médians) + parfois des lésions du tractus maxillo-thalamique (qui relie les corps mamillaires au thalamus). Ainsi, les lésions des corps mamillaires de l’hypothalamus et de qqs autres suffisent à créer des déficits de M déclarative. ENGAGEMENT DU STRIATUM DORSAL SIEGE DE LA MEMOIRE PROCEDURALE DANS LA NAVIGATION SPATIALE (le striatum dorsal fait partie des ganglions de la base) Expérience du labyrinthe Page 11 sur 25 On place un animal dans un labyrinthe à 4 branches dans le bras sud, puis on place toujours la nourriture au même endroit (à gauche). Le jour du test, on fait partir l’animal depuis le bras nord (blocage du bras Sud support de l’apprentissage initial pour limiter le risque de biais d’analyse entre les 2 stratégies pouvant être mises en place par l’animal). → Si l’entrainement est de quelques jours seulement : l’animal va continuer à tenir compte des informations de son environnement pour se diriger dans le labyrinthe. = comportement allocentré : navigation spatiale est basée sur des indices extérieurs = stratégie allocentrée. → Si l’entrainement est de l’ordre de 6 à 8 jours, lors du test, l’animal va partir vers le bras gauche sans prendre en compte les informations de son environnement : stratégie égocentrée = se base uniquement sur des indices intérieurs (mémoire). → si à 8 jours, on inhibe : - le noyau caudé (striatum dorsal) = on observe une stratégie allocentrée. - l’hippocampe = on observe que les animaux n’ont pas de stratégie et vont autant à gauche et à droite. L’hippocampe est donc lié à la mémoire spatiale déclarative. → Si à 16 jours on inhibe le striatum dorsal = l’animal, qui utilisait une stratégie égocentrée à 8jrs, va utiliser une stratégie allocentrée. Le Striatum dorsal est donc le siège de la mémoire procédurale, habitudes, automatisme Stratégie allocentrée  repose sur mémoire spatiale déclarative Stratégie égocentrée  repose sur la mémoire procédurale GANGLIONS DE LA BASE (DONT STRIATUM DORSAL) ET MÉMOIRE PROCÉDURALE Rappel : la mémoire procédurale représente les automatismes moteurs des habitudes. Mais si on n’a plus de dopamine, on n’est pas capable d’initier et/ou de coordonner des mvts (ex Schizophr… / Maladie de Parkinson). Dans la maladie de Parkinson, les neurones dopaminergiques meurent progressivement et n’envoient plus de dopamine, ce qui entraine une dérégulation de la boucle des ganglions de la base, et donc un déficit de la mémoire procédurale. Triade Parkinsonienne : - lenteur ou impossibilité à initier et coordonner les mouvements (akinésie ou bradykinésie), - tremblements au repos, - rigidité excessive des muscles squelettiques (hypertonie). Page 12 sur 25 Le cortex communique avec le striatum, qui envoie des informations au thalamus et du thalamus au cortex en retour. Les ≠ aires cérébrales communiquent grâce à plusieurs Nt. Dans la substance noire (zone située dans le TC) se trouvent des neurones spé dans fabrication de dopamine. Ce sont ces neurones qui sont détruits (du fait de l’accumulation de protéines sous forme de plaques appelées « corps de Lewy »). Cette mort cellulaire entraine un déficit global de dopamine dans le cerveau. Cette dopamine est nécessaire pour la réalisation de mouvement. Un déficit en dopamine entraine un ralentissement des gestes, voire une impossibilité à réaliser certains mouvements. C’est la substance noire de la « pars compacta » qui fabrique et transmet la dopamine au striatum dorsal. Dans le traitement de la maladie de Parkinson, on peut utiliser de la L-dopa (lévodopa) pour supplémenter le déficit en dopamine dans le striatum dorsal. Mais le dosage doit être ajusté en permanence, sinon il y a de risques de dyskinésies. Chez les patients ne répondant plus à ce traitement, un traitement par stimulation via des électrodes va venir réguler la boucle des