Cours 4 - Infections Rétrovirales - 08/11/2023 PDF

Moisan Cours 4 08/11/2023 Infections rétrovirales Classification générale des rétrovirus Ils font tous partie de la famille des Retroviridae dans laquelle il y a 2 sous f...

Moisan Cours 4 08/11/2023 Infections rétrovirales Classification générale des rétrovirus Ils font tous partie de la famille des Retroviridae dans laquelle il y a 2 sous familles : les Spumaretrovirinae et les Orthoretrovirinae. Ceux qui vont nous intéresser ce sont les Orthoretrovirinae avec 2 genres importants : les Deltavirus (HTLV) et les Lentivirus (HIV, SIV : même chose que HIV mais chez le Singe). Nos 2 virus d’intérêt aujourd’hui sont VIH et HTLV. VIH CLASSIFICATION Les HIV dérivent de la famille des orthorétroviridés, du genre Lentivirus (se développent lentement en culture) et nous avons les HIV et SIV. 1. CARTE IDENTITÉ Ce sont des virus à ARN simple brin, linéaire, de polarité positive. Les VIH sont des dimères : ils ont 2 molécules d’ARN identiques qui codent pour l’intégralité du génome. Ces rétrovirus possèdent une rétro-transcriptase ou transcriptase inverse : c’est une ADN polymérase ARN- dépendante et a une capacité de rétro-transcription donc de passer d’une molécule d’ARN à une molécule d’ADN double brin pour ensuite suivre le cycle de réplication et la transcription/traduction de protéines. C’est un virus enveloppé, avec un diamètre de 80 à 120 nm et avec une capside conique dite en cône tronqué. Il se met en culture sur lignées cellulaires ou lignées dérivées de don du sang. 2. DIVERSITÉ GÉNÉTIQUE Origines simiennes : on sait que plusieurs évènements indépendants de transmission inter-espèces du singe à l’homme ont eu lieu dans l’histoire et ont généré pas mal de diversité parmi les HIV. Au niveau de la transmission du SIV vers le HIV, il y a eu beaucoup d’hypothèses, que peut-être il y avait eu des contacts sexuels entre un homme et un singe mais cela est peu probable. Cela vient plutôt d’activité de brousse, de forêts ou des animaux domestiques ou des animaux qui sont capturés pour être mangés. Il suffit d’avoir des lésions sur la peau ; on a facilement un contact sanguin avec du SIV si le singe est contaminé. Le passage du SIV chez l’homme avec quelques modifications donne le HIV qui prend au niveau humain. Cela a donné 2 types de VIH : type 1 et type 2. Les VIH de type 2 dérivent d’un petit singe : le Mangabey enfumé. Moisan Cours 4 08/11/2023 Pour les VIH de type 1 ® il y a 4 groupes (O, M, N et P) qui dérivent de 2 singes différents : le Gorille (O et P) et le Chimpanzé (M et N). Ce qui intéresse surtout en pathologie humaine est que la pandémie humaine est causée par le VIH-1 de groupe M. Ce groupe M est lui-même divisé en 9 sous-types ce qui justifie d’une diversité importante. Un 2ème virus d’intérêt est le VIH-1 de groupe O qui est responsable en France d’une centaine de cas. Il est endémique au Cameroun et est divisé en 2 sous-groupes : H (majoritaire) et T (minoritaire). On peut retrouver le VIH-1 de groupe N au Cameroun, en Afrique centrale et de l’Ouest. Il y a aujourd’hui 20 à 30 cas décrits dans le monde. Le VIH-1 de groupe P dérive du Chimpanzé et 2 cas (2 souches) sont recensés à l’échelle du globe. Aujourd’hui, il n’y a pas de traitement curatif pr les HIV : on réduit juste le risque de réplication. 3. FACTEURS À L’ORIGINE DE CETTE DIVERSITE Le franchissement de barrières d’espèces de primates non humains à l’homme ont permis une diversification des VIH au cours du temps. À chaque évènement de transmission inter-espèce, va émerger 1 HIV différent. Variabilité naturelle du virus : ce virus a un très fort taux de réplication : 109/1010 particules virales produites par jour. Une faible fidélité de sa transcriptase inverse (qui commet beaucoup d’erreurs). On va avoir l’établissement d’une quasi-espèce = population hétérogène de virus. Il y a plusieurs groupes, mais qui vont se comporter comme