Cose Da Ricordare PDF

 LE REAZIONI CHE PORTANO ALLA SINTESI DELLE PROTEINE SONO PROTEZIONE DEL GRUPPO NH2, USO DI AGENTI CONDENSANTI DCC E BtOH, SINTESI IN FASE SOLIDA  I METODI PER STABILIZZARE I PEPTIDI/PROTEINE PER AUMENTARE LA BIODISPONIBILITà SONO aa D FRAUDOLENTI, METILAZIONE DELL’N AMMIDICO, LEGAMI P...

 LE REAZIONI CHE PORTANO ALLA SINTESI DELLE PROTEINE SONO PROTEZIONE DEL GRUPPO NH2, USO DI AGENTI CONDENSANTI DCC E BtOH, SINTESI IN FASE SOLIDA  I METODI PER STABILIZZARE I PEPTIDI/PROTEINE PER AUMENTARE LA BIODISPONIBILITà SONO aa D FRAUDOLENTI, METILAZIONE DELL’N AMMIDICO, LEGAMI PSEUDOPEPTIDICI, PEPTIDI RETROINVERSI  L’ACIDO PIROGLUTAMMICO SERVE A PROTTEGERE IL GRUPPO AMMINICO DALLE AMMINOPEPTIDASI  LA GONADORELINA ASSUME UNA CONFORMAZIONE β-TURN DI TIPO 2’ CON LEGAMI H CHE STABILIZZANO LA CATENA E UNA CERNIERA (AA 6) CHE MANTIENE LA CONFORMAZIONE E LE ANGOLAZIONI, MOTIVO PER CUI NON è POSSIBILE SOSTITUIRE LA Gly CON UN QUALSIASI SOSTITUENTE MA BISOGNA SCEGLIERE IL SOSTITUENTE CHE MANTIENE LA CONFORMAZIONE  IL RILASCIO DI GONADORELINA è CONTROLLATO DAL FEEDBACK DI ANDROGENI ED ESTROGENI  I SUPERAGONISTI PORTANO A SATURAZIONE DEI RECETTORI IPOFISARI E QUINDI ATTIVAZIONE DEL FEEDBACK NEGATIVO (CARCINOMA DELLA MAMMELLA E DELLA PROSTATA)  LA Gly COME CERNIERA è FUNZIONALE IN QUANTO FLESSIBILE E LIBERA CONFORMAZIONALMENTE  LA MODIFICAZIONE DI UNO DEI PRIMI TRE aa DELLA GONADORELINA PORTA ALL’ANTAGONISMO IN QUANTO VIENE MENO L’ATTIVAZIONE DEL RECETTORE  NEL CETRORELIX è STATO NECESSARIO CAMBIARE ANCHE LA CERNIERA perché MODIFICANDO I PRIMI TRE AA L’ANGOLO DIEDRO ERA AUMENTATO PER CUI VENIVANO MENO I LEGAMI H NECESSARI PER MANTENERE LA CONFORMAZIONE NELLA FORMA AFFINE ALLA TASCA RECETTORIALE  LA SERMORELINA è LA PORZIONE PEPTIDICA DI 29 AA ATTIVA DELLA SOMATORELINA  LA SOMATOSTATINA è L’ANTAGONISTA DEI RECETTORI IPOFISARI PER LA SOMATORELINA E LA PORZIONE ATTIVA è IL TETRAPEPTIDE CENTRALE  GLI ORMONI IPOFISARI POSTERIORI NON HANNO FATTORI DI RILASCIO IPOTALAMICI  LA SUBUNITà β DELLA TIREOGLOBULINA è SPECIFICA perché I RECETTORI SONO PRESENTI ANCHE SUGLI ADIPOCITI E QUINDI C’è SPECIFICITà CELLULARE  UNA VOLTA SINTETIZZATI T3 E T4 QUESTI SONO ANCORA ATTACCATI ALLA TIREOGLOBULINA PER CUI DEVONO ESSERE ENDOCITATI perché SOLO NELLA CELLULA è PRESENTA LA PROTEASI CHE IDROLIZZA IL LEGAME  LO IODIO ELEMENTARE è SUFFICIENTEMENTE ELETTROFILO DA IODURARE LA TYR DELLA TIREOGLOBULINA PER SOSTITUZIONE NUCLEOFILA AROMATICA  IL RECETTORE DEGLI ORMONI TIROIDEI è NUCLEARE PER CUI SI COMPORTA DA FATTORE DI TRASCRIZIONE QUANDO ATTIVATO  IL T4 è INATTIVO E HA UNA MAGGIORE EMIVITA perché è Più LIPOFILO E QUINDI SI LEGA Più FORTEMENTE ALLE PROTEINE PLASMATICHE  IL SITO DI LEGAME DEGLI OT SI TROVA TRA L’ELICA 11 E QUELLA 12  AFFINCHè GLI OT SIANO IN GRADO DI INTERAGIRE CON LA CAVITà RECETTORIALE è NECESSARIO CHE GLI ANELLI SIANO ORTOGONALI  LA POSIZIONE 3 PROSSIMALE è FONDAMENTALE PER L’ATTIVITà, MENTRE LA POSIZIONE 2 SE RECA UN SOSTITUENTE QUESTO FA DA GRUPPO BLOCCANTE E CONGELA LA CONFORMAZIONE NELLA FORMA ORTOGONALE  T4 è IONIZZATO PER IL 50% A PH FISIOLOGICO  LA FORMA L DEI TIREOMIMETICI è Più ATTIVA DELLA FORMA D; IL PONTE ETEREO NON LO POSSIAMO ELIMINARE; NH2 E OH IN POSIZIONE 5’ E 6’ NON POSSONO STARCI perché ALTRIMENTI SI FORMEREBBERO LEGAMI H INTRAMOLECOLARI CON L’OH IN 4’ CHE NON SAREBBE IN GRADO DI ATTIVARE IL RECETTORE; L’OH IN 4’ Può ESSERE SOLO ESTERIFICATO O SOSTITUITO CON UN METILE perché VIENE MANTENUTA L’ATTIVITà  IL TRIAC è OTTENUTO PER DEIODURAZIONE DEL T4 IN 5 E TRANSAMMINAZIONE + DECARBOSSILAZIONE SULL’ALANINA  I TIREOMIMETICI SI USANO PER L’IPOTIROIDISMO, MENTRE I FARMACI AD AZIONE ANTITIROIDEA SI USANO PER L’IPERTIROIDISMO E SI DIVIDONO IN ANTITIROIDEI E ANTAGONISTI RECETTORIALI  IL MECC D’AZIONE DEGLI ANTITIROIDEI CONSISTE NELL’INIBIZIONE DELLA SINTESI DI MIT E DIT E SONO STATE AVANZATE TRE IPOTESI SU COME AVVIENE QUESTO  GLI ANTAGONISTI RECETTORIALI ANTITIROIDEI SONO STATI FORMULATI BASANDOSI SULL’IPOTESI DELL’ESTENSIONE AGGIUNGENDO IN 5’ UN GRUPPO INGOMBRANTE CHE BLOCCA IL RECETTORE NUCLEARE NELLA FORMA ANTAGONISTA perché IL DOMINIO DBD CONTINUA AD ESSERE MASCHERATO  NELLA CALCITONINA SONO ESSENZIALI PER L’ATTIVITà LA GLY 28, LA PRO-NH2 C-TER, IL PONTE DISOLFURO 1-7; POSSIAMO MODIFICARE NELLE POSIZIONI 1, 8, 12, 16 E 19 (LE MODIFICAZIONI SU ALTRE POS NON ALTERANO SENSIBILMENTE L’ATTIVITà)  LA MELATONINA, COME T3 E T4, HA DERIVAZIONE DA UN SINGOLO AA, L’ L-TRIPTOFANO  IL RAMELTEON è ATTIVO SOLO COME ENANTIOMERO S  IL RILASCIO DI INSULINA Può ESSERE STIMOLATO NON SOLO DAL GLUCOSIO EMATICO, MA ANCHE DA AA, ORMONI DEL TRATTO GI  LO ZN CRISTALLIZZA L’INSULINA NELLA FORMA DI ESAMERO, CIOè NELLA FORMA RESISTENTE AGLI ENZIMI DIGESTIVI  L’INTERAZIONE DELL’INSULINA CON IL RECETTORE PORTA A TRASLOCAZIONE (ESPRESSIONE) DEL TRASPORTATORE GLUT4  IN CASO DI DIABETE LE CELLULE ADIPOSE FANNO B-CHETOACIDOSI E QUELLE MUSCOLARI RILASCIANO AMMONIACA CON ALTERAZIONE DEL POTERE TAMPONANTE  QUANDO VIENE TAGLIATA LA PORZIONE A 24 AA DELLA PRE-PRO-INSULINA, IL PEPTIDE C è IN GRADO DI PIEGARE LA PRO-INSULINA IN MODO CHE SI FORMINO I PONTI DISOLFURO  LE INSULINE ETEROLOGHE Più IMPORTANTI SONO QUELLA BOVINA E QUELLA PORCINA  L’INSULINA è INSTABILE SIA A PH ACIDO SIA A PH BASICO, NEL PRIMO CASO è COINVOLTO LA ASN A21 NEL SECONDO CASO LA ASN B3; LA CATALISI ACIDA è UNA MODIFICAZIONE INTERCATENA CHE PORTA A COMPLETA INATTIVAZIONE DELL’INSULINA, INVECE QUELLA BASICA è UNA MODIFICAZIONE INTRACATENA CHE LA INATTIVA SOLO IN PARTE perché VIENE MANTENUTA LA CAPACITà AGGREGATIVA E VIENE PERSO IL PI IMPORTANTE PER L’ASSORBIMENTO A PH FISIOLOGICO.  