ganglions de la base et permettre la récupération de la mémoire procédurale. SYSTÈME DE RÉCOMPENSE ET MÉMOIRES CONDITIONNÉES Page 13 sur 25 Le striatum ventral envoie des projections gabaergiques à l’aire tegmentale ventrale (= complexe agmydalien). La substance noire envoie de la dopamine au : - striatum dorsal (noyau caudé et putamen). - striatum ventral (= noyau accumbens). L’aire tegmentale ventrale envoie de la dopamine : - striatum ventral (= noyau accumbens), - l’hippocampe, - l’amygdale - CPF Circuit de la récompense Le circuit ventral est composé de : l’aire tegmentale ventrale & striatum ventral + pallidum ventral = attribution d’une valence = impliqué dans saillance motivationnelle émotionnelle +/- à un stimulus Ce système sert à générer du renforcement ou de la punition (aug° ou dim° de la probabilité du cpt). C’est un apprentissage / conditionnement opérant : - la récompense favorise et renforce le comportement. - la punition réduit le comportement (génère de l’aversion). Le circuit dopaminergique n’est pas synonyme de plaisir, mais d’un système de motivation. Le système de récompense a été au départ étudié sur des renforçateurs primaires (type nourriture ou addiction). Ce système est suractivé dans le cadre de prise de drogue ou de comportements addictifs. Il s’agit toujours d’un système de mémoire : l’animal se souvient où se situe le levier qui délivre le renforçateur (drogue). Expérience : conditionnement opérant → auto-administration de drogues addictives L’animal doit introduire son museau dans un trou (nose-pokes). Il y a un trou où il reçoit de la drogue et un trou où il ne reçoit rien. Les inhibiteurs des ADN méthyltransférase augmentent la conso de drogue sans altérer le c°t opérant (M. conditionnée). On retrouve la notion de stimulus appétitif ou aversif, l’attribution de cette valence émotionnelle appétitive ou aversive se fait par l’amygdale. L’amygdale basolétarale reçoit les afférences d’un ensemble de structures du cerveau et forme des associations. Page 14 sur 25 Ces associations sont transmises à l’amygdale centrale, qui va envoyer des projections dans le cerveau. On va inactiver le trou auparavant actif, et si l’animal continue de mettre son museau dans le trou, cela signifie qu’il souhaite obtenir ce renforçateur (on vérifie que ne se rend pas autant dans le trou ininactif depuis début auquel cas pourrait s’agir d’un problème locomoteur). On observe que l’animal se rend beaucoup plus vers le trou inactivé puisqu’il possède une mémoire motivationnelle (il se souvient que ce trou lui donnait un renforçateur). AMYGDALE ET MÉMOIRES ASSOCIATIVES ÉMOTIONNELLES L’amygdale attribue en permanence une valence émotionnelle aux stimuli qu’ils soient environnementaux (objets, contextes, personnes) ou internes. A la prochaine rencontre avec le stimulus, il aura acquis une valence émotionnelle. On a étudié des patients avec une lésion bilatérale des amygdales (syndrome génétique d’Urbach-Wiethe) en comparaison à d’autres patients cérébrolésés. On leur présentait une histoire composée d’une douzaine de diapos (positif, négatif ou neutre). On demande au patient de se rappeler des diapos : - tout de suite après la présentation = on observe une forte activation de l’amygdale. - une semaine après le visionnage = chez les patients avec l’amygdale lésée, on observe que la M. déclarative est altérée. Ils se rappellent très peu voire pas du tout des forts contenus émotionnels tandis que les patients du « groupe contrôle » se rappellent très bien de ces forts contenus émotionnels (positifs ou négatifs). L’activité de l’amygdale est donc liée au traitement émotionnel du visionnage : encodage + consolidation. L’activité de l’amygdale pendant l’encodage est corrélée à la qualité du rappel libre de ces mémoires 3 semaines plus tard : plus l’activité de l’amygdale est élevée pendant le visionnage du contenu émotionnel, plus la qualité du rappel est bonne. Cela ne fonctionne qu’avec le contenu émotionnel → on ne retrouve aucune corrélation avec le contenu neutre. L’amygdale est donc responsable d’une mémoire émotionnelle. Son rôle est bien de donner une valence émotionnelle (positive ou négative) à un stimulus. Expérience de c°t pavolovien (classique) 1 grpe de c°t appétitif = son + sucre 1 grpe de c°t neutre = son + rien 1 grpe de c°t aversif = lumière + choc électrique = l’amygdale donne une valence appétitive au stimulus son et une valence aversive au stimulus lumière. Certains neurones réagissent seulement au c°t appétitif, d’autres à l’aversif, d’autres de façon inverse aux 2 c°ts et d’autres encore réagissent de la même façon qq soit le stimulus (aversif ou appétitif). Donc l’ensemble des neurones encodent tous les stimuli à valence émotionnelle de # façons. = l’agmydale est vraiment spécialisée la-dedans. Page 15 sur 25 Elle associe en permanence des émotions à tout ce qu’on vit, même de façon passive, tout ce qui nous entoure (lieux, objets…). Ainsi, lors d’un évènement traumatique, l’environnement, les objets sont associés = tout acquiert une valence émotionnelle aversive très forte. De fait, la seule pensée, vue de l’un de ces objets, mobilise l’engramme de l’évènement traumatique. C’est pourquoi il existe des thérapies visant à déconsolider les associations (ex : exposition graduée) On a tendance à diviser l’amygdale en deux grandes parties :  L’amygdale basolatérale : elle reçoit des informations de tout le cortex et du thalamus. C’est là que se passe l’association entre deux stimuli = acquisition d’une valence émotionnelle. Ici, les mêmes neurones reçoivent des informations sensorielles de son et de douleur, et vont faire l’association entre le choc et le son = apprentissage en réponse à un cpt de peur (posture figée, poil hérissé, pattes écartées…). Stimulus inconditionnel (réaction à un choc électrique) associé à un stimulus conditionné (son)  L’amygdale centrale : c’est le noyau de sortie de l’amygdale vers la substance grise, l’hypothalamus et les noyaux paraventriculaires. Ce noyau envoie des informations à ces structures qui vont entrainer une réponse émotionnelle suite au stimulus conditionné (son). Une fois l’apprentissage effectué, on présentera uniquement le son (stimulus conditionné - sans le stimulus douloureux conditionnel) pour observer une réponse de peur (freezing : réponse comportementale qui passe par le TC + décharge humorale et accélération du rythme cardiaque, réponse physiologique). CERVELET ET CONDITIONNEMENT CLASSIQUE Il y a également du conditionnement classique qui peut se dérouler dans le cervelet (impliqué ++ dans les mvts et équilibre). Les cellules de Purkinje envoient des projections vers le noyau interposé et reçoivent les afférentes du noyau olivaire inférieur. On peut générer une association pavlovienne entre un clignement d’oeil et un son. Lorsqu’un son est présenté, on envoie un souffle d’air, ce qui provoque un clignement de l’oeil. On effectue plusieurs essais. Au bout d’un certain temps, on ne présentera plus que le son et on observera quand même un clignement de l’oeil. Page 16 sur 25  Chapitre 3 – Réseaux neuronaux, engrammes LA TRACE MNÉSIQUE OU ENGRAMME La trace mnésique ou engramme : le substrat de la mémoire est sous-tendu par un réseau de neurones bien précis. Engramme : ensemble de cellules subissant des modifications durables suite à l’apprentissage et devenant le substrat neuronal d’une mémoire pouvant être réactivée. Pendant l’encodage, certains neurones vont être recrutés et vont former un réseau neuronal (engramme). Leur activité va ensuite petit à petit décliner, mais ils peuvent être réactivés lors