s’ils étaient une seule et même espèce. Au sein d’un même environnement on va avoir une évolution virale au cours du temps. Comme au sein de cette quasi- espèce on a une population virale hétérogène, on va avoir le passage d’espèces minoritaires en majoritaires en permanence ® tout ceci rend cette infection dynamique. Recombinaison génétique = formation, au cours de la transcription inverse, d’un génome chimérique composé de plusieurs fragments génomiques qui vont avoir une origine parentale différente. On a un virus A et un virus B qui vont se combiner entre eux et il y aura un échange de matériel génétique entre ces 2 génomes qui font un nouveau génome de forme recombinée. Cela est possible car au sein d’une particule virale, on aura 2 ARN différents. Ceci a un rôle très important dans la génération de la diversité virale de la pandémie actuelle. ð Aujourd’hui la forme majoritaire est un VIH-1 de groupe M qui s’appelle CRFC02-AG. 4. IMPACTS DE LA DIVERSITÉ GÉNÉTIQUE Cette diversité a beaucoup d’impacts : - Au niveau du diagnostic : si nos outils diagnostic sont ciblés sur une espèce virale mais que c’est une autre espèce virale qui est concernée chez le patient, on ne pourra pas faire le bon diagnostic il y aura des faux négatifs. - La pathogénicité : en fonction de la souche en cause on va avoir des comportements pathogènes différents. - La sensibilité aux antirétroviraux car ils ciblent des régions génomiques. Si l’antiviral cible une région génomique qui dans une autre espèce virale est mutée, il sera inefficace. - Pour le suivi et la quantification de la charge virale, si on est trop spécifique dans nos outils, on ne suit pas bien nos patients en fonction de cette diversité génétique. Moisan Cours 4 08/11/2023 STRUCTURE 1. PARTICULE DE VIH Il y a une petite différence de glycoprotéines entre les 2 types de VIH. C’est un virus avec une capside en conique en cône tronqué, 2 molécules d’ARN identiques, associé à cet ARN plusieurs protéines dont la transcriptase inverse et la protéine d’intégrase qui a un rôle au moment du cycle de réplication. Dans l’espace matriciel entre la capside et l’enveloppe on va avoir la protéine de matrice, associée à la protéase (qui va avoir une activité protéolytique à la fin du cycle de réplication et permettre la maturation de la nouvelle particule virale en clivant les poly- protéines précurseurs). L’enveloppe est essentiellement constituée de 2 glycoprotéines : GP120 et GP41. La GP120 qui a un haut poids moléculaire, est enchâssée : elle est transmembranaire. La GP41 est une glycoprotéine de surface de la particule virale (rôle dans la reconnaissance du récepteur puisque c’est la partie la plus exposée). Les molécules antiétrovirales vont cibler des étapes du cycle de réplication qui sont dirigées par certaines des enzymes virales. 2. ORGANISATION GENOMIQUE Le génome fait 10 000 paires de bases. On a 3 cadres de lectures ouverts chevauchants ce qui fait que l’intégralité du génome est codante, et à chaque fois qu’on se décale d’un nucléotide, on se retrouve avec un nouveau cadre de lecture et on peut lire de nouvelles protéines. Il y a 3 gènes principaux de structure : - gag pour les protéines de matrice et la capside - pol pour les enzymes virales - env pour l’enveloppe On a 4 gènes accessoires qui ont des rôles de régulation du cycle de réplication et d’interactions avec des facteurs de réplication cellulaire : vif, vpu, vpr et nef. Ces gènes accessoires centraux vont avoir un rôle dans la régulation du cycle de réplication et surtout le contournement des facteurs de restriction cellulaire (protéines cellulaires). La cellule a des éléments qui lui permettent d’avoir une lutte, une veille antiinfectieuse et antivirale. Les facteurs de restriction cellulaire ont pour rôle de déclencher la réponse interféron et déclencher la réponse antivirale quand un virus est contenu dans la cellule. Et si les virus sont toujours