LA FORMA DELL’INSULINA NEI PREPARATI FARMACEUTICI INFLUENZA LA SUA DURATA D’AZIONE (DISSOLUZIONE, DISSOCIAZIONE E DIFFUSIONE); LE FORME RITARDO A LUNGA DURATA D’AZIONE SONO QUELLE DOVE L’INSULINA è NELLA FORMA ESAMERICA (CRISTALLIZATA IN SOSPENSIONE), MENTRE QUELLE A BREVE DURATA HANNO L’INSULINA NELLA FORMA DIMERICA O MONOMERICA IN SOLUZIONE  LA FORMA MONOMERICA è L’UNICA A POTER INTERAGIRE CON IL RECETTORE  CI SONO DUE IONI ZN E OGNI IONE VIENE COMPLESSATO DA TRE HIS E TRE MOLECOLE DI ACQUA NELLA FORMA OTTAEDRICA (OGNI HIS APPARTIENE AD UN MONOMERO DI INSULINA)  IL MONOMERO DI INSULINA Può TROVARSI NELLO STATO PROTOMERICO T MENO STABILE O IN QUELLO R Più STABILE, CAMBIA LA CONFORMAZIONE DELLA REGIONE B1-B8 CHE NEL PRIMO CASO è IN B-SHEET (Più FLESSIBILE E QUINDI REATTIVA), NEL SECONDO CASO IN A-ELICA (Più RIGIDA E STABILE perché Può LEGARE L’M-CRESOLO CHE RALLENTA LA DEAMMIDAZIONE); UNA VOLTA SOMMINISTRATA SOTTO CUTE COME R6 L’INSULINA RILASCIA L’M-CRESOLO A T3R3 E POI A T6, A QUESTO PUNTO ESSENDO Più FLESSIBILE RILASCIA LO ZN E QUINDI PASSA NELLA FORMA DIMERICA E POI MONOMERICA  R6 è LA FORMA Più STABILE perché ESSENDO LA PHE B1 IN A-ELICA MASCHERA L’ASN B3 CHE QUINDI NON SUBISCE CATALISI BASICA (PROTEZIONE)  LE INSULINE AD AZIONE RAPIDA SONO OTTENUTE PER SOSTITUZIONE CON AA CARICHI IN MODO DA SFAVORIRE L’AGGREGAZIONE  SI è POI SOSTITUITO LA SOLFONAMMIDE CON UNA SOLFONILUREA E L’ETEROCICLO LO SI è APERTO IN QUESTO MODO L’ATTIVITà SECONDARIA IPOGLICEMIZZANTE DELL’ANTIBATTERICO è DIVENTATA ATTIVITà PRIMARIA  IL TARGET DELLE SOLFONILUREE è IL CANALE K-ATP DIPENDENTE SULLE CELLULE b PANCREATICHE, COSTITUITO DAL RECETTORE SUR1 CHE REGOLA L’APERTURA E CHIUSURA DEL PORO CANALE KIR 6.2; LA CHIUSURA PORTA A DEPOLARIZZAZIONE APERTURA DEI CANALI Ca VOLTAGGIO-DIPENDENTI RILASCIO DI INSULINA  LE SOLFONILUREE SONO AGENTI INSULINOTROPICI perché MIMANO L’EFFETTO DELL’INSULINA IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE  LE SOLFONILUREE DI PRIMA GENERAZIONE SONO MOLTO LIPOFILE PER CUI LA DURATA D’AZIONE è BREVE perché L’AFFINITà RECETTORIALE è MAGGIORE, QUELLE DI SECONDA SONO Più LIPOFILE CON SOSTITUENTI INGOMBRANTI E CON GRUPPI ELETTRONATTRATTORI/ELETTRONREPULSORI PER CUI HANNO UNA Più BREVE DURATA D’AZIONE E UNA MAGGIORE POTENZA, QUELLI DI TERZA GENERAZIONE HANNO UNA RAPIDA INSORGENZA DELL’EFFETTO E UNA LUNGA DURATA D’AZIONE  NEI GLINIDI IL GRUPPO SOLFONILUREIDICO è STATO SOSTITUITO CON COOH E IL TARGET è LO STESSO DELLE SU MA CAMBIA IL SITO DI BINDING; ESSENZIALE PER L’ATTIVITà è IL GRUPPO ACIDO, POI RITROVIAMO IL FENILE PARADISOSTITUITO, IL LINKER AMMIDICO SOSTITUITO CON UN GRUPPO  INGOMBRANTE CHE AUMENTA LA POTENZA, UN GRUPPO LIPOFILO CHE AUMENTA L’AFFINITà RECETTORIALE  I BIGUANIDI SONO INSULINO SENSIBILIZZANTI; HANNO UNA DIVERSA ORIGINE RISPETTO ALLE SOLFONILUREE E GLINIDI CHE IN QUESTO CASO è LA GALEGINA; IL TARGET è IL MITOCONDRIO DEGLI EPATOCITI DOVE BLOCCANO IL COMPLESSO 1 DELLA CATENA RESPIRATORIA PER CUI NON VIENE Più PRODOTTO ATP IL RAPPORTO ATP/AMP SI SBILANCIA A FAVORE DEL SECONDO VENGONO ATTIVATE LE PROTEIN CHINASI RIDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI GLUCOSIO EPATICO, RIDUZIONE DELL’ASSORBIMENTO DI GLUCOSIO INTESTINALE E AUMENTO DELLA CAPTAZIONE DI GLUCOSIO EMATICO A LIVELLO PERIFERICO  I GLITAZONI SONO TIAZOLIDINDIONI INSULINO SENSIBILIZZANTI CHE ATTIVANO IL RECETTORE NUCLEARE PPARy (EPATOCITI E CELLULE ADIPOSE), IL FATTORE DI TRASCRIZIONE SI LEGA ALLA SEQUENZA RESPONSIVA SUL DNA E ATTIVA LA TRADUZIONE DEI GENI CHE CODIFICANO PER LE PROTEINE COINVOLTE NEL METABOLISMO DEGLI AC GRASSI E DEI CARBOIDRATI; PROPRIO PER QUESTO MECC POSSIAMO AFFERMARE CHE DERIVANO DAGLI IPOLIPIDEMIZZANTI; IL FARMACOFORO è IL TIAZOLIDINDIONE, POI è SEMPRE PRESENTE UN LINKER FENOSSIALCHILICO E UN GRUPPO LIPOFILO IMPORTANTE PER L’INTERAZIONE CON LA TYR CHE STABILIZZA LA MOLECOLA NEL SITO DI BINDING  L’a-GLICOSIDASI è UN ENZIMA INTESTINALE CHE TAGLIA I LEGAMI GLICOSIDICI DEI CARBOIDRATI COMPLESSI (ES.AMIDO) CON RILASCIO DI MONOSACCARIDI; GLI INIBITORI (ACARBOSIO, VOGLIOBOSIO E MIGLITOLO) IMPEDISCONO L’ASSORBIMENTO INTESTINALE DI GLUCOSIO; L’ACARBOSIO è UN PSEUDOTETRASACCARIDE IN GRADO DI INIBIRE L’ENZIMA perché IL GRUPPO AMMINICO SOTTRAE IL GRUPPO CARBOSSILICO DELL’ASP ALLA PROTONAZIONE DELL’O PONTE GLICOSIDICO; VOGLIBOSIO E MIGLITOLO SONO POLIOLI  GLI ORMONI INCRETINICI (GLP1 E GIP) SONO ORMONI PEPTIDICI SECRETI DAL TRATTO GI IN SEGUITO ALL’ASSUNZIONE DI CARBOIDRATI; STIMOLANO IL RILASCIO DI INSULINA; LA DDP-4 è UNA SERINA PROTEASI CHE TAGLIA QUESTI ORMONI INATTIVANDOLI TRA X-Pro E X-Ala; NON C’è IL PROBLEMA DELL’IPOGLICEMIA perché IL SISTEMA INCRETINICO FUNZIONA SOLO IN CASO DI IPERGLICEMIA; SONO ANALOGHI DI GLP1 L’EXENATIDE E LA LIRAGLUTIDE (INCRETINO-MIMETICI); IL GRUPPO CN MIMA IL LEGAME SCISSILE E LEGA LA Ser STABILIZZANDO LA MOLECOLA NEL SITO, IL GRUPPO CF3 AUMENTA L’AFFINITà perché FORMA LEGAMI H ESSENDO UN BUON ACCETTORE  SGLT2 è UN COTRASPORTATORE DI GLUCOSIO E NA A LIVELLO RENALE DOVE FAVORISCE IL RIASSORBIMENTO DI GLUCOSIO; IL PRECURSORE è LA FLORIZINA CHE PERò è INSTABILE E IN VIVO RISULTA MENO POTENTE, PER CUI MODIFICANDOLA SI è ARRIVATI ALLE GLIFOZINE.  