du rappel. → Reconsolidation (modif trace mnésique). HIPPOCAMPE : CELLULES DE LIEU, DE GRILLE, DE DIRECTION DE TÊTE, DE BORDURE Preuves de l’engramme : Cellules de lieu découvertes dans l’hippocampe en 1970. Ce sont des cellules qui s’activent toujours au même endroit lorsque l’animal est dans un contexte spécifique/lieu exact. Il y a un encodage du contexte dans ces cellules précises : la mémoire du lieu est encodée dans ces cellules. Cellules de grilles (années 2000) Neurones qui permettent à l’animal de connaitre sa position dans l’espace lorsque celui-ci se déplace librement. Cela permet d’encoder les dimensions, la longueur, la largeur d’un endroit. Cellules de bordure : neurones qui s’activent lorsque l’animal est face à un obstacle (mur par ex). Cellules de direction de tête : cellules qui permettent d’encoder l’environnement spatial qui nous entoure. L’hippocampe et le cortex entorhinal forment une carte cognitive spatiotemporelle de l’environnement avec des stimuli sensoriels et même parfois des concepts (= cellules également découvertes pour repérer certaines odeurs, sons, dans le temps et répondent à l’abstraction). Même vérifié chez les humains avec des cell spé à certains mots ou concepts… Ex : pour un mot « grand-mère cells » / pour des concepts de star connue « Jennifer Aniston cells » NEUROGÉNÈSE DANS L’HIPPOCAMPE pour observer ce qu’il se passe au niveau de la mémoire Pendant longtemps, on a pensé qu’il n’y avait plus de lorsqu’il n’y a pas de neurogénèse. neurogénèse à l’âge adulte et que les neurones ne faisaient que diminuer à partir de l’âge d’environ 20 ans. Mais, en Chez les individus avec des déficits de neurogénèse, fait, dans le gyrus denté, il y a une formation de nouveaux comme les individus atteints de troubles anxio-dépressifs, il neurones qui perdure même à l’âge adulte. y a des difficultés à distinguer différents contextes, à discriminer des informations (« pattern separation »). On Cette neurogénèse a pu être supprimée chez l’animal observe à l’inverse une forte surgénéralisation (« pattern (manipulation génétique, environnementale, act physique) completion ») des émotions aversives, mais aussi des concepts (« toujours de l’échec ») chez ces patients. Page 17 sur 25  Les nouveaux neurones (neurogénèse) permettent de diluer les neurones impliqués dans des engrammes déjà présents et donc de différencier des contextes différents (« pattern separation »). A l’inverse, lorsque les engrammes se superposent / se mélangent, on va être dans un « pattern completion ». Dans les cas de traumatismes, de troubles anxieux, de troubles de l’humeur, de polluants (individus qui ne font pas de sport, qui n’ont pas un bon sommeil, ou avec la mal bouffe, etc). on retrouve un déficit de neurogénèse. Le manque de neurogénèse ne permet pas de diluer les engrammes dans le gyrus denté et il y a donc un risque de surgénéralisation (l’anxiété n’est pas uniquement liée à des souvenirs / stimulus de danger mais bien associée à pleins de situations / stimuli neutres). Les individus vont donc confondre des choses qui sont similaires mais différentes, l’individu va « surgénéraliser ». De plus, les individus auront tendance à modifier leurs souvenirs de manière plus importante que les individus sains le feraient de manière physiologique normale. Quand la neurogénèse est faible, il est difficile de discriminer les éléments. Alors que quand la neurogénèse est forte, il y a une discrimination possible des deux encodages au départ similaires mais différents = limite le risque d’interférence et de superposition de ces deux engrammes. Neurogénèse → nouveaux neurones → meilleure discrimination → apport de nouveaux détails = meilleure résolution MANIPULER DES ENGRAMMES : LA PREUVE DE LEUR EXISTENCE Il a fallu prouver l’existence des engrammes