là et qu’ils sont pérennes c’est qu’ils ont trouvé le moyen de contourner les facteurs de restriction, et dans le cadre du VIH ce sont les protéines accessoires qui font cela. On a 2 gènes de régulation au niveau du site de réplication. Aux 2 extrémités on a 2 séquences répétées : le 5’LTR en 5’ et le 3’LTR en 3’. Moisan Cours 4 08/11/2023 3. SPECIFICITE ENTRE VIH DE TYPE 1 ET DE TYPE 2 Le gène VPU est en fait un gène VPX au niveau du VIH de type 2 qui joue un rôle dans les stratégies de contournement à l’immunité et surtout au niveau des interactions avec les facteurs de réception cellulaire. CYCLE DE RÉPLICATION 1. CYCLE DE RÉPLICATION Les cellules cibles du virus sont toutes les cellules qui pourraient avoir à leur surface le récepteur CD4, qui est le récepteur reconnu par la particule virale. On retrouve ce récepteur au niveau des LTCD4+, des cellules dendritiques, des macrophages et des cellules de la microglie au niveau cérébral donc toutes ces cellules peuvent être infectées par le VIH puisqu’elles expriment à leur surface le CD4 et en plus les 2 corécepteurs possibles (CCR5 et CXCR4). ð La 1ère étape de ce cycle de réplication est donc qu’on a notre particule virale de VIH avec son ARN, son génome et ces molécules de transcriptase inverse qui codent pour la transcriptase inverse. Il y a liaison de la particule virale au niveau du récepteur membranaire (CD4) mais aussi une liaison à l’un des 2 corécepteurs (CCR5 ou CXCR4) qui va permettre une fusion beaucoup plus intime entre l’enveloppe virale et l’enveloppe cellulaire qui va donc permettre d’avoir une liaison tellement proche qu’on pourra passer aux étapes d’après. ð L’étape d’après est la fusion entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire qui va entraîner la libération de la capside au niveau du cytoplasme cellulaire. ð Cette capside va se désintégrer, on va donc avoir le phénomène de décapsidation qui va libérer l’ARN viral au sein du cytoplasme. Cet ARN viral va subir une transcription inverse grâce à la transcriptase inverse du virus. Cette transcriptase inverse va agir en 2 étapes : Une 1ère étape de synthèse de l’ADNc (ADN simple brin complémentaire) qui va ensuite passer en forme double brin et qui exprimera à ses 2 extrémités les 2 LTR. Grâce à ces LTR (signaux d’adressage), cet ADN double brin va être transféré à l’intérieur du noyau et on va avoir, grâce à l’action de l’intégrase virale, une intégration de cet ADN double brin au niveau du génome de la cellule hôte. C’est une intégration aléatoire. C’est cette forme intégrée d’ADN double brin dans le génome cellulaire qu’on appelle ADN pro viral ou provirus. Ce provirus est un témoin de l’infection de la cellule, que la cellule soit ensuite détruite ou non, ce génome va avoir intégré l’ADN double brin du virus que l’on pourra aller récupérer et rechercher par PCR. C’est très intéressant parce qu’en le recherchant on aura un signe de l’infection par HIV. Comme un site de réplication classique on va avoir la transcription du génome cellulaire, comme le génome cellulaire va être transcrit, on va avoir la transcription de l’ARN viral en même temps. Moisan Cours 4 08/11/2023 Ø Export de l’ARN viral vers le cytoplasme où il y aura la suite des étapes, traduction en protéines virales et en même temps réplication de ce génome en pleins de fois et on va arriver à un assemblage des constituants viraux, ça va bourgeonner au niveau de la surface de la cellule hôte et libération. Ø À ce moment-là, la particule virale n’est pas complètement mature car ce sont des poly-protéines virales qui ne sont pas encore clivées et c’est cette phase de maturation avec des clivages enzymatiques qui va permettre la libération de pleins de particules virales identiques et donc on a notre site de réplication complet avec toutes les étapes décrites + 2 étapes spécifiques pour le HIV (transcription inverse + intégration). 