L’ORMONE DEL TIMO è LA TIMOPOIETINA DA CUI SI è OTTENUTA SINTETICAMENTE LA TIMOPENTINA CHE è SOLO IL PENTAPEPTIDE ATTIVO; QUANDO C’è UNA INFEZIONE IL SISTEMA IMMUNITARIO VIENE ATTIVATO E LE CELLULE APC CON L’Ag INTERAGISCONO CON I RECETTORI SUI LINFOCITI T CITOTISSICI ( ATTIVAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE DISTRUZIONE DELLE CELLULE INFETTATE CHE ESPRIMONO IL COMPLESSO MHC I) E SUI LINFOCITI T HELPER ( AUMENTO DEL Ca INTRA ATTIVAZIONE DELLA CALCINEURINA LIBERAZIONE DI IL-2 ATTIVAZIONE DEI RECETTORI PER IL- 2 SINTESI DELLE PURINE REPLICAZIONE DEL DNA PROLIFERAZIONE CELLULARE);  GLI AGENTI ALCHILANTI VANNO AD ALCHILARE L’N7 DELLA GUANINA CON MUTAZIONE DELLA COPPIA GC IN TG CON PERDITA DI DUE LEGAMI H perché LA GUANINA NON RICONOSCE Più LA CITOSINA (SI PASSA DA ACCETTORE A DONATORE E DA DONATORE AD ACCETTORE) PER CUI VIENE BLOCCATA LA REPLICAZIONE perché IL DNA SI FRAMMENTA (ASSISTENZA ANCHIMERICA DEPURINAZIONE E FRAMMENTAZIONE/IDROLISI); SONO MOSTARDE AZOTATE CHE SI ATTIVANO A IONE AZIRIDINIO ALTAMENTE INSTABILE perché A TRE TERMINI (LA MECLORETAMINA NON Può ESSERE USATA COME FARMACO perché Può ESSERE ATTACCATA ANCHE DALL’ACQUA PER CUI PER CONTROLLARE L’ELETTROFILICITà SI AGGIUNGONO ALL’N GRUPPI ELLETRONATTRATTORI COME IL P); poiché LA CICLOFOSFAMIDE HA DUE CL Può FARE DUE ALCHILAZIONI SU ENTRAMBE LE CATENE DEL DNA; LA CICLOFOSFAMIDE VIENE ATTIVATA PER OSSIDAZIONE ENZIMATICA A 4-IDROSSICICLOFOSFAMIDE CHE è IN EQUILIBRIO CON LA FORMA ALDOFOSFAMIDICA, LA QUALE Può ESSERE OSSIDATA CHIMICAMENTE LIBERANDO L’ACROLEINA E LA MOSTARDA FOSFAMIDICA  IL METOTREXATO HA UNA STRUTTURA MOLTO SIMILE A QUELLA DELL’ACIDO FOLICO (NUCLEO PTERIDINICO) PER CUI Può INIBIRE L’ENZIMA DHFR; IN QUESTO MODO BLOCCHIAMO LA SINTESI DELLA TIMIDINA E QUINDI A MONTE LA SINTESI DEL DNA  L’AZATIOPRINA è UN ANTIMETABOLITA COME IL METOTREXATO, HA UN NUCLEO PURINICO CHE DEVE ESSERE ATTIVATO METABOLICAMENTE A NUCLEOTIDI ANOMALI CHE POI ENTRANO NELLA SINTESI DEL DNA BLOCCANDOLA  LA CICLOSPORINA A BLOCCA LA DEFOSFORILAZIONE DELL’NFAT MEDIATA DALLA CALCINEURINA per INIBIZIONE; è COSTITUITA DA SOLI DUE AA CON GRUPPI AMMINICI LIBERI PER IL LEGAME H, NECESSARI PER IL LEGAME CON LA CICLOFILLINA; NELLA STRUTTURA (MACROCICLO ENDECAPEPTIDE) TROVIAMO IL Sar, MHMOA E ABA  FINO AD ORA ABBIAMO VISTO SOLO ORMONI PEPTIDICI, ADESSO PASSIAMO A QUELLI STEROIDEI; IL NUCLEO è IL CICLOPENTANPERIDROFENANTRENE, HA 7 CENTRI DI ASIMMETRIA (5, 8, 9, 10, 13, 14, 17) DI CUI SOLO 2 SONO MOBILI (5 E 14) PER CUI IN TUTTO ABBIAMO 4 ENANTIOMERI; SONO IMPORTANTI ANCHE LE CONFIGURAZIONI CIS,TRANS ALLE GIUNZIONI E SIN,ANTI ALLE POSIZIONI ADIACENTI; I METILI ANGOLARI SONO 19 E 18; IL NUCLEO Può TROVARSI IN DIVERSE CONFIGURAZIONI: GRUPPO DEL COLESTANO HA TUTTE LE POSIZIONI IN ASSIALE (TUTTO SUL PIANO), GRUPPO DEL COPROSTANO HA IL 5 IN EQUATORIALE (L’ANELLO A è PERPENDICOLARE AL PIANO), GRUPPO DEGLI AGLICOLI CARDIOCINETICI PUò AVERE 14 IN EQUATORIALE OPPURE 14 E 5 (L’ANELLO D SI PIEGA OPPURE ANCHE L’ANELLO A SI PIEGA); CONOSCENDO LA CONFIGURAZIONE DEGLI ANELLI POSSIAMO DARE ANCHE INFORMAZIONI DEL TIPO CIS,TRANS E SIN,ANTI.  COLESTANO (O COPROSTANO) COLANO PREGNANO ANDROSTANO ESTRANO GONANO  EPI QUANDO C’è INVERSIONE DI CONFIGURAZIONE DELL’OH, MENTRE RETRO QUANDO L’INVERSIONE INTERESSA UN H  GLI ANABOLIZZANTI SONO OTTENUTI PER FUSIONE SULL’ANELLO A DEL NUCLEO CICLOPENTANPERIDROFENANTRENE CON UN ETEROCICLO AROMATICO; LA SOSTITUZIONE DI UN C DEL NUCLEO CON UN ETEROATOMO PERMETTE DI OTTENERE GLI ETEROSTEROIDI (AZASTEROIDI, OSSASTEROIDI E TIASTEROIDI)  I RECETTORI PER GLI OS SONO NUCLEARI, NE ESISTONO DI DIVERSI CLASSIFICATI FILOGENETICAMENTE SECONDO FAMIGLIA (PER GLI ESTROGENI, PER GLI ANDROGENI ECC), SOTTOFAMIGLIA E GENE CHE CODIFICA ESATTAMENTE PER QUEL RECETTORE perché Può CAMBIARE IL LIGANDO ENDOGENO ANCHE NELLA STESSA FAMIGLIA; GLI OS VANNO AD ATTIVARE SIA QUESTI RECETTORI CON EFFETTI GENOMICI SULL’ESPRESSIONE DI SPECIFICHE PROTEINE CHE SONO IMPLICATE IN DIVERSI MECCANISMI, SIA I RECETTORI GPCR SULLA MEMBRANA DELLE CELLULE BERSAGLIO CON EFFETTI NON GENOMICI DOVUTI ALLA CASCATA DELLE MAP CHINASI  IL DOMINIO DBD CHE SI LEGA ALL’HRE è COSTITUITO DA DUE REGIONI A DITA DI ZINCO E UNA REGIONE C-TERMINALE; LA COMPLESSAZIONE CON GLI IONI Zn SERVE A STABILIZZARE LE DUE a-ELICHE, Pbox CHE LEGA IL DNA E Dbox CHE ATTIVA LA DIMERIZZAZIONE ED è PERPENDICOLARE A P-box. QUINDI I RECETTORI PER GLI OS FUNZIONANO COME FATTORI DI TRASCRIZIONE SOLO NELLA FORMA DIMERICA UNA MOLECOLA DI OS ATTIVA UN RECETTORE CHE DIMERIZZA CON UN ALTRO RECETTORE E IL COMPLESSO Può INTERAGIRE CON IL DNA. IL DOMINIO E è COSTITUITO DA 12 a ELICHE E IN CORRISPONDENZA DELLA H12 è PRESENTA UNA CAVITà DI LEGAME AL LIGANDO; LA H12 LEGA LE PROTEINE DELLO SCHOK TERMICO CHE MASCHERANO IL DBD, PERò QUANDO IL LIGANDO SI LEGA INDUCE UN CAMBIAMENTO CONFORMAZIONALE TALE DA FAR ALLONTANARE H12 E LE PROTEINE DELLO SCHOCK ED ESPORRE IL DBD  LA SINTESI DEL COLESTEROLO CONSTA DI 3 STEP CHE SONO FORMAZIONE DELLE UNITà ISOPRENICHE, CONDENSAZIONE E CICLIZZAZIONE; IL TIOESTERE ACETILCOA è Più REATTIVO DI UN NORMALE ESTERE perché QUI LA DELOCALIZZAZIONE DELLA CARICA NON è OMOGENEA ESSENDO O E S DUE ATOMI A CONTENUTO ENERGETICO DIFFERENTE; IL SECONDO STEP DI CONDENSAZIONE è UNA ADDIZIONE ELETTROFILA; IL TERZO STEP CHE DAL TRANSSQUALENE DA LO SQUALENE EPOSSIDO, POI IL LANOSTEROLO E POI IL COLESTEROLO, è UN SUSSEGUIRSI DI SHIFT 1,2 IDRURO E METILE DA CARBOCATIONE SECONDARIO A TERZIARIO (RIARRANGIAMENTO DI WAGNER MERWEIN)  IL CATABOLISMO DEL COLESTEROLO AVVIENE PRINCIPALMENTE NEL FEGATO E IN PARTE NELL’INTESTINO  ACETILCOA COLESTEROLO PREGNENOLONE ORMONI STEROIDEI; LA CONVERSIONE DEL COLESTEROLO A PREGNENOLONE è CATALIZZATA DA UN COMPLESSO ENZIMATICO MITOCONDRIALE CHE RICHIEDE PER OGNI MOLECOLA DI COLESTEROLO CONVERTITO 3 MOLECOLE DI NADPH E O2 (SCISSIONE OSSIDATIVA DELLA CATENA LATERALE)  I SURRENI SECERNONO DALLA MIDOLLARE LE CATECOLAMINE E DALLA CORTICALE: ZONA GLOMERULOSA I MINERALCORTICOIDI, ZONA FASCICOLATA I GLUCOCORTICOIDI E ZONA RETICOLATA  GLI ANDROGENI IN PICCOLE QUANTITà; IL RILASCIO è CONTROLLATO DALL’ASSE IPOTALAMO- IPOFISI CHE SECERNE IL FATTORE DI RILASCIO E LA CORTICOTROPINA  LA SINTESI DELL’ALDOSTERONE è CONTROLLATA DALL’ANGIOTENSINA 2; IL CORTISOLO VIENE METABOLIZZATO A UROCORTISOLO E UROCORTISONE CHE SONO INATTIVI perché LA GIUNZIONE A-B DIVENTA CIS  IL RECETTORE DEI GLUCOCORTICOIDI è UN RECETTORE NUCLEARE CHE ATTIVA L’ESPRESSIONE DEI GENI CHE CODIFICANO PER LE PROTEINE ANTIINFIAMMATORIE (LA FOSFATASI E LA LIPOCORTINA) E SOPPRIME QUELLA DEI GENI CHE CODIFICANO PER LE PROTEINE INFIAMMATORIE (NFKB); LA FOSFATASI BLOCCA LE MAP CHINASI CHE VENGONO STIMOLATE DALLE CITOCHINE ALL’ATTIVAZIONE DELLA PLA2, RESPONSABILE DEL TAGLIO DEI FOSFOLIPIDI AD AC ARACHIDONICO; INVECE, LA LIPOCORTINA BLOCCA DIRETTAMENTE LA PLA2; IL BLOCCO DI NFKB PORTA AL BLOCCO DELLA SINTESI DI CITOCHINE E CHEMOCHINE CHE NON ATTIVANO LE COX RESPONSABILI DEL TAGLIO DELL’AC ARACHIDONICO A PROSTAGLANDINE, MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE  I GC PORTANO ANCHE AD UN EFFETTO IPERGLICEMIZZANTE (AUMENTO DELLA SINTESI DI GLUCOSIO E RIDUZIONE DEL SUO UTILIZZO A LIVELLO PERIFERICO) E IPERLIPIDEMIZZANTE  È STATO NECESSARIO SVILUPPARE DEGLI ANALOGHI SEMISINTETICI DEI GC perché NON ESSENDO SELETTIVI PER I RECETTORI GC, IN QUANTO SI LEGANO ANCHE A QUELLI MC, GLI EFFETTI COLLATERALI SONO DI IPERTENSIONE, ULCERE, PSICOSI ECC; QUINDI SI è CERCATO DI DISSOCIARE I DUE EFFETTI; SI DIVIDONO IN PRIMA E SECONDA GENERAZIONE: QUELLI DI PRIMA PRESENTANO IL F CHE AUMENTA LA POTENZA GC E IL DOPPIO LEGAME IN 1 CHE AUMENTA LA DISSOCIAZIONE perché SPOSTA LA CONFORMAZIONE DA SEMISEDIA A BARCA APPIATTITA, MOLTO Più AFFINE PER I RECETTORI GC. I GC DI SECONDA GENERAZIONE SONO Più VOLATILI PER CUI VENGONO USATI PER TRATTARE INFIAMMAZIONI DEL TRATTO RESPIRATORIO  NEI GC LA PRESENZA DEL DOPPIO LEGAME 1 DISSOCIA L’ATTIVITà (INFATTI SI è MANTENUTO ANCHE NELLA SECONDA GENERAZIONE), IL METILE IN 2 AUMENTA L’ATTIVITà MC, IL CO IN 3 è ESSENZIALE PER L’ATTIVITà, IL F IN 9 AUMENTA LA POTENZA MENTRE QUELLO IN 6 DISSOCIA L’ATTIVITà, ANCHE IL METILE O L’OH IN 16 DISSOCIANO L’ATTIVITà, LA RIDUZIONE DELL’ANELLO A DA 6 A 5 TERMINI PORTA AD INATTIVAZIONE, MA SE è FUSO CON UN ETEROCICLO AROMATICO SOSTITUITO CON UN PARAFLUOROFENILE L’ATTIVITà AUMENTA, L’OMOLOGAZIONE DELL’ANELLO D RIDUCE L’ATTIVITà  I GC NON SONO SELETTIVI PER I PROPRI RECETTORI MA NON POSSONO ATTIVARE I MR DI RENI, GHIANDOLE SALIVARI E COLON perché QUI SONO COESPRESSI CON LA 11BHSD2 CHE CONVERTE IL CORTISOLO IN CORTISONE INATTIVO, A DIFFERENZA DEI MR NEL SNC E NEL CUORE DOVE NON C’è QUESTA COESPRESSIONE PER CUI ANCHE IL CORTISOLO Può ATTIVARLI. L’ATTIVAZIONE DEI MR PORTA AD UNA MAGGIORE ESPRESSIONE DEI GENI CHE CODIFICANO PER LE PROTEINE DELLA POMPA NA/K ATPasi DEL TUBULO DISTALE RENALE, PER CUI VIENE RIASSORBITO Più NA ED ELIMINATO Più K CON EFFETTO IPERTENSIVO.  GLI AGONISTI MR SONO IPERTENSIVI, MENTRE GLI ANTAGONISTI SONO IPOTENSIVI perché RICHIAMANO I COREPRESSORI E NON I COATTIVATORI; IL MIFEPRISTONE è UN ANTAGONISTA MR PARTICOLARE perché AGISCE ANCHE SU GR E I PR PER CUI Può ESSERE USATO ANCHE COME ANTIABORTIVO (IL METILPROPALGILE PROTEGGE L’OH DALL’OX); GLI ANTIALDOSTERONICI ASPECIFICI SONO DIURETICI CHE NON AGISCONO SUL RECETTORE MA SULLA POMPA BLOCCANDOLA PER CUI DANNO UN EFFETTO IPOTENSIVO; ALTRI DIURETICI SONO LE XANTINE  GLI INIBITORI SOLFONAMMIDICI DELL’ANIDRASI CARBONICA DANNO EFFETTO IPOTENSIVO PER INIBIZIONE DI QUESTO ZINCO ENZIMA, IL QUALE SI TROVA A LIVELLO DEL TUBULO PROSSIMALE E CONTRIBUISCE AL RIASSORBIMENTO DI NA perché CONVERTE L’ACIDO CARBONICO IN CO2 E H2O LIBERANDO H+ CHE POI FAVORISCONO IL RIASSORBIMENTO DI NA; IN CASO DI ACIDOSI SISTEMICA NON SONO ATTIVI perché SOLO A PH FISIOLOGICO IL GRUPPO SOLFONAMMIDICO è IONIZZATO E Può LEGARSI ALLO ZINCO. I DIURETICI TIAZIDICI SONO DIVISI IN DUE CATEGORIE QUELLI AD AZIONE DIURETICA MINORE E QUELLI AD AZIONE DIURETICA MAGGIORE; LA POTENZA DIURETICA VIENE ESPRESSA IN PERCENTUALE RISPETTO ALLLA MERALLURIDE, MERCURIALE A POTENZA DIURETICA MAGGIORE; LA BENZTIAZIDE HA UNA DURATA D’AZIONE MAGGIORE PER LA PRESENZA DEL SOSTITUENTE IDROFOBICO. QUELLI AD AZIONE DIURETICA MAGGIORE SONO DIURETICI DELL’ANSA COME FUROSEMIDE  LA RENINA TAGLIA L’ANGIOTENSINOGENO IN ANGIOTENSINA 1 (DECAPEPTIDE) E POI L’ACE TAGLIA IN ANGIOTENSINA 2 (OCTAPEPTIDE) IN CORRISPONDENZA DEL LEGAME PHE-HIS; SONO INIBITORI DELL’ACE IL CAPTOPRIL, L’ENALAPRILATO E IL LISINOPRIL; SONO INIBITORI DELLA RENINA I b- BLOCCANTI CHE NE INIBISCONO IL RILASCIO; I SARTANI SONO ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT1  A LIVELLO INDUSTRIALE I CORTICOSTEROIDI POSSONO ESSERE SINTETIZZATI SECONDO RUSSELL- MARKER, SARRETT, SARRETT-WOODWARD OPPURE CON UNA REAZIONE ENANTIOSELETTIVA CATALIZZATA DA UN FUNGO; NELLE PRIME DUE SI USANO COME MATERIALE DI PARTENZA GLI ACIDI BILIARI (METABOLITI DEL COLESTEROLO); NELLA SARRETT C’è UNA REAZIONE SN2’, SI TRATTA DI UNA SOSTITUZIONE NUCLEOFILA DOVE IL NUCLEOFILO anziché ATTACCARE IL C INGOMBRATO STERICAMENTE, ATTACCA L’ACCETTORE DI MICHAEL.  FSH STIMOLA LA SPERMATOGENESI, LH E ICSH STIMOLANO LA PRODUZIONE E IL RILASCIO DI ANDROGENI  TESTOSTERONE E ANDROSTERONE HANNO EFFETTI VIRILIZZANTI E ANABOLIZZANTI (AUMENTO DELLA SINTESI PROTEICA E QUINDI DELLA MASSA MUSCOLARE)  IL DHEA è EPI perché L’OH IN 3 è IN b INVECE CHE IN a  IL DHT SI OTTIENE DAL TESTOSTERONE PER RIDUZIONE IN POSIZIONE 5 E HA UNA MAGGIORE AFFINITà PER IL RECETTORE RISPETTO AL TESTOSTERONE  L’EPITESTOSTERONE VIENE USATO COME MARKER DIAGNOSTICO  IL TESTOSTERONE VIENE CONVERTITO NEL TESSUTO ADIPOSO A ESTRADIOLO PER CUI BISOGNA PRESTARE ATTENZIONE AI DERIVATI perché POSSONO DARE EFFETTO FEMMINILIZZANTE  DIVIDIAMO GLI AGONISTI DEL RECETTORE AR IN: A NUCLEO STEROIDEO (DERIVATI PER ESTERIFICAZIONE DELL’OH IN 17b E METILAZIONE IN 17°; ANABOLIZZANTI DERIVATI DEL 19- NORTESTOSTERONE E DEL 5a-ANDROSTANO) E A NUCLEO NON STEROIDEO  GLI ANTIANDROGENI DIVIDIAMO IN A STRUTTURA STEROIDEA (INIBITORI ANCHE DELLA 17a- IDROSSILASI, EME PROTEINA CHE CONVERTE IL PREGNENOLONE IN DHEA, IMPEDENDO LA FORMAZIONE DELLE SPECIE REATTIVE DELL’O NECESSARIE PER L’OSSIDAZIONE) E A STRUTTURA NON STEROIDEA; LA BICALUTAMIDE è IL PRIMO ESEMPIO DI SAMRs IL PARAFLUOROFENILSOLFONE IMPEDISCE STERICAMENTE L’INTERAZIONE CON L’Asn PER CUI L’H12 NON RUOTA E QUINDI IL RECETTORE RIMANE NELLA FORMA INATTIVA. QUESTI FARMACI SONO USATI PER TRATTARE L’IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA  PER L’IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA SI USANO INIBITORI DELLA 5a REDUTTASI; QUESTO ENZIMA è NADH DIPENDENTE, QUINDI IL NADH DONA UN EQUIVALENTE RIDUCENTE AL TESTOSTERONE CHE VIENE CONVERTITO NELLA FORMA ENOLICA, IN EQUILIBRIO CON LA FORMA CHETONICA; LA FINASTERIDE è IL PRINCIPALE AZASTEROIDE, IN QUESTO CASO L’ENOLO CHE SI OTTIENE è IN GRADO DI LEGARSI AL NAD+ USCENTE IMPEDENDONE LA RIDUZIONE A NADH PER UN NUOVO CICLO; QUINDI SI TRATTA DI SUBSTRATI SUICIDI.  