en montrant que le substrat de la mémoire était encodé dans des neurones précis. Jusque-là les preuves étaient indirectes avec les cellules de lieu, de bordure, de grille, etc. Page 18 sur 25  Optogénétique Faire exprimer une protéine qui est sensible à la lumière et ensuite on illumine ces neurones avec un laser. Puis soit on active, soit on inhibe les neurones. C’est cette technique qui a permis en 2010 de prouver enfin l’existence de l’engramme (nécessite chirurgie avec manip de virus et de gènes donc uniquement utilisé chez l’animal) MANIPULER DES ENGRAMMES : DÉCLENCHER LE RAPPEL D’UNE MÉMOIRE CONDITIONNÉE Si on ne fait pas de manipulation dans le contexte A (= sans choc), il ne déclenche pas de réponse de peur. Si on fait de la manipulation dans le contexte B (= avec choc), il déclenche une réponse de peur. Puis inversion des contexte et activation de l’engramme associatif sensible à la lumière : Contexte A : on réactive volontairement l’engramme encodés dans le contexte B utilisation d’une lumière laser non perceptible par l’animal extérieurement = on obtient une réponse de peur (= peur pourtant conditionnée au contexte B initialement). ET il suffit de supprimer la lumière laser et la réponse c°ée « disparait ». MANIPULER DES ENGRAMMES : EFFACER UNE MÉMOIRE CONDITIONNÉE L’objectif est d’effacer un engramme, donc de tuer des neurones. On doit effacer la mémoire. Il existe des protéines qui rendent les neurones plus excitables : ils vont donc être recrutés dans un engramme. On injecte une toxine qui va aller tuer ses neurones de l’engramme lié à l’apprentissage de la mémoire conditionnelle. → On diminue alors le freezing (réaction de peur) et on efface donc la mémoire conditionnée. Chapitre 4 – La mémoire : une histoire de plasticité synaptique Page 19 sur 25  LA PLASTICITÉ SYNAPTIQUE : LE SUBSTRAT DE LA MÉMOIRE Un neurone a de multiples dendrites qui contiennent une multitude de synapses, donc reçoit l’information de plusieurs neurones. Plasticité synaptique : l’axone reçoit un PA, envoie l’information dans le neurone. Le neurone synthétise une protéine au niveau de l’épine dendritique pour former de nouveaux récepteurs. Cela entraine une augmentation de la force de connexion entre les synapses. Peu importe le type de mémoire, les structures cérébrales, les circuits neuronaux ou les neurones impliqués, l’apprentissage induit une variation de le « force » des synapses engagés dans l’engramme. Potentialisation à long terme (PLT/LTP) : renforcement de la synapse Dépression à long terme (PDT/LDT) : affaiblissement d’une synapse sur le long terme La Potentialisation à Long Terme (ou LTP en anglais) est un des mécanismes de modification de la synapse  de consolidation dans le tps. Les ensembles synaptiques gardent un historique de ce qui se passe. Chaque restitution/rappel ramène des modifications, au niveau moléculaire. Tte la journée, la nuit aussi (§ de répét via certains circuits csts et/ou incsts) = on consolide certains engrammes (= traces mnésiques) alors que d’autres sont a aiblis (= processus d’oubli). cf video : https://www.youtube.com/watch?v=4Hm08ksPtMo Transcription de la vidéo sur « la potentialisation à long terme » Le processus d'apprentissage commence par la transcription des signaux sensoriels dans le cortex. Ils sont ensuite transmis à l'hippocampe où de nouveaux souvenirs se formeraient. Si un signal est fort ou répété, une MLT est établie et reliée au cortex pour stockage. Les lésions de l'hippocampe entravent la formation de nouveaux souvenirs, mais n'a ectent pas les plus anciens. Le cerveau se compose de milliards de neurones. Les neurones communiquent entre eux à travers des espaces appelés synapses. Un neurone typique peut avoir des milliers de synapses, ou connexions, avec d'autres neurones. Ensemble, ils forment