2. TROPISME ET IMPORTANCE DES CO-RÉCEPTEURS Ces corécepteurs vont définir une notion : le tropisme. L’entrée du virus va nécessiter l’utilisation d’au moins un corécepteur : CCR5 ou CXCR4. C’est l’utilisation de tel ou tel type de corécepteur qui va définir le tropisme du virus. Un virus qui n’infecte que des cellules CD4+ et CCR5+ sera un virus à tropisme R5. Un virus qui ne va infecter que des cellules CD4+, CXCR4+ sera un virus à tropisme X4. Parfois on a des virus à double tropisme, qui sont capables de reconnaître les 2 types cellulaires car ils reconnaissent les 2 corécepteurs. Et donc si on met en culture notre virus sur des milieux cellulaires que l’on connait, l’observation d’un effet cytopathique va être fonction du corécepteur utilisé et donc du tropisme de la souche. Les VIH-1 à tropisme R5 ne vont pas former en culture des syncytia (lice de lignées cellulaires) alors que les virus à tropisme X4 vont en former. Un syncytia est une espèce de grosse cellule avec plusieurs génomes et plusieurs noyaux qu’on peut voir au microscope optique. C’est très intéressant car en observant nos cultures, si on sait à l’avance que l’on a utilisé un virus à tropisme X4, au microscope si on voit apparaitre des syncytia c’est que notre culture est en train de marcher et on aura une amplification virale, si on n’en voit pas c’est que l’infection n’a pas bien pris ® c’est bon moyen de contrôle au niveau de la croissance en milieu de culture cellulaire. L’infection du VIH va évoluer en fonction du corécepteur et on sait que les virus R5 sont majoritaires en phase de primo-infection et au moment de la contamination. On sait qu’on a une corrélation statistique entre le nombre de CD4 chez le patient et la proportion de virus X4 qui est en train de répliquer. Et donc, plus le nombre de CD4 est bas, plus la concentration plasmatique en virus X4 risque d’être élevée. Les virus X4 sont beaucoup plus exprimés en phase SIDA de l’infection. Une majorité de virus X4 va être associée à une diminution plus rapide de nos LTCD4+. On sait que c’est le gros problème d’une infection à HIV car le virus cible les cellules de l’immunité, à partir du moment où les cellules de l’immunité diminuent, le système immunitaire est complètement dépassé et ne peut plus lutter contre l’infection virale et c’est le virus qui prend le dessus. Donc une fois qu’on a moins de LTCD4+, on sait qu’on va avoir une progression plus rapide de la phase SIDA et une augmentation de la mortalité, tout est très lié. RAPPELS HISTORIQUES 1981-1982 : apparition de syndromes d’immunodéficience sévères avec des infections opportunistes chez de jeunes homosexuels et des usagers de drogues injectables américains. Moisan Cours 4 08/11/2023 On sait qu’à ce moment-là, on est au début du SIDA (phase terminale de l’infection à HIV) : Syndromes d’ImmunoDéficience Humaines Acquises. 1983 : on arrive à isoler en culture cet agent étiologique du SIDA : le VIH (avant appelé LAV, identifié par Barré-sinousi) 1986 : diversité au sein des HIV, diversité génétique, on isole ces différents types de virus et on commence à adopter la taxonomie ® VIH de type 1 et de type 2 (Clavel) 2021 : 84,2 millions de personnes ont été infectées par le VIH depuis le début de l’épidémie (Voir le site ONUSIDA, il y a différentes fiches que l’on peut donner aux patients). À titre informatif. ÉPIDÉMIOLOGIE Monde 2022 : - 39 millions de personnes vivant avec le HIV - À peu près 630 000 personnes qui sont mortes du HIV - Diminution de 38% du nombre de nouvelles infections annuelles par rapport à 2010 - Diminution de 50% du nombre de décès annuelles par rapport à 2010 France 190 000 personnes vivent avec le VIH dont 24 000 l’ignorent. Ces 24 000 sont une statistique, un chiffre difficilement compressible car il y a des gens exclus du système de santé. 