Immunodéficiences PDF

Immunodéficiences Natacha Bessis Laboratoire d’immuno-pathologie et Immuno-intervention INSERM UMR 1125 Université Paris 13 Bobigny 1  DEFINITIONS L'immunodéficience décrit l’incapacité du système immunitair...

Immunodéficiences Natacha Bessis Laboratoire d’immuno-pathologie et Immuno-intervention INSERM UMR 1125 Université Paris 13 Bobigny 1  DEFINITIONS L'immunodéficience décrit l’incapacité du système immunitaire à protéger contre les pathologies infectieuses ou les cancers. L’immunodéficience primaire est provoquée par des anomalies génétiques ou de développement du système immunitaire. Ces défauts sont présents à la naissance, mais peuvent se manifester plus tard dans la vie. L'immunodéficience acquise ou secondaire est la perte de la fonction immunitaire à la suite d'une exposition à des agents pathogènes, des facteurs environnementaux, une immunosuppression ou encore le vieillissement. 2 IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES Les immunodéficiences primaires sont provoquées par des défauts génétiques du système immunitaire. Ces défauts peuvent concerner les mécanismes de défense immunitaires spécifiques ou non spécifiques. Ils sont classés en fonction de la cible cellulaire lors du développement ou de la différenciation du système immunitaire. Les personnes souffrant de déficits immunitaires sont sensibles à une variété d'infections et le type d'infection dépend de la nature de l'immunodéficience. 3  Migration dans le thymus  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES I. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LA RÉPONSE IMMUNE SPECIFIQUE A. Immunodeficiences affectant tout le lignage lymphoïde B. Pathologies des cellules T Syndrome de DiGeorge (Délétion sur le chromosome 22) Déficiences en cellules T accompagnées de déficiences variables en cellules B L’ataxie-télangiectasie Syndrome de Wiskott-Aldrich Déficience en CMH (syndrome des leucocytes « nus ») Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience liée à l’X C. Pathologies des lymphocytes B Hypogammaglobulinémie infantile liée à l'X Hypogammaglobulinémie transitoire Hypogammaglobulinémie variable commune (hypogammaglobulinémie d'apparition tardive) Déficience en IgA Déficit sélectif en IgG Immunodéficience hyper-IgM liée à l'X II. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LE SYSTEME IMMUNITAIRE NON-SPÉCIFIQUE A. Déficit affectant le lignage myeloide Agranulomatose congénitale Défauts du système phagocytaire Neutropénie cyclique Maladie granulomatose chronique (CGD) Déficience dans l’adhérence leucocytaire Syndrome de chediak-higashi B. Pathologies du systeme du complement  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES I. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LA RÉPONSE IMMUNE SPECIFIQUE Il existe diverses déficiences immunitaires qui résultent de défauts dans la différenciation des cellules souches et peuvent affecter les cellules T, les cellules B et/ou les immunoglobulines de différentes classes et sous-classes A. Immunodeficiences affectant tout le lignage lymphoïde : SCID Lorsque les cellules progénitrices lymphoïdes sont concernées, alors ce sont à la fois les lignées de cellules T et B qui sont affectées et donnent alors lieu à un immunodéficience combinée sévère (SCID, Severe Combined ImmunoDeficicency). Les nourrissons SCID souffrent d'infections récurrentes en particulier par les micro- organismes opportunistes * (bactéries, virus, champignons et protozoaires). Chez environ 50% des patients SCID, le déficit immunitaire est lié à l'X alors que, pour l'autre moitié, la déficience est autosomique. Les deux formes se caractérisent par une absence d’immunité impliquant les cellules T et B et l'absence complète ou quasi-complète de lymphocytes T et B circulants. Le thymus est absent à la radiographie. * Une infection opportuniste est une infection qui est due à un micro-organisme (organisme microscopique) qui habituellement et peu susceptible d'entraîner une maladie. Ce type d'infection s'observe chez les individus qui ont un déficit de l'immunité humorale ou un déficit de l'immunité cellulaire à type d'immunodépression.  