Cours 8 - Monteil - Toxicologie pulmonaire PDF

**[Toxicologie pulmonaire]** A screenshot of a computer Description automatically generated Médicaments induisent des effets sur l'appareil respiratoire. **[Introduction générale ]** La **voie pulmonaire** est fréquemment impliquée pour la **pénétration des toxiques volatils** (aérocontaminants)...

**[Toxicologie pulmonaire]** A screenshot of a computer Description automatically generated Médicaments induisent des effets sur l'appareil respiratoire. **[Introduction générale ]** La **voie pulmonaire** est fréquemment impliquée pour la **pénétration des toxiques volatils** (aérocontaminants) dans l'organisme : gaz, vapeur, aérosols (mélange de gaz et de particules liquide ou solides), fumées (combustion), poussières (taille importante), particules (santé travail ou domaine de qualité de l'air)...   L'absorption rapide et intense des toxiques inhalés est facilitée par les **échanges air/sang** : - Canaux alvéolaires =\> sacs alvéolaires =\> **alvéoles ** - 300 à 500 millions d'alvéoles  - Diamètre environs 300 μm =\> **Surface alvéolaire importante** (80-100m2)  =\> **Débit sanguin élevé** au niveau pulmonaire  Poumon profond est une cible importante ! Le poumon assure aussi **l'excrétion de toxiques** inhalés ou absorbés par d'autres voies ! (Exemple : élimination de l'éthanol). Il n'y a pas que les alvéoles qui sont concernés, il y a aussi les **bronchioles**.  **[Les mécanismes de défense ]** **Elimination physique** - **Éternuement** (élimine la poussière)  - **Toux** (substances irritante)  - **Apnée** (gaz) : peut-être volontaire - **Phagocytose** des fines particules  - **Tapis roulant muco-ciliaire** (au niveau bronchique) : Le mucus couvre les cellules ciliées qui caractérisent cet épithélium pseudo stratifié dans lequel on peut retrouver d'autres types de cellules. =**clairance muco-ciliaire** Les cellules ciliées sont importantes car permettent, grâce aux cils, de remonter le mucus renfermant poussière ou substance.  - **Mucus** piège les agents extérieurs et remonte grâce aux cils  **Défenses biochimiques (défenses antioxydantes) ** - **Surfactant** : au niveau alvéolaire - Secrété par les polynucléaire II  - Film liquidien tensioactif qui évite le collapsus/effondrement des alvéoles pendant l'expiration  - Défense immunitaire  - **Système anti oxydant au niveau des cellules (protection) :** vitamines, glutathion\* - **Métabolisme (enzymes protéolytiques) :** équilibres régulés qui permettent de protéger le tissu pulmonaire contre les agressions. En cas BPCO : le tissu pulmonaire est altéré, la personne sera donc beaucoup plus fragile vis-à-vis de l'agression de xénobiotiques pris par inhalation car les mécanismes de défense vont moins bien fonctionner.  - **Microbiote pulmonaire **présence de bonne bactérie impliqué dans la défense (microflore dans l'appareil respiratoire profond) *\*Autres systèmes de défense antioxydant  : glutathion, anion superoxyde, catalase, vitamines***.** **[Substances chimiques]** I. **[Introduction]** Le plus souvent, **exposition par inhalation, accidentelle, unique** d'origine professionnelle, domestique ou environnemental (mais aussi chronique). *Exemples : * - Intoxication au chlore, aux hydrocarbures pétroliers - Gaz vésicant lors de la 1ère guerre - Attentat terroristes - Accidents industriels... (ex Bhopal en 1984 =\> isocyanate de méthyle)  II. **[Pénétration et déposition de substances chimiques dans l'appareil respiratoire ]** Le site et la sévérité de l'atteinte pulmonaire causée par une substance chimique inhalée dépendent principalement :  - De ses caractéristiques physico-chimiques **: granulométrie** si adsorbées, degrés **d'hydrosolubilité**  - De la **dose inhalée**  - De sa **toxicité ** A. [**La granulométrie **:] (concerne les particules) Les particules peuvent avoir des formes et des tailles variables. Elles sont caractérisées par une **forme de sphère de diamètre aérodynamique**.  - C'est important dans le domaine de qualité de l'air et dans le milieu professionnel.  **[On a 3 fractions dans le milieu industriel :]** (domaine santé travail)[ ] - La **fraction inhalable** : concerne des particules de **diamètres inférieur ou égal à 10 μm** - La **fraction thoracique** : entre **1 et 3 μm** de diamètre, ces molécules inhalées peuvent s'installer au niveau bronchique - La **fraction alvéolaire** : diamètre **inférieur à 1 μm** A screenshot of a computer Description automatically generated Aérosol = l'ensemble de ce qui existe dans lair (gaz + particules (solides ou liquides)) PM 10 (diamètre en micron) : particules grossière PM 2,5 : particules fines  Dp : diamètre particulaire - **Taille conditionne la pénétration dans l'appareil respiratoire ** Ce schéma montre que les particules grossières (fraction inhalable) se déposent dans les voies supérieures.  Les petites impactent l'appareil respiratoire supérieure. Les ultrafines se situent au niveau alvéolaires.  - Plus c'est fin plus ça va loin ! [**Caractéristiques physico-chimiques** :] Les **tailles de particules conditionnement la localisation**. En effet, sur le plan physique, il y aurait différents mécanismes de dépôts dans l'appareil respiratoire. Par exemple :  - Les **pm 10** qui vont être déposée par **impaction**, elles vont impactées la première membrane qu'ils vont croiser sur leur chemin.  - Pour les petites particules : elles peuvent aussi être déposées par **sédimentation**. - Pour les plus petites, il y a aura une **diffusion**. Elles peuvent donc aller jusqu'au niveau alvéolaire. (c'est comme un gaz)  B. **[L'hydrosolubilité]** : (concerne les gaz) **[Substances chimiques irritantes hydrosolubles] : ** Plus l'hydrosolubilité de la substance inhalée est importante, plus c'est l'appareil respiratoire supérieur qui va être impactée.  - **Le dioxyde de soufre (SO2)** est un gaz très soluble et irritant (voie aérienne supérieures +++)  Il peut provoquer des **rhino conjonctivites, laryngite, pharyngite, trachéite ou bronchite aiguë.** Mais s'il s'agit d'une **inhalation massive** : le caractère d'hydrosolubilité diminue, ce critère devient secondaire. Le critère le plus important va être la **toxicité du gaz**.  - Cela peut engendre une asphyxie + la toxicité propre de la substance (+densité ; ça dépend du contexte : si substance lourde, elle va rester au sol, donc si une personne est évanouie au sol, elle va être plus exposée) = **Œdème aigue pulmonaire OAP** **[Petit rappel OAP : œdème aigue pulmonaire ]** OAP = accumulation anormale de liquide d'origine plasmatique dans les espaces extravasculaires du poumon, notamment dans les **alvéoles**.  Il y a schématiquement deux mécanismes physiopathologiques :  **OAP hydrostatique** = augmentation de la pression hydrostatique =\> Filtration trans vasculaire d'origine plasmatique.  - Liquide d'œdème = transsudat à **faible teneur protéique**  **OAP lésionnel** = augmentation de la perméabilité par altération de la membrane alvéolocapillaire.  - Liquide d'œdème = **riche en protéines et cellules inflammatoires**.  **[Gaz relativement insolubles] : ** **Ozone, dioxyde d'azote** qui pénètrent jusque dans les alvéoles.  Lésions basses (OAP) et/ou bonne absorption =\> **Œdème aiguë pulmonaire** **[Gaz très insolubles] : ** **Monoxyde de carbone** qui traverse facilement le tractus respiratoire et donc peut aller jusqu'au sang.  =\> **Hypoxie ** III. **[Dose inhalée ]** Elle dépend de :  - La **concentration atmosphérique**  - La **durée d'exposition ** - **Mode ventilatoire** du sujet exposé : s'il est au repos ou en activité, - **Moyens de protection respiratoires** éventuels  - **Maladies préexistantes** (ex : BPCO qui altère l'épithélium bronchique et affecte ainsi la clairance mucociliaire bronchique).  IV. **[Manifestations cliniques des pathologies respiratoires toxiques ]** A. **[« Fièvre d'inhalation »]** **[Fièvre des métaux] :** inhalation de fumées d'oxyde métalliques « fièvre du lundi » (bricolage du dimanche) ou « fièvre des fondeurs ou des soudeurs » (Sd pseudo grippaux) - Observée aussi lors de travaux de bricolage  - Le plus souvent : **oxyde de zinc** et **fumée de cuivre**  **[Syndrome toxique des poussières organiques] :** Fréquente  - **Mycotoxicose pulmonaire** =\> observée après exposition importante à des poussières d'origine agricole contaminées par des **spores fongique**.  **[Physiopathologie] : ** Activation non spécifique (non allergique) des **macrophages alvéolaires** et des **cellules épithéliales pulmonaires** avec libération de cytokines.  - **Réaction hyperpyrétique** générale (fièvre) et une **réponse inflammatoire** locale.  B. **[Pneumopathie aiguës d'origine toxique ]** Un **très grand nombre de substances chimiques** peuvent causer des pneumopathie aigues d'origine toxique :  - Après inhalation de substances sous forme de **gaz ou d'aérosols** - Après ingestion de substances chimiques comme les **solvants organiques, les hydrocarbures pétroliers, les produits phytosanitaires** (paraquat qui est un herbicide, organophosphorés)  **[Symptomatologie] :** Rarement spécifique de l'agent chimique  **Agent hydrosolubles inhalé** = **signes tardifs au niveau des** **voies aériennes supérieures** avec toux importante, enrouement, expectoration blanchâtre, sifflement laryngé et douleur rétrosternale  - Cas graves : œdèmes laryngés = décès **Agents moins hydrosoluble inhalés** = œdème pulmonaire **avec temps de latence** de plusieurs heures !  Dyspnée progressive, respiratoire superficielle, cyanose, expectoration mousseuse rosées et parfois IRA = **syndrome de détresse respiratoire aigüe** (SDRA) survient de façon progressive entre 4 et 72H (peut être mortel) - Complications infectieuses pulmonaire possible  **[Agents chimiques à l'origine des pneumopathies chimiques aigues]** **Gaz irritants** - Gaz à fort potentiel irritant = très hydrosolubles (ex : NH3, SO2,...) - Gaz à potentiel irritant moindre = moyennement hydrosolubles (ex : Cl2, H2S, CH3CNO) - Gaz faiblement hydrosolubles (ex : O3, NO2, COCl2) **Substances chimiques** - Agents lacrymaux et armes chimiques : particulièrement irritants = ortho-chlorobenzalmalontrile (CS), 1-chloroacétophénone (CN), capsaïcine - Armes chimiques : action locorégionale/action systémique *H2S : décomposition des algues brunes sur les plages. Aussi les algues vertes en Bretagne. * **[Armes chimiques ]** **\*Action locorégionale dominante **: Effet caustique sur les voies respiratoires et cutanées exposées (période de latence)  - **Suffocants** : **COCl2** (arme de guerre=phosgène), évolution du tableau clinique en 3 phases   Phase 1 = symptomatique (toux, irritation des yeux, oppression thoracique)  Phase 2 = asymptomatique (de 2 à 6 heures) Phase 3 = AOP (mort en 2-3 jours d'un AOP lésionnel) survit possible mais séquelles respiratoires +++ *Peut être libéré durant combustion.* - **Vésicants** : **Ypérite** (gaz moutarde - sulfure de 2,2'- dichlorodiéthyle) ; Lewisite (2-chlorovinyldichlorarsine) = atteinte oculaire, trachéo-bronchique et cutanée (ressemble au syndrome de Lyell : provoqué par des ATB)  Toxicité générale= ils sont radiomimétiques cela induit une aplasie médullaire  **\*Action systémique prédominante :** Il n'y a pas phase de latence par rapport à l'action systémique prédominante =\> blocage d'un système enzymatique  - **Neurotoxiques** (bloque l'acétylcholine estérase = accumulation d'acétylcholine)  - **Cyanures** (bloque le cytochrome oxydase terminale : chaine respiratoire) : hypoxie **Effets des neurotoxiques organophosphorés** Syndrome muscarinique : - Bronchospasme - Hypersécrétion sudorale, lacrymale, nasale, salivaire et surtout bronchique - L'hypersécrétion bronchique peut présenter cliniquement l'aspect d'un œdème pulmonaire - Oppresion thoracique - Spasmes gastro-intestinaux et coliques - Incontinence fécale et urinaire - Nausées et vomissements - Hypotension et bradycardie Syndrome nicotinique : Il est représenté essentiellement par l'effet curarisant des neurotoxiques avec fasciculations puis parésies et paralysies musculaires, en particulier des muscles respiratoires. Syndrome central : - Crises convulsives - Coma avec dépression des centres respiratoires **[Produits phytosanitaires] **: Paraquat, insecticides organophosphorés **Le paraquat : ** - C'est un **herbicide**/ insecticide ? (plus commercialisé en France)  - C'est une molécule capable de former un **cycle redox** avec la génération d'un radical paraquat, qui peut être délocalisée et qui peut lui-même **régénérer la molécule du départ**. - Ce radical peut réagir avec l'oxygène -\> réduction de l'oxygène -\> formation d'un radical oxygéné libre qui peut conduire à d'autres espèces réactives de l'oxygène.  - Ce stress oxydant fonctionne avec le **facteur NADPH** qui génère beaucoup de perturbations métaboliques : **anion superoxyde**  - Le paraquat induit **une fibrose pulmonaire irréversible**, même à faible dose et assez rapidement. Cela peut conduire au décès du patient.  **Substances chimiques métalliques** : cadmium, mercure, pentode de Vanadium (V2O5). **Composé chimiques complexes** : fumées d'incendie, d'origine industrielle ou domestique  Mélange de solvants organiques et polymères fluorocarbonés (sprays imperméabilisants)  **[Séquelles possibles suite à l'inhalation aigue d'un agent chimique : ]** Le plus souvent, les intoxications chimiques aiguës par inhalation **guérissent complètement** mais une **dyspnée séquellaire** est possible, avec altération de la fonction respiratoire.  Un asthme non allergique dénommé « **syndrome de Brooks** » ou « syndrome d'irritation aiguë des bronches » est possible.  **[Traitement] :** - **Éviction de l'irritant**, réanimation de la victime si nécessaire, ttt symptomatique  - Dans certains cas : procédures de **décontamination ou du rinçage**  - **Observation en milieu hospitalier** si exposition à agents irritants non hydrosolubles comme phosgène ou NO2 - **Oxygénothérapie** parcimonieuse et prudente (car on peut avoir des aggravation des effets du toxique), basée sur les gaz du sang  - **Corticothérapie ** **[Prévention] :** **Prévention majeure ++** surtout dans le milieu professionnel, et aussi dans le milieu domestique (produits ménagers).  C. **[Pneumopathies chroniques d'origine toxique ]** **[Irritants respiratoires et expositions répétées chroniques ]** **Fosses nasales :** - Réaction inflammatoire chronique rhinite, sinusite chroniques - Lésion de l'épithélium olfactif hyposmie, anosmie - Prolifération cellulaire : - Métaplasie squameuse des cellules ciliées - Hyperplasie des cellules caliciformes risque de néoplasie (ex. formaldéhyde, épichlorhydrine) **Bronches** : - Syndrome de Brooks = asthme induit par les irritants - Inhibition des mouvements ciliaires, puis dégénération des cellules ciliées et réaction inflammatoire bronchite chronique - Hyperplasie et métaplasie squameuse de l'épithélium respiratoire +/- néoplasie **Alvéoles** - Destruction ou fusion des alvéoles par les substances chimiques du fait de la surpression liée à obstruction bronchique ou bronchiolaire emphysème **[Pneumoconioses ]** A l'origine de **maladies graves**  Ex : silicose, asbestose (lié à l'inhalation de l'amiante) On distingue :  - Des pneumoconioses **de surcharge** (inhalation de particules inertes : fer, titane, talc...) - De pneumoconioses **fibrogènes** (inhalation de particules possédant une cytotoxicité propre : silice = fibrose nodulaire et amiante = fibrose de type interstitiel diffus)  - Des pneumoconioses **mixtes** (inhalation de mélanges de particules (milieu professionnel +++))  a. ***[Silicose ]*** **[Étiologie :]** Maladie professionnelle par **inhalation de silice cristalline** (quartz, tridymite, cristobalite)  Les secteurs d'extraction :  - **Mine d'or, de fer, de charbon ** - Carrière  - Creusement de tunnels  Les secteurs d'utilisation de la silice cristalline :  - Fonderie (utilisation de sable dans le blanchissement des jeans)  - Industrie du verre  - Industrie du textile : blanchissement du jean - Industrie de la céramique (carrelage, sanitaire)  - Fabrication des briques réfractaires  - Fabrication ou utilisation d'abrasifs (ravalement, ponçage et prothésiste dentaire au cours opération de polissage).  **Maladie évolutive** : continue après exposition **[Physiopathologie : ]** =\> lyse des macrophages alvéolaires  =\> **libération d'enzymes intra cellulaire** et recrutement d'autres populations cellulaires (lymphocytes, PNN)  =\> réaction fibrotique du parenchyme pulmonaire : déséquilibre entre synthèse et destruction de collagène avec zones ou la destruction prédomine = **emphysème** (destruction des alvéoles) et zones ou la production prédomine = **nodules**.  **[Clinique : ]** Signes tardifs et non spécifiques : toux, dyspnée, broncho-pneumopathie chronique  Anomalie radiologiques évocatrices  b. ***[Asbestose (amiante)]*** **[Étiologie :]** inhalation de **fibres d'amiante** (asbestes) = groupe de fibres minérales naturelles  - Les **serpentines** dont le seul représentant est le **chrysotile.** Variété commerciale la + importante (+ 95% de l'amiante utilisée jusqu'à présent).  - Les **amphiboles** = crocidolite, amosite (actinolite, anthophyllite, trémolite)  **[Utilisations : ]** - Utilisation comme isolant thermique  - Matériau de renforcement dans les ciments (fibrociments)  - Confection des garnitures de freins et embrayage  Secret du 24 décembre 1996 : [interdiction en France] de la fabrication, vente et importation.  **[Physiopathologie : ]** 2 effets biologiques importants : - Un **effet fibrosant** au niveau de la plèvre et de l'interstitium pulmonaire (asbestose)  - Un **effet cancérigène** (poumon et plèvre)  Longueur peut atteindre 20 microns mais diamètre fin (\ Chimiothérapie (bléomycine, busulfan, cyclophosphamide par exemple) et amiodarone* **[Pneumopathies interstitielles chroniques]** *=\> Pneumopathies de l'amiodarone* Le risque est de 3 à 8% aux doses usuelles Après quelques semaines, voire quelques années : toux, dyspnée, fièvre, râles crépitants; augmentation de la vitesse de la sédimentation. - **Aspect radiologique typique d'une pneumopathie bilatérale asymétrique** avec parfois pleurésie. Histologie pulmonaire caractéristique : pneumopathie interstitielle +/- fibrosante avec surcharge phospholipidique des cellules alvéolaires. **! Arrêt de l'amiodarone**, traitement corticoïdes  - Normalisation de la radiographie pulmonaire après 1 à 6 mois **[Insuffisance respiratoire aigüe]** **Pneumopathies médicamenteuses aiguës d'hypersensibilité** - Apparaissent après plusieurs semaines, voire plusieurs mois ou années d'un traitement pris à doses usuelles ; - Le médicament le plus souvent en cause est le **[méthotrexate]** - Début pseudo-infectieux (toux, dyspnée, température 40°C), pneumopathie interstitielle grave, hypoxémies avec « poumons blancs » - Corticothérapie, ventilation artificielle si besoin - Evolution favorable **Pneumopathies aigües toxiques et SDRA médicamenteux.** - Radiographie pulmonaire : opacités alvéolaires bilatérales, basales évoluant vers des poumons blancs. - Cytotoxiques (bléomycine), en association avec radiothérapie, facteurs de croissance hématopoïétiques, amiodarone. - Pronostic sévère malgré stéroïdes et ventilation artificielle (+ de 50% de mortalité)  Structure de la bléomycine : Elle contient 2 domaines - Celui qui **se lie à l'ADN** qui lui permet d'avoir le rôle cytostatique  - Celui qui est capable **de lier des métaux** (fer, cuivre), ce qui explique la **toxicité pulmonaire de la bléomycine**, c'est la réaction de Fenton avec le fer ferrique qui  peut générer des espèces réactifs de l'oxygène et qui peut participer à cet effet toxique.  **Œdèmes pulmonaires médicamenteux** - **β2-mimétiques** (salbutamol) utilisés à forte doses, **aspirine** fortes doses et de façon chronique chez le sujet âgé, **thiazidiques, nitrofurantoïne, produits de contraste iodés, IL2, amiodarone**.  - Dyspnée, voire détresse respiratoire, opacités alvéolaires bilatérales - Apparition et disparition rapide à l'arrêt du traitement **[Pathologies pleurales]** Souvent retrouvée avec pneumopathie interstitielle aiguë (méthotrexate, nitrofurantoïne, amiodarone) Pleurésie spécifiquement médicamenteuse : **dérivés de l'ergot de seigle** **[Manifestations bronchiques]** **Toux : [IEC] (inhibiteurs de la dégradation de la bradykinine) ** Bronchospasme : aspirine, AINS, bétabloquants, produits de contraste iodés... Bronchiolite oblitérante : sels d'or **Formes clinques :** - Pneumopathies interstitielles chroniques  - Fibroses - Insuffisance respiratoire aigue  - Pathologies pleurales - Manifestations bronchiques  - HAP médicamenteuses