5000 nouvelles infections en 2021. Les HSH nés en France représente un plus grand nombre de nouvelles infections par an. ® En bleu : nombre de sérologie réalisées HIV ® En rouge : nombre de sérologie confirmées positives Attention pas la même échelle pour les 2 650 000 tests de dépistage non réalisés en 2020 à cause de la pandémie car les centres de dépistage étaient fermés. Et aussi le virus a moins circulé car confinement et sous-diagnostic. Moisan Cours 4 08/11/2023 29% des pvVIH sont prises en charge à un stade avancé de la maladie (SIDA) L’incidence est plus élevée chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) Nombre de découvertes de séropositivité globalement stable depuis 2011 Ø 24% (1/4) des 15-24 ans pensent que le virus peut se transmettre par un baiser Ø 23% des 15-24 pensent que le virus peut se transmettre en partageant la même cuvette de WC MODES DE TRANSMISSION Transmission favorisée par : - IST chez le sujet séropositif ou chez le partenaire exposé (muqueuses abimées) Sexuelle - Lésion génitale (infectieuse ou traumatique) - Infectiosité du partenaire (charge virale élevée ++) - Rapport anal > vaginal > oro-génital Toxicomanie (échange de seringues non stérilisées) Sanguine Transfusion et produits dérivés du sang Accident d’exposition professionnelle Mère/enfant In utero, per partum, allaitement (transmission verticale) PHYSIOPATHOLOGIE On a différents types de cellules infectées : celles qui portent un récepteur CD4+ comme les lymphocytes (90% des cellules infectées) et les monocytes/macrophages (5 à 7% des cellules infectées) qui jouent un rôle de réservoirs et de cellules productrices. À partir du moment où il y a eu des cycles de réplication dans certaines cellules on peut avoir du virus qui est latent, qui ne réplique pas à ce moment-là et qui pourrait reprendre sa réplication sous différents stimuli ® c’est ce qu’on appelle réservoirs. Ces cellules vont autoriser les sites de réplication et former pleins de nouvelles particules virales. Cellules dendritiques (< 1% des cellules infectées) : rôle important dans la dissémination des particules virales, elles peuvent avoir une fonction de transit ® internaliser le virus puis le ressortir après qui reprendrait sa réplication avec d’autres cellules autour. Ce sont des infections transitoires car il n’y a pas de réplication virale, ce ne sont pas des cellules qui sont productrices, sensibles et qui peuvent autoriser le cycle de réplication, elles l’internalisent. Une fois qu’on a nos cellules cibles, on va avoir une 1ère étape où notre virus va traverser une muqueuse, ce virus va être transporté aux ganglions lymphatiques périphériques par ces cellules dendritiques (qui servent de transit) qui vont l’internaliser et l’amener dans d’autres territoires. Une fois que ces virus sont amenés aux ganglions lymphatiques, ils vont trouver leur cellule cible et commencer leur multiplication virale et surtout à bas bruit à ce moment-là. On va avoir une diffusion par la voie hématogène avec apparition d’une virémie (on retrouvera du virus dans le sang). Cette phase de virémie est importante pour nos outils diagnostiques et suivi puisque c’est en sanguin qu’on va aller chercher tout ce qu’il se passe au niveau du HIV quand on fait du diagnostic direct. Moisan Cours 4 08/11/2023 On va avoir dissémination par la circulation sanguine avec une infection systémique et généralisée et surtout une compartimentalisation : on va avoir du virus qui va être diffusé là où il trouvera des cellules cibles au niveau des organes cibles (système immunitaire associé au système digestif, rate, ganglions lymphatiques et cerveau) Certains patients au stade SIDA peuvent avoir des encéphalites et symptômes cérébraux donc on retrouvera du HIV dans le LCR qui pourra répliquer. LES RÉSERVOIRS DU VIH Les réservoirs viraux : - Permettent la persistance virale à long terme dans les cellules hôtes - Sont le principal obstacle à la guérison de l’infection et à l’éradication du virus - Sont constitués dès les premiers jours de l’infection La