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES - L’immunodéficience SCID sévère lié à l'X est due à un défaut dans la chaîne gamma du récepteur de IL-2, chaîne également commune aux récepteurs de l'IL-4, -7, -11 et 15, qui sont impliqués dans la prolifération et/ou la différenciation des lymphocytes..  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES - En cas de suspicion de SCID, le patient ne doit pas être vacciné par des vaccins vivants, au risque de développer une infection par le pathogène atténué. - Le diagnostic repose sur la numération des cellules T et B et la quantification des immunoglobulines. - Le déficit immunitaire combiné sévère peut être traitée par une greffe de moelle osseuse - Récemment, les patients SCID autosomiques présentant un déficit en ADA ont été traités avec un certain succès par une thérapie génique utilisant un vecteur rétroviral exprimant une version corrigée du gène ADA.  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES I. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LA RÉPONSE IMMUNE SPECIFIQUE A. Immunodeficiences affectant tout le lignage lymphoïde B. Pathologies des cellules T Syndrome de DiGeorge (Délétion sur le chromosome 22) Déficiences en cellules T accompagnées de déficiences variables en cellules B L’ataxie-télangiectasie Syndrome de Wiskott-Aldrich Déficience en CMH (syndrome des leucocytes « nus ») Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience liée à l’X C. Pathologies des lymphocytes B Hypogammaglobulinémie infantile liée à l'X Hypogammaglobulinémie transitoire Hypogammaglobulinémie variable commune (hypogammaglobulinémie d'apparition tardive) Déficience en IgA Déficit sélectif en IgG Immunodéficience hyper-IgM liée à l'X II. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LE SYSTEME IMMUNITAIRE NON-SPÉCIFIQUE A. Déficit affectant le lignage myeloide Agranulomatose congénitale Défauts du système phagocytaire Neutropénie cyclique Maladie granulomatose chronique (CGD) Déficience dans l’adhérence leucocytaire Syndrome de chediak-higashi B. Pathologies du systeme du complement  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES Syndrome de DiGeorge (Délétion sur le chromosome 22) -Cette immunodéficience des cellules T est la plus clairement définie -Le syndrome est associé à une hypo-parathyroïdie*, une cardiopathie congénitale, une implantation basse des oreilles et une bouche en forme de poisson. - Ces défauts résultent d’un développement anormal du fœtus au cours de la 6e à 10e semaine de gestation lorsque le thymus, les lèvres, les oreilles et l'arc aortique se forment. - Le syndrome de Di George se transmet de manière autosomique dominante et est causée par une délétion sur le chromosome 22 - Les délétions sont de taille variable, mais la taille de la délétion n’est pas corrélée à la sévérité de la maladie. - Les patients peuvent être traités par une greffe thymique. * déficience de l'hormone parathyroïdienne (PTH)  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES Déficiences en cellules T accompagnées de déficiences variables en cellules B Syndrome de Wiskott-Aldrich Le syndrome de Wiskott-Aldrich est un déficit immunitaire héréditaire, caractérisé une production anormale un dysfonctionnement des cellules T (lymphocytes), une faible numération plaquettaire et un eczéma. C’est une maladie liée à l'X et résulte de défauts dans une glycoprotéine du cytosquelette, WASP, et de CD43. Associé à un nombre normal de cellules T mais présentant des fonctions réduites, qui s'aggravent progressivement. Concentrations en IgM réduites, mais taux d'IgG normaux. Taux d'IgA et d’IgE élevés. Déficience en CMH (syndrome des leucocytes « nus ») défaut d’expression en molécules de classe II du CMH sur les APC. Étant donné que la sélection positive des cellules CD4 dans le thymus dépend de la présence de ces molécules du CMH, ces patients ont moins de cellules T CD4 et sont sujets aux infections.  