GLI ESTROGENI HANNO AZIONE FEMMINILIZZANTE E REGOLANO IL CICLO MESTRUALE (STIMOLANO LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE DELL’ENDOMETRIO DOPO LA MESTRUAZIONE E PRIMA STIMOLANO L’OVULAZIONE); LA BIOSINTESI AVVIENE NELLE OVAIE E NELLA PLACENTA E DOPO LA MENOPAUSA NEL TESSUTO ADIPOSO; L’AROMATASI CONVERTE IL TESTOSTERONE NELL’ESTRADIOLO ED è UNA EME PROTEINA CHE RENDE L’H IN 1 Più ACIDO; TRA I METABOLITI DELL’ESTRADIOLO CI SONO I CATECOLI CHE POI REAGISCONO CON LE COMT.  I ER ESISTONO IN DUE SOTTOTIPI CODIFICATI DA DUE GENI DIVERSI; IMPORTANTE è LA PRESENZA DI GRUPPI IN GRADO DI FORMARE HB AD UNA DISTANZA MASSIMO DI 8.5A; I SERMs PRESENTANO UN IDROSSIFENILE CHE Può ESSERE FUSO CON UN ETEROCICLO (AD ES IL BENZOTIOFENE).  GLI AGONISTI ER SI DIVIDONO IN STEROIDEI (DERIVATI DELL’ESTRADIOLO, DELL’ESTRONE E DELL’EQUILINA) E NON STEROIDEI (DERIVATI DELLO STILBENE)  GLI ESTROGENI POSSONO INDURRE LA CARCINOGENESI: I CHINONI SONO OTTIMI ACCETTORI DI MICHAEL E L’N7 DELLA GUANINA Può ATTACCARE NUCLEOFILICAMENTE A DARE UN ADDOTTO CHE SI ROMPE E QUINDI IL DNA VIENE DEPURINIZZATO  PER TRATTARE IL CARCINOMA MAMMARIO E UTERINO INDOTTO DAGLI ESTROGENI POSSIAMO USARE I SERMs CHE IMPEDISCONO LA ROTAZIONE DI H12 E QUINDI IL RECLUTAMENTO DEI CoA, PER CUI IL RECETTORE NUCLEARE è BLOCCATO; QUESTO ACCADE perché LA CATENA LATERALE è ESTREMAMENTE INGOMBRATA E C’è L’N BASICO CHE Può FORMARE UN ALTRO LEGAME CON UN RESIDUO DELL’ENZIMA IMPEDENDO FISICAMENTE LA ROTAZIONE DI H12  IL FULVESTRANT è UN ANTIESTROGENO STEROIDEO CHE BLOCCA LA ROTAZIONE DI H12 E ANCHE LA DIMERIZZAZIONE  PER TRATTARE QUESTO CARCINOMA POSSIAMO USARE ANCHE INIBITORI DELL’AROMATASI, EME PROTEINA COSTITUITA DA DUE COMPONENTI, CYP450 E LA FLAVOPROTEINA NADH REDUTTASI CHE TRASFERISCE UN EQUIVALENTE RIDUCENTE AL CYP450 CHE OSSIDA LA POSIZIONE C19; L’AROMATIZZAZIONE AVVIENE A LIVELLO DI FEGATO, OVAIE E PLACENTA  IL FORMESTANO è UN INIBITORE IRREVERSIBILE (SUBSTRATO SUICIDA) DELL’AROMATASI; GLI ELEMENTI ESSENZIALI PER L’INATTIVAZIONE SONO L’OH IN 4 E IL C19 perché IL PRIMO VIENE OSSIDATO A CHINONE E IL SECONDO A FORMILE IN MODO CHE IL FORMILE SI LEGHI AL FERRO OSSENE E IL CHINONE AL NUCLEOFILO DI UN RESIDUO DELL’ENZIMA; IL PLOMESTANO ANCHE è UN SUBSTRATO SUICIDA MA Può REAGIRE CON DUE MECC DIVERSI, QUELLO IN CUI IL PROPINILE DIVENTA DERIVATO PROPARGILICO (BUON ACCETTORE DI MICHAEL) CHE VIENE ATTACCATO DAL NUCLEOFILO E QUELLO IN CUI L’OXIRENE è IN EQUILIBRIO CON LA FORMA DI CHETENE CHE VIENE ATTACCATO DAL NUCLEOFILO; ESISTONO ANCHE INIBITORI DELL’AROMATASI CON UN DOPPIO LEGAME IN Più IN 1-2 CHE RENDE LA STRUTTURA Più RIGIDA E QUINDI Più STABILE NEL SITO CATALITICO, AD ES L’EXEMESTANO CHE PRESENTA ANCHE UN METILENE (DOPPIO LEGAME ESOCICLICO) CHE INTERAGISCE NEL SITO CON UNA Thr E QUESTA INTERAZIONE PONE LA MOLECOLA NELLA GIUSTA ORIENTAZIONE AFFINCHE C19 POSSA INTERAGIRE CON L’EME  GLI INIBITORI DELL’AROMATASI NON STEROIDEI PRESENTANO UN GRUPPO CIANO CHE INTERAGISCE CON UNA Ser IN MODO CHE LA MOLECOLA ABBIA LA GIUSTA ORIENTAZIONE AFFINCHE L’N BASICO POSSA LEGARSI DIRETTAMENTE AL Fe DELL’EME  IL PROGESTERONE VIENE PRODOTTO DAL CORPO LUTEO, DALLA PLACENTA E DAI SURRENI; VIENE SECRETO IN RISPOSTA ALL’LH CHE STIMOLA LE OVAIE (A DIFFERENZA DEGLI ESTROGENI CHE VENGONO SECRETI IN RISPOSTA ALL’FSH); IL PROGESTERONE CONTROLLA LA FASE SECRETIVA PRIMA DELLA FASE MESTRUALE, MENTRE GLI ESTROGENI LA FASE PROLIFERATIVA; SE L’OVULO DOVESSE ESSERE FECONDATO LA PLACENTA PRODURREBBE PROGESTERONE E QUINDI NON SI AVREBBE LA FASE MESTRUALE; è ATTIVO ANCHE A LIVELLO DEL SNC SUI RECETTORI GABA DOVE INDUCE UNA DOWN- REGULATION CON EFFETTO ANSIOGENO  RISPETTO ALL’ER NEL PR MANCA L’INTERAZIONE CON L’His DELL’ELICA H12, POI LE ALTRE INTERAZIONI SONO IDENTICHE A QUELLE CHE AVVENGONO NELL’ER CAMBIANO SOLO LE POSIZIONI DEI RESIDUI AA MA IL TIPO DI RESIDUI è LO STESSO  I DERIVATI AD ATTIVITà PROGESTINICA DI TIPO ANDROGENICO poiché HANNO LA STRUTTURA CHE è CORRELATA A QUELLA DEL TESTOSTERONE HANNO ANCHE ATTIVITà ANDROGENICA E PER DISSOCIARE LE DUE ATTIVITà POSSIAMO ELIMINARE CO IN POS 3; INVECE L’ETINILE IN 17 è ESSENZIALE PER L’ATTIVITà  SONO ANTAGONISTI PR IL MIFEPRISTONE (PILLOLA ABORTIVA CHE IMPEDISCE L’IMPIANTO DELL’OVULO FECONDATO, è ANCHE ANTAGONISTA DEI CORTICOSTEROIDEI), L’ONAPRISTONE CHE HA UN’ATTIVITà ANTICORTICOSTEROIDEA MINORE perché LA GIUNZIONE C-D è IN CIS E QUINDI L’ANELLO D è PIEGATO PER CUI MENO AFFINE PER I RECETTORI CORTICOSTEROIDEI; L’UNICO SPRMs è L’ULIPRISTAL ACETATO, PILLOLA DEI 5 GG DOPO  LE MALATTIE CORONARICHE SI DIVIDONO IN DISLIPIDEMIE E ATEROSCLEROSI; IL COLESTEROLO VIENE TRASPORTATO IN CIRCOLO DA LIPOPROTEINE, LDL E HDL; SE LE LDL SONO IN ECCESSO SI ACCUMULANO A PLACCHE CHE OSTACOLANO IL FLUSSO DI SANGUE; LE LIPOPROTEINE SONO PROTEINE GLOBULARI COSTITUITE DA UN INVOLUCRO ESTERNO DI FOSFOLIPIDI E COLESTEROLO E UN NUCLEO INTERNO DI ESTERI DEL COLESTEROLO E TRIGLICERIDI; VENGONO CLASSIFICATE IN BASE ALLA DENSITà, ALLA VELOCITà DI SEDIMENTAZIONE E ALLA COMPOSIZIONE (LE HDL SONO QUELLE A MAGGIOR CONTENUTO DI COLESTEROLO); LE HDL PROTEGGONO MENTRE LE LDL E ANCOR DI Più LE VLDL AUMENTANO IL RISCHIO  LE STATINE BLOCCANO LA HMG-CoA E QUINDI LA BIOGENESI DEL COLESTEROLO A MONTE perché MIMANO