des réseaux extrêmement complexes qui sont responsables de toutes les fonctions du cerveau. Les connexions synaptiques peuvent changer avec le temps, un phénomène connu sous le nom de plasticité synaptique. La plasticité synaptique suit la règle « utilisez-la ou perdez-la » : les synapses fréquemment utilisées sont renforcées tandis que les connexions rarement utilisées sont éliminées. On pense que la plasticité synaptique sous-tend le processus d'apprentissage et de rétention de la mémoire. De nouveaux souvenirs se forment lorsque les neurones établissent de nouvelles connexions ou renforcent les synapses existantes. Si une mémoire n'est plus nécessaire ou rarement rappelée, ses synapses correspondantes s'a aibliront lentement et finiront par disparaître. La force d'une synapse est mesurée par le niveau d'excitabilité ou de réactivité du neurone post-synaptique en réponse à un stimulus donné du neurone pré-synaptique. Les Signaux haute fréquence ou les stimulations répétées renforcent les connexions synaptiques au fil du temps. Ceci est connu sous le nom de potentialisation à long terme (PLT), ou LTP (en anglais), et on pense que c'est la base cellulaire de la formation de la mémoire. La PLT peut se produire dans la plupart des synapses excitatrices du cerveau, mais elle est mieux étudiée au niveau de la synapse glutamate de l'hippocampe. Lorsqu'un neurone glutamatergique est stimulé, les potentiels d'action descendent le long de son axone et déclenchent la libération de glutamate dans la fente synaptique. Le glutamate se lie alors à ses récepteurs sur le neurone post-synaptique. Les 2 principaux récepteurs du glutamate qui coexistent dans une synapse sont les récepteurs AMPA et NMDA. Ce sont des canaux ioniques qui s'activent lors de la liaison au glutamate. Lorsque le neurone pré-synaptique est stimulé par un signal faible, seule une petite quantité de glutamate est libérée. Page 20 sur 25 Bien que les deux récepteurs soient liés par le glutamate, seul l'AMPA est activé par une faible stimulation. L'a lux de sodium par le canal AMPA entraîne une légère dépolarisation de la membrane post-synaptique. Le canal NMDA reste fermé car son pore est bloqué/obstrué par des ions magnésium. Lorsque le neurone pré-synaptique est stimulé par un signal fort ou répétitif, une grande quantité de glutamate est libérée; le récepteur AMPA reste alors ouvert plus longtemps, admettant plus de Na+ dans la cellule, ce qui entraîne une plus grande dépolarisation. L'a lux accru d'ions sodium entraîne l’expulsion des ions magnésium du canal NMDA, permettant non seulement l’entrée de Na+ mais aussi de Ca²+ dans la cellule. Le calcium est le médiateur de l'induction de la PLT (=LTP). Il existe 2 phases distinctes de LTP :  Dans la phase précoce, le calcium initie des voies de signalisation qui activent plusieurs protéines kinases. Ces kinases améliorent la communication synaptique de 2 manières : elles phosphorylent les récepteurs AMPA existants, augmentant ainsi la conductance AMPA au sodium; et aident à amener plus de récepteurs AMPA des réserves intracellulaires à la membrane post-synaptique. On pense que cette phase est à la base de la Mémoire à Court Terme, qui durerait plusieurs heures.  Dans la phase tardive, de nouvelles protéines sont fabriquées et l'expression génique est activée pour améliorer encore la connexion entre les 2 neurones. Ceux-ci incluent des récepteurs AMPA nouvellement synthétisés et l'expression d'autres protéines impliquées dans la croissance de nouvelles épines dendritiques et connexions synaptiques. La phase tardive peut être corrélée à la formation de la Mémoire à Long Terme. ATTENTION  ne pas confondre phosphorylation et phosphatases… l’inverse de la phosphorylation est la déphosphorylation. Les protéïnes de types kinases