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES I. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LA RÉPONSE IMMUNE SPECIFIQUE A. Immunodeficiences affectant tout le lignage lymphoïde B. Pathologies des cellules T Syndrome de DiGeorge (Délétion sur le chromosome 22) Déficiences en cellules T accompagnées de déficiences variables en cellules B L’ataxie-télangiectasie Syndrome de Wiskott-Aldrich Déficience en CMH (syndrome des leucocytes « nus ») Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience liée à l’X C. Pathologies des lymphocytes B Hypogammaglobulinémie infantile liée à l'X Hypogammaglobulinémie transitoire Hypogammaglobulinémie variable commune (hypogammaglobulinémie d'apparition tardive) Déficience en IgA Déficit sélectif en IgG Immunodéficience hyper-IgM liée à l'X II. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LE SYSTEME IMMUNITAIRE NON-SPÉCIFIQUE A. Déficit affectant le lignage myeloide Agranulomatose congénitale Défauts du système phagocytaire Neutropénie cyclique Maladie granulomatose chronique (CGD) Déficience dans l’adhérence leucocytaire Syndrome de chediak-higashi B. Pathologies du systeme du complement  Pathologies des lymphocytes B IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES Les nombres et les fonctions des cellules T sont normaux, le nombre de cellules B peut être faible ou normal, mais les taux d'immunoglobulines sont faibles. Hypogammaglobulinémie infantile liée à l'X - Aussi appelé hypoglobulinémie ou agammaglobulinémie de Bruton - Hypogammaglobulinémie la plus grave - Défaut dans la maturation des cellules B associé à un défaut du gène codant pour la tyrosine kinase des cellules B (btk). - Nombre de cellules B et taux de toutes les immunoglobulines très faibles. - Le diagnostic repose sur une numération des cellules B et la détection des immunoglobulines. - Pas d’immunoglobulines : infections bactériennes récurrentes.. Pathologies des lymphocytes B (suite) Hypogammaglobulinémie transitoire * ralentissement de la maturation du système immunitaire de l'enfant concerne principalement des enfants entre le sixième mois et la quatrième année d'existence. au cours des six à neuf premiers mois, les anticorps transmis par la mère au nouveau-né via le placenta avant la naissance suffisent pour assurer une protection adéquate contre les infections. le développement trop lent du système immunitaire propre de l'enfant entraîne un déficit d'anticorps transitoire et une sensibilité accrue aux infections. Cette déficience disparaît avec la maturation du système immunitaire. chez plus des deux tiers des enfants, le taux d′immunoglobulines se normalise avant l′âge de 2 ans, mais chez certains enfants, l'hypogammaglobulinémiepeut persister jusqu′à l′âge de 5 ans retard attribué à un défaut d’aide par les cellules T.  insuffisance passagère en IgG qui peut être traitée par l’administration de γ –globuline * étiologie inconnue  Pathologies des lymphocytes B (suite) IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES Déficience en IgA - La plus fréquente de toutes les immunodéficiences (1/700 de tous les individus caucasiens) - Défaut de commutation de classe *. - Très sensibles aux infections gastro-intestinales, oculaires et rhino-pharyngées. - Incidence élevée de maladies auto-immunes et de tumeurs malignes lymphoïdes. -Traités avec des γ-globulines. - Diagnostic basé sur la mesure IgA. Immunodéficience hyper-IgM liée à l'X -faibles concentrations en IgA et IgG et niveaux anormalement élevés d'IgM. -pas de commutation de classe d'IgM vers d'autres classes, attribué à un défaut d’expression de CD40L sur les T CD4+. --très sensibles à l'infection purulente - traités avec des γ-globulines intraveineuses. -* La commutation isotypique (ou commutation de classe) est un processus qui, lors de la maturation d'un lymphocyte B, permet de changer l'isotype (classe) des immunoglobulines produites. C'est un changement de la chaine lourde des anticorps. Cela permet à la réponse humorale d’être plus efficace et de s’adapter au type de pathogène. IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES I. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LA RÉPONSE IMMUNE SPECIFIQUE A. Immunodeficiences affectant tout le lignage lymphoïde B. Pathologies des cellules T Syndrome de DiGeorge (Délétion sur le chromosome 22) Déficiences en cellules T accompagnées de déficiences variables en cellules B L’ataxie-télangiectasie Syndrome de Wiskott-Aldrich Déficience en CMH (syndrome des leucocytes « nus ») Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience liée à l’X C. Pathologies des lymphocytes B Hypogammaglobulinémie infantile liée à l'X Hypogammaglobulinémie transitoire Hypogammaglobulinémie variable commune (hypogammaglobulinémie d'apparition tardive) Déficience en IgA Déficit sélectif en IgG Immunodéficience hyper-IgM liée à l'X II. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LE SYSTEME IMMUNITAIRE NON-SPÉCIFIQUE A. Déficit affectant le lignage myeloide Agranulomatose congénitale Défauts du système phagocytaire Neutropénie cyclique Maladie granulomatose chronique (CGD) Déficience dans l’adhérence leucocytaire Syndrome de chediak-higashi B. Pathologies du systeme du complement  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LE SYSTEME IMMUNITAIRE NON- SPÉCIFIQUE  défauts portant sur les cellules phagocytaires, les cellules NK et le système du complément. A. Déficit affectant le lignage myeloide Agranulomatose congénitale - Diminution du nombre de neutrophiles. - Dû à un défaut de différenciation des cellules progénitrices myéloïdes en neutrophiles. - Traités avec GM-CSF ou G-CSF. Maladie granulomatose chronique (CGD) - déficit est dû à un défaut de la NADPH oxydase ou d'autres participant au métabolisme oxydatif des cellules phagocytaire. - adénopathie (infection des gg) marquée, hépato-splénomégalie. - mécanismes microbicides intracellulaires peu efficaces avec faible production d’espèces réactives de l’oxygène. - traitement par l'interféron-gamma.  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES Déficience dans l’adhérence leucocytaire - cellules T et macrophages n’expriment pas le récepteur du complément CR3  ne peuvent pas réagir avec l’opsonine C3b. - parfois, défaut dans les molécules d’adhérence LFA-1 ou Mac-1 impliquées dans la diapédèse  pas de réponse efficace des neutrophiles déficients aux signaux chimiotactiques. - traitement par greffe de moelle osseuse ou thérapie génique. Syndrome de Chediak-Higashi - réduction de la destruction intracellulaire des pathogènes et du chimiotactisme + défaut de la fusion des phagosomes /lysosomes - production de radicaux oxygénés normale  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES I. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LA RÉPONSE IMMUNE SPECIFIQUE A. Immunodeficiences affectant tout le lignage lymphoïde B. Pathologies des cellules T Syndrome de DiGeorge (Délétion sur le chromosome 22) Déficiences en cellules T accompagnées de déficiences variables en cellules B L’ataxie-télangiectasie Syndrome de Wiskott-Aldrich Déficience en CMH (syndrome des leucocytes « nus ») Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une immunodéficience liée à l’X C. Pathologies des lymphocytes B Hypogammaglobulinémie infantile liée à l'X Hypogammaglobulinémie transitoire Hypogammaglobulinémie variable commune (hypogammaglobulinémie d'apparition tardive) Déficience en IgA Déficit sélectif en IgG Immunodéficience hyper-IgM liée à l'X II. IMMUNODEFICIENCES AFFECTANT LE SYSTEME IMMUNITAIRE NON-SPÉCIFIQUE A. Déficit affectant le lignage myeloide Agranulomatose congénitale Défauts du système phagocytaire Neutropénie cyclique Maladie granulomatose chronique (CGD) Déficience dans l’adhérence leucocytaire Syndrome de