L’INTERMEDIO DI REAZIONE; MANCA IL CH3 IN 3 QUINDI CAMBIA LA CONFIGURAZIONE DI QUEL C DA S A R; LE STATINE DI TIPO I SONO PRODRUG CIOè VENGONO SOMMINISTRATE NELLA FORMA LATTONICA INATTIVA CHE POI VIENE APERTA IN VIVO E RESA ATTIVA; LE STATINE DI TIPO II SONO SINTETICHE E PRESENTANO SEMPRE IL PARAFLUOROFENILE CHE INTERAGISCE CON UN RESIDUO DI Arg (INTERAZIONE IONE-DIPOLO), L’ISOPROPILE O UNA CATENA RAMIFICATA DELLO STESSO VOLUME O UN CICLOPROPILE, UN LINKER IDROCARBURICO; PROVOCANO RABDIOMIOLISI, GRAVE PATOLOGIA MUSCOLARE; NELL’ATORVASTATINA POSSIAMO NOTARE INTERAZIONI AGGIUNTIVE DELL’O CON RESIDUI DI Arg (NELLA ROSUVASTATINA ABBIAMO ANCORA UN’ALTRA INTERAZIONE DELL’ALTRO O CHE STABILIZZA ANCORA DI PIù)  L’EZETIMIBE BLOCCA L’ASSORBIMENTO DI COLESTEROLO A LIVELLO INTESTINALE perché BLOCCA NPC1L1, PROTEINA CHE INTERNALIZZA IL COLESTEROLO NELLE STRUTTURE ECOSAEDRICHE DI CLATRINA E AP2  I SEQUESTRANTI DEGLI AC BILIARI SONO RESINE A SCAMBIO ANIONICO, STIMOLANO IL CATABOLISMO DEL COLESTEROLO E LA SOVRAESPRESSIONE DEI RECETTORI PER LE LDL; SOGGETTI CHE HANNO QUESTI RECETTORI SOTTOESPRESSI PRESENTANO IPERCOLESTEROLEMIA  I FIBRATI SONO AGONISTI DEI RECETTORI PPARa, IMPLICATI NEL METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE  L’ACIDO NICOTINICO O NIACINA è LA VIT B CHE ATTIVA UNA GPCR SULLE CELLULE ADIPOSE INIBENDO LA LIPOLISI E QUINDI LA SINTESI DI LDL E VLDL; IL PROBUCOL RICORDA LA STRUTTURA DEGLI ANESTETICI GENERALI E AUMENTA IL CATABOLISMO DI LDL E VLDL; GLI INIBITORI DELLA LIPASI PANCREATICA COME ORILISTAT BLOCCANO QUESTA PROTEASI A SERINA IRREVERSIBILMENTE (ENZIMA CHE FAVORISCE L’ASSORBIMENTO DEI TRIGLICERIDI A LIVELLO INTESTINALE); I DIAZACOLESTANOLI INIBISCONO LA REDUTTASI DELLA SINTESI DEL COLESTEROLO; IL LAPIQUISTAT INIBISCE LO SQUALENE SINTETASI, ENZIMA CHE CONVERTE IL FARNESIL-PP IN SQUALENE; MIPOMERSEN è UN OLIGONUCLEOTIDE ANTISENSO IN GRADO DI LEGARE L’mRNA CHE CODIFICA PER LA PROTEINA APO, COMPONENTE DI LDL E VLDL, IMPEDENDONE LA TRADUZIONE, IN QUESTO MODO NON POTRANNO ESSERE SINTETIZZATI LDL E VLDL.  NON TUTTI I BATTERI HANNO LA STESSA STRUTTURA DELLA PARETE E LI POSSIAMO DISTINGUERE IN GRAM + E GRAM – A SECONDA DEL CRISTALVIOLETTO SE SI FISSA OPPURE NO; I GRAM + HANNO UNA PARETE Più SENSIBILE PER CUI POSSIAMO USARE ANTIBIOTICI MENO TOSSICI  LA RESISTENZA Può ESSERE TRASMESSA PER VIA VERTICALE O PER VIA ORIZZONTALE  LA PARETE CELLULARE DEI GRAM+ è DIVERSA DA QUELLA DEI GRAM-; NEI GRAM+ TROVIAMO ANCHE GLI ACIDI LIPOTEICOICI CHE NON TROVIAMO NEI GRAM- (ACIDO RIBITOL TEICOICO E GLICEROL TEICOICO); I COSTITUENTI DEL PEPTIDOGLICANO SONO NAG E NAMA LEGATI DA LEGAMI GLICOSIDICI; IL GRUPPO COOH LIBERO DEL NAMA SI LEGA AL GRUPPO AMMINICO DEL TRIPEPTIDE ALA-GLU-X X NEI GRAM – è LA LYS CON UN ALTRO COOH (ACIDO 2,6-DIAMMINOPIMELICO) E NEI GRAM+ è LA L-LYS  LA BIOSINTESI DEL PEPTIDOGLICANO AVVIENE PRIMA NEL CITOPLASMA E POI ALL’ESTERNO; PRIMA SI FORMA L’UDP-NAMA (UDP-NAG UDP-NAG-EPUDP-NAMA), L’UDP-NAMA-TRIPEPTIDE, POI PENTAPEPTIDE CON D-ALA-D-ALA (2-L-ALA A 2 D-ALA), POI SHUTTLE P-C55-LIPIDE, TRANSGLICOSILAZIONE CON UDP-NAG, POLIMERIZZAZIONE A PEPTIDOGLICANO LINEARE, TRASPORTO FUORI, FORMAZIONE DEI LEGAMI CROCIATI CON PBP  LA CICLOSERINA NELLA FORMA DI LATTIME PRENDE IL POSTO DELLA LYS NELLA FORMAZIONE DEL COMPLESSO E-PLP PER CUI IMPEDISCE ALLA RACEMASI DI CONVERTIRE LA L-ALA IN D-ALA; NELLA CONVERSIONE SONO IMPORTANTI I RESIDUI DI TYR E LYS  LA FOSFOMICINA BLOCCA LA PIRUVATO TRANSFERASI perché ESSENDO Più ELETTROFILO DELL’INTERMEDIO IMPEDISCE ALLA CYS 115, RESA NUCLEOFILA, DI STRAPPARE IL PROTONE PER FORMARE L’UDP-NAG-EP; IL LEGAME RISULTA IRREVERSIBILE  I BETA LATTAMICI  IL FARMACOFORO DELLE PENICILLINE è 6-APA, MENTRE QUELLO DELLE CEFALOSPORINE 7-ACA E 7-ADCA; IMPORTANTE è LA CONFIGURAZIONE DEI CENTRI DEL NUCLEO CHE DEVE ESSERE R, R, S perché COSì LA GEOMETRIA RISULTA A V E QUINDI NON PLANARE, IN QUESTO MODO IL DOPPIETTO DELL’N NON Può ESSERE DELOCALIZZATO SULL’O PER CUI QUEL LEGAME AMMIDICO HA CARATTERE DI SINGOLO LEGAME E QUELL’N RISULTA Più BASICO PER CUI IL LEGAME Può ESSERE FACILMENTE ROTTO  LE PENICILLINE DERIVANO DA TRE AA: ACIDO L AMMINO ADIPICO, L-CYS E D-VAL; SE ALL’ISOPENICILLINA N AGGIUNGIAMO L’ACIDO FENILACETICO OTTENIAMO LA PENICILLINA G, SE AGGIUNGIAMO L’ACIDO FENOSSIACETICO OTTENIAMO LA PENICILLINA V; PER OTTENERE STABILITà ALLE PENICILLINASI DOBBIAMO AGGIUNGERE SOSTITUENTI INGOMBRANTI, MENTRE PER LA STABILITà IN AMBIENTE ACIDO DOBBIAMO AGGIUNGERE GRUPPI ELETTRONATTRATTORI; LE PENICILLINE NON STABILI ALLE PENICILLINASI HANNO UNO SPAZIATORE CHE RIDUCE L’INGOMBRO STERICO  REAZIONI DI DEGRADAZIONE DELLA PENICILLINA IN AMBIENTE BASICO SI FORMA L’ACIDO PENICILLOICO, LA PENICILLALDEIDE E LA PENICILLAMMINA (REAZIONI IRREVERSIBILI perché LA TENSIONE ANULARE è TROPPO ELEVATA); IN AMBIENTE ACIDO AVVIENE LA CATALISI INTRAMOLECOLARE (ASSISTENZA ANCHIMERICA) DOVE L’N LATTAMICO PASSA DALL’ESSERE TRIGONALE E QUINDI INSTABILE ALL’ESSERE PIRAMIDALE, IN QUESTA FORMA Può ESSERE PROTONATA E SI OTTIENE L’ACIDO PENICILLOICO (GRUPPI ELETTRONATTRATTORI SULL’AMMIDE IN 6 PROTEGGONO DALLA CATALISI)  LE FORME RITARDO DELLA PENICILLINA G SONO SALI POCO SOLUBILI DI BENZATINA E DI PROCAINA  LE PENICILLINE SEMISINTETICHE SI PREPARANO DALLA PENICILLINA G CHE VIENE CONVERTITA IN 6- APA DALLE PENICILLAMIDASI E POI PER ACILAZIONE A PENICILLINE SEMISINTETICHE; PER L’ACILAZIONE C’è BISOGNO DEI DERIVATI ACILICI, DEL DCC PER LA CONDENSAZIONE, DEI GRUPPI PROTETTIVI COOH (SILANI) E DI T BASSE (ES AMPICILLINA/AMOXICILLINA)  LE PENICILLINE BLOCCANO LE TRANSPEPTIDASI (NON LA TRANSGLICOSILAZIONE); SONO ESSENZIALI PER L’ATTIVITà L’AMMIDE IN 6, LA GIUNZIONE CIS 5-6, L’ANELLO B LATTAMICO, IL BICICLO E IL COOH IN 2  IMPORTANTE è IL PARAMETRO DI WOODWARD CHE SPIEGA LA REATTIVITà DEL B-LATTAME L’ALTEZZA H DELLA PIRAMIDE