persistance est liée à : - L’infection de nouvelles cellules - La longue durée de vie de certaines cellules cibles - La transmission de provirus dans le génome des cellules filles Le provirus : - Persiste malgré les traitements antirétroviraux - Est à l’origine des rebonds de charge virale à l’arrêt des traitements Les différents réservoirs - Principal : organes lymphoïdes secondaires dont les ganglions lymphatiques - Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (pulmonaire et digestive), organes génitaux, SNC LES DIFFÉRENTS STADES Séropositif et maladie du SIDA : quelle différence ? Séropositif = personne infectée par le VIH. Le VIH est entré dans son corps et se multiplie, mais l’organisme se défend avec des anticorps. La personne est infectée mais pas malade. Maladie du SIDA = personne séropositive dont le système immunitaire est fortement affaibli, et qui dès lors est atteinte par des maladies opportunistes. La personne est malade. Infection à VIH : - Infection chronique (persistante et réplicative) : rien ne résout cette infection. - Propriétés intrinsèques du virus : grande variabilité génétique avec des erreurs de la rétrotranscriptase +++ - Ce virus va pouvoir s’intégrer du génome viral au génome cellulaire. Conséquences se tout cela : - Échappement du virus au système immunitaire - Établissement de réservoirs cellulaires (cellules latentes) et anatomiques (= organes qui contiennent les cellules réservoirs comme ganglions, compartiments génitaux, SNC, …) - Pas d’élimination du virus après infection On va toujours suivre chez un patient infecté par le VIH sa charge virale ARN mais aussi le taux de ses LTCD4+. Cela va définir plusieurs phases cliniques de l’infection à VIH-1 : Moisan Cours 4 08/11/2023 - Primo-infection : premier contact avec le virus = phase aiguë de réplication virale, le virus réplique énormément au niveau des ganglions et surtout ça va disséminer dans les tissus lymphoïdes. Cette dissémination va entraîner une phase asymptomatique. - Phase asymptomatique - Phase symptomatique = SIDA : reprise des symptômes à cause d’une immunodépression et donc on a des évènements cliniques qui apparaissent ® infections opportunistes qui conduisent généralement au décès. Les premières étapes de l’infection définissent la phase d’invasion (dont la primo-infection). Dans les 6 premières semaines on dit que c’est la 1ère phase où on va avoir une réplication très importante du virus, pendant laquelle les LTDC4+ vont diminuer énormément. Puis on a la phase chronique asymptomatique (qui va durer en moyenne 10 ans) on a un bon équilibre de l’organisme, il contrôle bien la charge virale, il lutte bien contre l’infection et donc on aura une phase où il ne se passe pas grand- chose. Phase SIDA : On va avoir une ré-augmentation de la charge virale souvent très élevée et des LTCD4+ circulant qui n’arrivent plus à contenir l’infection et diminuent considérablement. Après plusieurs années d’infection, on va avoir la destruction irrégulière des LTCD4+ et leur diminution de leur efficacité, un épuisement du système immunitaire et c’est à ce moment-là qu’on va avoir la survenue de pathologies opportunistes (à partir de là c’est le stade SIDA). Au niveau de cette phase SIDA on a une espèce de corrélation entre la charge virale (surtout taux de LTCD4+) et l’apparition d’infections opportunistes +++. Ce stade SIDA est en lien avec le passage LTCD4+ en dessous de 200/mm3 : le système immunitaire est de moins en moins capable de contenir cette réplication du virus et en l’absence de tout TTT, on a une chute très accélérée du nombre de LTCD4+. On va donc avoir une faiblesse et dysfonctionnement du système immunitaire et c’est là qu’apparaissent ces maladies opportunistes graves infectieuses : virales (herpès, CMV, etc), bactériennes (mycobactéries), parasitaires (toxoplasmose, candidoses, cryptocoques). On est capable de prédire quelle infection pourra survenir en fonction du nombre de LTCD4+. De la même façon au départ quand les patients passaient au stade SIDA par une candidose ils en mourraient très vite, on ne savait pas très bien ce qu’il se passait derrière. Plus on a avancé dans les stades SIDA, grâce à des TTT, à de la prise en charge, plus on a repoussé loin la survenue de pathologies opportunistes et on s’est rendu compte que la plupart du temps ça suit la même cinétique en lien avec la dépression immunitaire. 