chediak-higashi B. Pathologies du systeme du complement  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES B. Pathologies du systeme du complement Le système du complément comprend 35 protéines, dont 12 sont directement impliquées dans les mécanismes d’élimination des pathogènes, les autres régulent finement l’activité des premières afin d’éviter des réactions auto-immune. Il y a 3 voies qui activent le système du complément: - la voie classique - la voie alterne - la voie des lectines liant des résidus mannose des membranes bactériennes  IMMUNODEFICIENCES PRIMAIRES B. Pathologies du systeme du complement (suite) - Conduisent à une susceptibilité accrue aux infections. - Il existe des déficiences génétiques de différents composants du système du complément - Le plus grave est la carence en C3 qui pourrait résulter d’une synthèse faible de C3 ou d'une déficience en facteur I ou en facteur H.  IMMUNODEFICIENCES SECONDAIRES (acquises) touchent plus souvent immunité cellulaire qu’humorale parfois source d’infections sévères très divers de différentes natures: déficit associés aux hémopathies malignes et cancers déficits associés aux maladies infectieuses dont SIDA  Déficits associés aux hémopathies malignes et cancers Dysfonction des mécanismes de l’immunité innée et/ou adaptative, inhérente à la maladie primaire et au traitement de celle-ci Leucémies hypogammaglobulinémie et infections chroniques chez bcp de patients atteints de LLC incapacité de produire des anticorps apres une stimulation antigénique immunité cellulaire subnormale Myélome et autres dysglobulinémies* déficit de la production d’anticorps ** immunité cellulaire peu modifiée Cancers A priori abaissement de l’immunité serait secondaire au cancer ; ou inverse, ou les deux *dysglobulinémie : apparition et la prolifération d'anticorps anormaux dans le sang et les tissus ** Lors d’un myélome, il y a production d’un clone de plasmocytes, c'est-à-dire que tous les plasmocytes se ressemblent et tous produisent le même anticorps appelé, dans le jargon médical, immunoglobuline monoclonale. Cette production exagérée de ce même anticorps provoque la diminution des autres anticorps.. INFECTION PAR LE VIRUS HIV SIDA Epidemiologie mondiale Avec plus de 35 millions de morts à ce jour, le VIH continue de représenter un problème mondial majeur de santé publique. En 2017, 940 000 personnes sont décédées d’une ou des causes liées au VIH dans le monde. Fin 2017, on comptait dans le monde environ 36,9 millions de personnes vivant avec le VIH, dont 1,8 million d’enfants... Structure du virus et cycle Structure du virus et cycle Structure du virus et cycle Structure du virus et cycle Structure du virus et cycle  Apparition d’infections associées au déficits selon stades La cryptococcose est une maladie opportuniste et cosmopolite due à une levure La pneumocystose ou pneumonie à pneumocystis est une forme de pneumopathie causée par lemicro-organisme Pneumocystis jiroveci La toxoplasmose est une maladie infectieuse due à un parasite. La candidose est une mycose localisée au niveau des muqueuse La cryptosporidiose est une maladie diarrhéique causée par un parasite microscopique, le Cryptosporidium Dépistage et diagnostique (enfant < 18 mois) 1ere -2e -3e génération: différence de seuil de détection et de degré de spécificité + délais raccourcis 4e génération: détection simultanée de l’Ag p24 et des Ac anti VIH1 et VIH2  Diversité du VIH Les VIH sont classés en 2 types : VIH-1 et VIH-2, subdivisés en groupes, eux mêmes classés en clades ou sous -types, avec de très nombreuses formes recombinantes entre sous-types, voire entre groupes. Limites des tests diagnostiques (ELISA)  2015 Autotest VIH® est totalement fiable pour un risque de plus de trois mois. Le résultat est obtenu au bout de 15 minutes. Avec cet autotest, tout résultat positif doit être confirmé par un test de dépistage classique (prise de sang). Stratégies de traitements       ? Institut Pasteur Paris