CORRISPONDE AL LEGAME CO-NH, QUESTO NON DEVE ESSERE Né TROPPO LUNGO ALTRIMENTI VERREBBE ROTTO DA QUALSIASI NUCLEOFILO Né TROPPO CORTO; IMPORTANTE è ANCHE IL PARAMETRO DI COHEN, CIOè LA DISTANZA TRA CO E COOH  L’N LATTAMICO NON è PLANARE (TRIGONALE); LA REATTIVITà ELETTROFILA ACILANTE DELL’ANELLO è GARANTITA DALLA TENSIONE ANULARE, DALL’ASSISTENZA ANCHIMERICA, DALLA GEOMETRIA DELL’N E DALLA PRESENZA DI UN BUON GRUPPO USCENTE (QUESTO ULTIMO NELLE CEFALOSPORINE); SE L’N FOSSE PLANARE L’ANGOLO SAREBBE DI 90° E LA SOMMA SAREBBE DI 360° MA NELLE PENICILLINE SI DISCOSTA DI 20° E NELLE CEFALOSPORINE DI 6°, QUINDI POSSIAMO DIRE CHE L’N DELLE PENICILLINE HA Più CARATTERE PIRAMIDALE/TETRAEDRICO, MENTRE QUELLO DELLE CEFALOSPORINE Più CARATTERE TRIGONALE, PER CUI IN QUESTO CASO LA REATTIVITà è MINORE MA VIENE COMPENSATA DALLA PRESENZA DI UN BUON GRUPPO USCENTE IN 3  LE TRANSPEPTIDASI RICONOSCONO LE PENICILLINE perché IL CARBONILE LATTAMICO MIMA IL CARBONILE DELLA PENULTIMA D-ALA; L’EFFETTO DELLE PENICILLINE è BIFASICO CONC-DIPENDENTE, CIOè A BASSA CONC BLOCCANO SOLO LE PBP, AD ALTA CONC BLOCCANO INDIRETTAMENTE ANCHE LE AUTOLISINE, ENZIMI BATTERICI RESPONSABILI DEL TURNOVER DELLA PARETE PER IDROLISI DELLE UNITà DANNEGGIATE; BLOCCANDO LE PBP DI TIPO 1A, 1B E 2 LO SHOCK OSMOTICO SARà TALMENTE ELEVATO CHE IL BATTERIO ANDRà INCONTRO A LISI  I MECC DI RESISTENZA SONO MODIFICAZIONE DI PBP, INIBIZIONE DELLE POMPE DI TRASPORTO E SOVRAPRODUZIONE DI B-LATTAMASI; QUESTI ENZIMI ROMPONO L’ANELLO LATTAMICO MA IN MANIERA REVERSIBILE RISPETTO ALLE PBP TANT’è CHE PER IDROLISI L’ENZIMA Può ESSERE RIGENERATO, INOLTRE SONO Più POTENTI DELLE PBP perché LA RESA è MAGGIORE  LE PENICILLINE DI PRIMA GENERAZIONE SONO LA PENICILLINA G CHE Può ESSERE SOMMINISTRATA COME FORMA RITARDO NELLA FORMA DI SALE, LA PENICILLINA V IL CUI GRUPPO FENOSSI ESSENDO ELETTRONATTRATTORE MITIGA L’ASSISTENZA ANCHIMERICA PER CUI è ACIDO-RESISTENTE, LA METICILLINA E LA NAFCILLINA CHE SONO RESISTENTI ALLE LATTAMASI PER INGOMBRO STERICO MA SONO SENSIBILI AL PH ACIDO perché I SOSTITUENTI SONO ELETTRONATTRATTORE PER EFFETTO INDUTTIVO E ELETTRONREPULSORI PER EFFETTO MESOMERICO, CON L’EFFETTO INDUTTIVO CHE NON SUPERA QUELLO MESOMERICO, PER CUI NON POSSONO ESSERE SOMM PER VIA OS; POI CI SONO LE ISOSSAZOLILPENICILLINE CHE SONO ANCHE ACIDO-RESISTENTI perché L’ISOSSAZOLO è UN GRUPPO ELETTRONATTRATTORE  LE PENICILLINE DI SECONDA GENERAZIONE SONO LE AMMINOPENICILLINE (AMPICILLINA E AMOXICILLINA) CHE SONO ACIDO-RESISTENTI MA SENSIBILI ALLE LATTAMASI PER CUI DEVONO ESSERE SOMM INSIEME AGLI INIBITORI DELLE LATTAMASI, SUBSTRATI SUICIDI CHE HANNO IL NUCLEO B-LATTAMICO MA NON HANNO ATTIVITà ANTIBATTERICA perché MANCA IL GRUPPO AMMIDICO IN POS 6; L’ACIDO CLAVULANICO PRESENTA L’O COME SOSTITUENTE BIOISOSTERICO DELLO S E IN POS 3 UN ENOLETERE CHE DEVE ESSERE IN CONFIGURAZIONE Z AFFINCHè SIA ATTIVO CONTRO LE LATTAMASI; IL SULBACTAM E IL TAZOBACTAM SONO ATTIVE CONTRO LE LATTAMASI perché LO S è NELLA FORMA DI SOLFONE; QUESTI INIBITORI SI LEGANO ALLA LATTAMASI ATTRAVERSO LA Ser (SI FORMANO L’IMMINA, LA CIS-ENAMMINA E LA TRANS-ENAMMINA) POI L’NH2 DELLA Lys ATTACCA IL C ELETTROFILO A DARE LA DIAMMINA GEMINALE CHE LIBERA a-CHETO AA E IL COMPLESSO CON L’ENZIMA BLOCCATO IRREVERSIBILMENTE; IL SULBACTAM E IL TAZOBACTAM DANNO LO STESSO MECC MA anziché REAGIRE CON LA Lys REAGISCE CON LA Ser 130  SONO PROFARMACI DELL’AMPICILLINA LA BACAMPICILLINA CON UN DOPPIO ESTERE E LA PIVAMPICILLINA CON IL PIVALATO ECC; I DOPPI ESTERI SONO Più STABILI DEGLI ESTERI SEMPLICI PER CUI VENGONO IDROLIZZATI PRIMA DALLE ESTERASI (CHE NON IDROLIZZANO GLI ESTERI SEMPLICI) E POI PER IDROLISI SPONTANEA RILASCIANO L’ACETALDEIDE CHE VIENE CONVERTITA DALL’ALCOL DEIDROGENASI IN ACIDO ACETICO CHE ENTRA NEL POOL METABOLICO  LE CARBOSSIPENICILLINE DI TERZA GENERAZIONE SONO INSTABILI A PH ACIDO perché SI HA LA DECARBOSSILAZIONE SPONTANEA CON PERDITA DI ATTIVITà  LA CEFALOSPORINA C è OTTENUTA PER FERMENTAZIONE E Può ESSERE CONVERTITA IN 7-ACA, PRECURSORE DELLE CEFALOSPORINE SEMISINTETICHE; UNA VOLTA OTTENUTO 7-ACA PER BIOSINTESI POSSIAMO CONVERTIRLA IN 7-ADCA PER IDROGENAZIONE CATALITICA OPPURE POSSIAMO OTTENERE 7-ADCA DIRETTAMENTE A PARTIRE DALLA FENOSSIMETILPENICILLINA ATTRAVERSO IL RIARRANGIAMENTO DI PUMMERER; PER SINTETIZZARE 7-ACA LA SINTESI CHIMICA CONSISTE IN DUE METODI DIVERSI (diazotazione con cloruro di nitrosile e acido acetico che intrappola l’eccesso)  LE CEFALOSPORINE SONO MENO REATTIVE DELLE PENICILLINE perché HANNO UNA TENSIONE ANULARE MINORE, MA LA REATTIVITà VIENE RECUPERATA PER LA PRESENZA DEL DOPPIO LEGAME E DEL GRUPPO USCENTE; IL TARGET DELLE PENICILLINE è LO STESSO, CAMBIA IL MECC perché IN QUESTO CASO IL Nu PORTA ALLA FUORIUSCITA DEL GRUPPO USCENTE, PER QUESTO Può DARE ALLERGIA CROCIATA; IL METABOLISMO COINVOLGE IL GRUPPO USCENTE CHE PORTA PRIMA ALLA FORMAZIONE DELL’ALCOL MENO ATTIVO perché L’OH è UN PESSIMO GRUPPO USCENTE E POI DEL LATTONE INATTIVO; PER QUESTO MOTIVO PER AUMENTARE LA DURATA D’AZIONE E RALLENTARE IL METABOLISMO POSSIAMO SOSTITUIRE L’ACETATO CON UN ALTRO GRUPPO USCENTE  LE CEFALOSPORINE DI 1 GEN COME LA CEFAZOLINA SONO ATTIVE ANCHE SUI GRAM – E SONO RESISTENTI ALLE LATTAMASI FINO A QUEL MOMENTO CONOSCIUTE; è IMPORTANTE CHE I GRUPPI R E R1 SIANO GRUPPI ELETTRONATTRATTORI PER MITIGARE L’ASSISTENZA ANCHIMERICA; NEL CASO DELLA CEFAZOLINA IL GRUPPO TETRAZOLICO è ESTREMAMENTE ELETTRONATTRATTORE perché LA CARICA è DELOCALIZZATA SU TUTTI E 4 GLI N  LE CEFALOSPORINE DI 2 GEN COME LA CEFUROXIMA, LA CEFOXITINA E IL CEFACLORO SONO Più STABILI ALLE LATTAMASI; LA CEFUROXIMA PRESENTA UN GRUPPO TIAZOLICO IN SYN CHE è Più STABILE DELLA FORMA ANTI, LA CEFOXITINA è UNA CEFAMICINA perché PRESENTA IN POS 6a UN METOSSI CHE AUMENTA LA STABILITà, IL CEFACLORO PRESENTA UN Cl IN R1 CHE IMPEDISCE LA LATTONIZZAZIONE E