entraînent une phosphorylation = potentialisation à long terme (PLT) Les protéïnes de types phosphatases entraînent une déphosphorylation = dépression à long terme (DLT) ÉRIC KANDEL ET LA DÉCOUVERTE DE LA PLASTICITÉ SYNAPTIQUE CHEZ L’APLYSIE Les premiers travaux sur la plasticité synaptique ont été réalisé dans les années 60 par Éric Kandel (prix Nobel en 2000). Aplysie : invertébré marin avec 20 000 neurones (gros neurones regroupés en ganglion), facile à observer. Page 21 sur 25 Enregistrement intracellulaire des neurones : Lorsque l’on touche le mollusque = la branchie se contracte. Puis plus on touche la branchie, moins elle se contracte = § d’habituation à court terme. Au 14ème essai, on donne un choc électrique sur la queue de l’animal, puis on la touche. On retrouve amplitude de réponse 2à3 fois + élevée et + on envoie de chocs, + la contraction de la branchie est forte. Puis lorsque l’on touche l’animal, la contraction de la branchie est plus forte que lorsqu’il n’y a pas de stimulation = § de sensibilisation à long terme. Collatérales de Schaffer : Synapses entre les cellules pyramidales de CA3 et les cellules pyramidales de CA1. On stimule une collatérale de Schaffer de CA3 vers CA1 avec une électrode, et une autre collatérale avec une autre électrode. On mesure ensuite l’activité des PA d’un neurone de CA1 avec une troisième électrode. 1er PA à très haute fréquence à une collatérale, puis 2ème stimulation et mesure des PPSE. En pré-synaptique, un PA à haute fréquence entraine une libération de beaucoup de Nt. On observe des PPSE plus élevés dans le cas où il y a eu une stimulation avant. Au niveau de la synapse, un seul train de PA à haute fréquence a suffi à rendre la synapse plus sensible (les PPSE sont plus élevés et plus longs). La réponse est renforcée grâce à la stimulation préalable. A l’inverse, une stimulation de faible fréquence (1Hz) entraine une diminution de la force synaptique (affaiblissement de la synapse dans le temps). Ce qui va donc influencer la force synaptique, c’est le niveau d’excitation (fréquence des PA). Ces synapses sont capables de garder un historique des fréq avec lesquelles elles ont été stimulées ce qui va changer leur réponse ultérieure. Historique dû à ce qu’on a vu dans la vidéo sur la « LTP ». Ces mécanismes sont permanents et à une vitesse phénoménale. Tout est fonction de la fréquence de décharge des neurones. C’est ça la plasticité synaptique. LA SYNAPSE : MISE EN PERSPECTIVE La plasticité synaptique est une capacité du système nerveux central à changer la structure, la fonction et les connexions en réponse à des stimuli internes ou externes. Page 22 sur 25 Il y a donc une création et une disparition de synapses de façon perpétuelle : de multiples épines dendritiques sur un seul dendrite et de multiples dendrites par neurone donc de nombreuses connexions synaptiques entre neurones. Pourtant, une seule partie des synapses de certaines neurones est engagée dans l’engramme. LIBÉRATION DE GLUTAMATE ET ACTION SUR LES RÉCEPTEURS GLUTAMATERGIQUES Nous avons vu que le glutamate se fixe sur 2 types de récepteurs-canaux : Récepteurs AMPA : entrée de Na+ Récepteurs NMDA : entrée de calcium en grande quantité et Na+, seulement si le bouchon de magnésium saute. Le récepteur NMDA fonctionne donc comme une sorte de détecteur de coïncidence temporelle. Récepteur NMDA posé sur la membrane post-synaptique. S’il y a une très forte libération de glutamate (Nt), le glutamate va activer tous les récepteurs = « déclenche historique synaptique » (modification de la synapse avec multiplication des épines dendritiques) Sinon  bouchon de Mg²+ ne saute pas et alors on a une conduction classique qui ne va pas entraîner « d’historique synaptique » MÉCANISME D’AJUSTEMENT DE LA FORCE SYNAPTIQUE : LE NOMBRE DE RÉCEPTEURS