3. ÉVOLUTION NATURELLE Moisan Cours 4 08/11/2023 On a 3 pendants : la phase clinique en lien avec un retentissement immunitaire et virologique. On a notre primo-infection qui dure de 2 à 6 semaines avec une réplication virale intense. Et on va avoir au niveau immunitaire, une intégration du génome de la cellule hôte, pas d’élimination de ce virus et une production des CD4 très augmentée. Ensuite on va avoir une latence clinique de plusieurs années, on va avoir, au niveau immunitaire, une évolution chronique et lente vers cette atteinte du système immunitaire avec une modification progressive de l’équilibre. Ensuite au niveau virologique on va avoir un contrôle de réplication par le système immunitaire avec une production virale faible au départ. Cette modification progressive de l’équilibre va arriver à la phase symptomatique du SIDA avec cette baisse des CD4 et un déficit immunitaire qualitatif et quantitatif (LTCD4 moins nombreux et moins performants). On aura une réplication virale de plus en plus intense, maximale en fin de maladie. 4. ÉVOLUTION DES MARQUEURS J0 : le contage, 1er contact avec le virus On va avoir 2 types de fenêtres : - Virologique (2 semaines) : le virus n’est pas en quantité suffisamment importante pour être capté par l’organisme - Sérologique un peu plus longue (3 semaines) : début de production des anticorps après le comptage Seuil de détection des marqueurs : Moisan Cours 4 08/11/2023 L’ARN viral va, en phase de primo-infection répliquer très fort jusqu’à 7 log. On va avoir cet ARN viral mesurable par une charge virale ARN plasmatique. Ensuite on a notre antigène P24 (capside qui entoure le génome, constituée de P24) qui peut être mesuré. Autre marqueur : le génome à VIH s’intègre au niveau de la cellule sous forme d’ARN proviral et par certaines techniques on peut quantifier cet ARN proviral. Diagnostic indirect : à partir de 3 semaines on aura la possibilité de synthétiser des anticorps avec la recherche par ELISA d’anticorps anti VIH et le Western Blot. Cette synthèse d’anticorps, une fois qu’on a été au contact du virus, les anticorps sont là tout le temps, qu’on soit en phase de réplication intense ou non. SIGNES CLINIQUES PRIMO-INFECTION À VIH Signes cliniques : - Symptomatique dans plus de 50 % des cas - Apparition des symptômes le plus souvent dans les 10 à 15 jours suivant la contamination - Symptomatologie peu spécifique : o Syndrome pseudogrippal (fièvre, dysphagie, céphalées, myalgies, asthénie, amaigrissement) o Manifestations cutanéo-muqueuses, ganglionnaires, digestives et neurologiques - Durée moyenne : 2 semaines (possible jusqu’à plusieurs semaines) Anomalies biologiques : - Hématologiques : thrombopénie, leucopénie, neutropénie, lymphopénie initiale suivie d’une hyperlymphocytose, sd mononucléosique - Hépatiques : Hépatite aigue cytolytique (transaminases augmentées de 2 à 10 fois la normale) SIDA La phase chronique, asymptomatique, précède les manifestations cliniques du déficit quantitatif et qualitatif des LT CD4+ et de l’épuisement du système immunitaire SIDA : - Apparition des maladies opportunistes : pneumocystose, toxoplasmose cérébrale, infection sévère par le CMV ou par une mycobactérie atypique, cryptosporidiose chronique, leucoencéphalopathie multifocale progressive, candidose œsophagienne, lymphomes, maladie de Kaposi - Biologie : déclin rapide des LTCD4+ et augmentation de la charge virale DIAGNOSTIC ET SUIVI 1. STRATÉGIE DIAGNOSTIQUE