AMPA La plasticité à long terme induit une modification du nombre de récepteurs AMPA à la surface de la membrane et donc une modification de la conductance membranaire et de l’excitabilité du neurone. Soit on a une internalisation de récepteurs membranaire (dépression) via des vésicules, soit une synthèse et une mise en place de récepteurs AMPA (potentialisation). Si peu de glutamate libéré dans la fente synaptique, il y aura peu de fixation sur les récepteurs et donc peu de Ca+ qui entre  activation des « Phosphatases », ce qui entraîne une déphosphorylation et aura pour csqce l’internationalisation de récepteurs AMPA. = dépression de la synapse à long terme. Si grande quantité de glutamate libéré = grde qté de Ca+ qui entre  activation des « Kinases », ce qui entraîne une phosphorylation et a pr csqce l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA. = potentialisation de la synapse à long terme (LTP) § qui se font en même tps  balance entre les deux C’est donc la variation de force des synapses qui est le support majeur de l’ensemble de nos mémoires MÉCANISME D’AJUSTEMENT DE LA FORCE SYNAPTIQUE : LA FORME DE L’ÉPINE DENDRITIQUE La plasticité à long terme induit une modification de la forme des synapses et une stabilisation de celles-ci sur le long terme → effet de la conductance membranaire et l’espace disponible pour les récepteurs AMPA. Page 23 sur 25 Plus il y a d’échange = plus l’épine dendritique devient grosse (et plus le courant produit à l’intérieur est impt). Conduction électrique = même principe que pour l’eau  + diamètre du tuyau est gros = + débit impt (et inversement) Par contre = pas de création de nouvelle synapse (on croyait ça avt) En réalité synapse dandritique dormante (quasi-effacée, qu’on ne voit plus) mais si on la stimule elle apparait et grossit. Ex vidéo en tps réel : https://www.youtube.com/watch?v=KHkqL9HJ6MI AMPA receptor trafficking LTP (LONG-TERM POTENTIATION) PRÉCOCE, TARDIVE La forme stable et tardive de la LTP nécessite la transcription de gènes dans le noyau et la traduction des ARNm correspondants en protéines. La forme précoce ne fait pas intervenir l’expression de gènes et ne dure que quelques heures (MCT = encodage). S’il n’y a pas consolidation via la forme tardive, il n’y aura pas de véritable Potentialisation à Long Terme (bascule en MLT). PLT forme précoce correspondrait à l’encodage # PLT forme tardive correspondrait plutôt à sa consolidation Ex video en temps reel : https://www.youtube.com/watch?v=1fnm1vGGRYI Page 24 sur 25  = encodage Rq bonus : l’alcool qui est un antagoniste des récepteurs NMDA, entraîne un blocage de ces canaux-récepteurs et donc empêche le calcium d’entrer dans la cellule ce qui diminue le phénomène de potentialisation à long terme des synapses. = on mémorise moins bien sous alcool (donc mollo sur les conso pendant les révisions de partiels ! ) En effet, si on bloque les récepteurs NMDA : les ions Mg²+ ne peuvent pas sauter et donc les canaux NMDA ne sont pas libérés = l’encodage est très limité et consolidation impossible… il y a donc atteinte de l’ensemble des processus de mémorisation (LTP précoce et tardive impossible donc pas d’encodage ni de consolidation et par voie de conséquence pas de rappel, ni de reconsolidation). LES PROCESSUS ÉPIGÉNÉTIQUES RÉGULENT LA FORMATION ET LE STOCKAGE DES MÉMOIRES Les mécanismes épigénétiques sont tous les mécanismes qui permettent de modifier la forme, la condensation de l’ADN. Mécanismes épigénétiques : ensemble des processus permettant de contrôler l’expression des gènes en remodelant la structure de la chromatine, c’est-à-dire en modifiant la manière dont l’ADN est empaqueté dans le noyau. Travaux épigénétiques vraiment passionnants présentation très accessible https://www.youtube.com/watch?v=fBJDCOxxvkY Page 25 sur 25