QUINDI AUMENTA LA DURATA D’AZIONE  LE CEFALOSPORINE DI 3 GEN SONO MENO ATTIVE DI QUELLE DI 1 MA HANNO UNO SPETTRO Più AMPIO; VIENE MANTENUTO IL GRUPPO TIAZOLICO CHE AUMENTA LO SPETTRO D’AZIONE E IL GRUPPO METOSSIIMMIDICO CHE AUMENTA LA STABILITà ALLE LATTAMASI; FANNO PARTE DI QUESTO GRUPPO ANCHE I PROFARMACI OTTENUTI ESTERIFICANDO IL COOH IN 2  LE CEF DI 4 GEN SONO DOTATE DI UN GRUPPO IN 3 CARICO A Ph FISIOLOGICO QUESTO SI è DIMOSTRATO UTILE PER FACILITARE L’ATTRAVERSAMENTO DELLA PARETE PER CUI ALLARGA LO SPETTRO D’AZIONE  QUELLI FINO AD ORA NON SONO ATTIVI CONTRO LE INFEZIONI RESISTENTI, PER QUESTO è STATO NECESSARIO AGGIUNGERE UN ALTRO TIAZOLO IN 3 CHE AUMENTA IL BINDING AL TARGET MUTATO  NEI CARBAPENEMI SI è SOSTITUITO LO S CON IL CH2 E SI è AGGIUNTO UN DOPPIO LEGAME IN 2,3, LA PRESENZA DI QUESTI ELEMENTI RENDE IL NUCLEO CARBAPENEMICO Più REATTIVO DI QUELLO PENEMICO perché LA TENSIONE ANULARE è MAGGIORE, MA ALLO STESSO TEMPO AUMENTA LA INSTABILITà AI NUCLEOFILI; MANCA LA CATENA ACILAMMINICA CHE è STATA SOSTITUITA CON UNA IDROSSIMETILICA, INOLTRE IN UNA CONFIGURAZIONE OPPOSTA, CIOè IN a, QUESTO SI è VISTO AUMENTARE LA RESISTENZA ALLE LATTAMASI; NELLA TIENAMICINA LA PRESENZA DELL’NH2 LIBERO Può PORTARE AD UNA CICLIZZAZIONE INTRAMOLECOLARE CHE INATTIVEREBBE LA MOLECOLA; L’IMIPENEME DERIVA DALLA TIENAMICINA PER REAZIONE CON IL FORMIMINO METILESTERE, PER CUI VIENE AGGIUNTO IL GRUPPO AMIDINICO CHE RENDE LA MOLECOLA Più STABILE ALL’IDROLISI MA MENO STABILE AD UNA SPECIFICA LATTAMASI, LA DEIDROPEPTIDASI PER QUESTO VIENE SOMM IN ASSOCIAZIONE CON UN INIBITORE; ALTRI CARBAPENEMI COME IL MEROPENEME HANNO UN METILE IN POS 4 CHE AUMENTA LA STABILITà ALL’IDROLISI  I MONOBATTAMI SONO DERIVATI DELL’AZETIDINONE CHE DI PER Sé è INATTIVO MA PER SOSTITUZIONE DIVENTA ATTIVO; NELL’AZTREONAM è SOSTITUITO CON SO3- CHE è ESTREMAMENTE ELETTRONATTRATTORE E UN Me IN C4, QUESTI GARANTISCONO STABILITà ALLE LATTAMASI  ANCHE GLI ANTIBIOTICI CICLO E GLICO PEPTIDICI SONO ATTIVI SULLA BIOSINTESI DELLA PARETE CELLULARE; UN ES è LA BACITRACINA CHE è COSTITUITA DA 12 AA DI CUI 4 SONO D, IL CICLO SI FORMA TRA LA D-Lys 6 E LA D-Arg 12, IMPORTANTI PER IL BINDING SONO LA D-Orn 6 E LA TIAZOLIDINA OTTENUTA DALLA MODIFICAZIONE POST TRASCRIZIONALE DEL LEGAME PEPTIDICO TRA LA Ile 1 E LA Cys 2; PREVALGONO GLI AA BASICI PER CUI NON è IN GRADO DI ATTRAVERSARE LA PARETE DEI GRAM – QUINDI LO SPETTRO è RISTRETTO AI GRAM +; IL MECC D’AZIONE CONSISTE NELL’INIBIZIONE DELL’ENZIMA RESPONSABILE DELLA DEFOSFORILAZIONE DELLO SHUTTLE  ANCHE LE POLIMIXINE ESISTONO IN MISCELA, QUELLA B è QUELLA Più IMPORTANTE; è COSTITUITA DA L-Dab E AC GRASSO E IL CICLO SI CHIUDE TRA IL GRUPPO COOH DELLA Thr TERMINALE E L-Dab IN POS  5; SI TRATTA DI UN POLIELETTROLITA CATIONICO CHE è IN GRADO DI LEGARE I FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA ALTERANDO LA PERMEABILITà E QUINDI PROVOCANDO LISI CELLULARE  LA DAPTOMICINA HA SEMPRE L’AC GRASSO, MA MANCA DELL’L-Dab E RICONOSCIAMO IL CICLO CHE SI CHIUDE TRA IL b CHETO ORTO AMMINO FENILE TERMINALE E LA Thr TRAMITE LEGAME ESTEREO NON PEPTIDICO  I GLICOPEPTIDI SONO CHIAMATI ANCHE DALBAPEPTIDI perché SONO ANTIBIOTICI EPTAPEPTIDICI CHE SI LEGANO ALLA PORZIONE D-ALA D-ALA; LA DIFFERENZA TRA LA VANCOMICINA E LA TEICOPLANINA STA NEL NUMERO DI CAVITà E NEL TIPO DI ZUCCHERI LEGANTI NELLA VANCOMICINA RICONOSCIAMO IL GLUCOSIO CHE SI LEGA ALLA VANCOSAMMINA (DESOSSIAMMINOZUCCHERO), MENTRE NELLA TEICOPLANINA RICONOSCIAMO UN’ALTRA CAVITà CHE SI FORMA PER LEGAME TRA LA P-IDROSSIPheGly 1 E LA M,M’-DIIDROSSIPheGly 3 E RICONOSCIAMO DIVERSI ZUCCHERI (D-MANNOSIO SULL’ANELLO 7, NAG SULL’ANELLO 6 E D-GLUCOSAMMINA SULL’ANELLO 4); LA CAVITà AGGIUNTA FACILITA IL BINDING; I GLICOPEPTIDI VENGONO SINTETIZZATI A PARTIRE DA AA AROMATICI MODIFICATI CHE POI ENTRANO NELLA SINTESI DELL’EPTAPEPTIDE, IL QUALE POI VIENE SOTTOPOSTO A TRANSGLICOSILAZIONE  AD INTERAGIRE CON IL DIPEPTIDE D-Ala-D-Ala è LA CATENA PEPTIDICA CENTRALE; LA VANCOMICINA AGISCE COME DIMERO COPRENDO A CAPPUCCIO IL DIPEPTIDE E IMPEDENDO SIA LA TRANSPEPTIDAZIONE SIA LA TRANSGLICOSILAZIONE  LA CATENA ALCHILICA SULLA D-GLUCOSAMMINA NELLA TEICOPLANINA SERVE COME ANCORAGGIO ALLA PARETE CELLULARE  LA RESISTENZA AI GLICOPEPTIDI CONSISTE NELLA MODIFICAZIONE DELL’ULTIMA D-Ala CON UN D- Lattato CHE IMPEDISCE LA FORMAZIONE DI UN IMPORTANTE LEGAME H, PER CUI IL GLICOPEPTIDE RISULTA INATTIVO E NON è IN GRADO DI FORMARE IL CAPPUCCIO, QUINDI LA PARETE CELLULARE SI FORMA  ADESSO VEDIAMO GLI ANTIBIOTICI CHE AGISCONO BLOCCANDO LA BIOSINTESI DELLE PROTEINE; L’AA ATTIVATO SUL tRNA è TRASPORTATO LEGATO ALLA POSIZIONE 3 SUL RIBOSIO DELL’ULTIMO NUCLEOTIDE; IL CODONE D’INIZIO AUG CODIFICA PER LA FORMILMETIONINA MENTRE QUELLO DI STOP UGA NON CODIFICA PER NESSUN’AA  GLI AMMINOGLICOSIDI SONO PSEUDO-OLIGOSACCARIDI; CONTENGONO AMMINOCICLITOLI, DERIVATI DELLO SCILITOLO COME LA STREPTAMINA, MONOSACCARIDI (RIBOSIO O STREPTOSIO) E AMMINOZUCCHERI (GLUCOSAMMINA); LA STREPTOMICINA A CONTIENE LA STREPTIDINA, LO STREPTOSIO E LA 2-GLUCOSAMMINA; IL MECC D’AZIONE CONSISTE NELL’INTERAZIONE CON LA SUBUNITà 30S CHE PORTA AD UNA ERRATA DISPOSIZIONE DELL’mRNA PER CUI SI FORMANO PROTEINE NON SENSO CHE SI ACCUMULANO SULLA MEMBRANA CAUSANDONE DANNI CHE PORTANO A LISI CELLULARE; MODIFICHE SULL’AMMINOCICLITOLO PORTANO A RIDUZIONE DELL’ATTIVITà, MODIFICHE SULL’UNITà GLICIDICA PORTANO A RIDUZIONE O INATTIVAZIONE, MODIFICHE SULL’AMMINOZUCCHERO PORTANO A RIDUZIONE DELL’ATTIVITà  LE GENTAMICINE E CANAMICINE RISPETTO ALLE STREPTOMICINE HANNO DUE AMMINOZUCCHERI E UN AMMINOCICLITOLO, GENERALMENTE LA STREPTAMINA O LA DESOSSISTREPTAMINA (LE GENTAMICINE CONTENGONO COME AMMINOZUCCHERI LA GAROSAMMINA E LA PURPUROSAMMINA); poiché VENGONO METABOLIZZATE VELOCEMENTE SI è PENSATO DI FORMULARE DERIVATI SEMISINTETICI COME LA AMICACINA E LA NETILMICINA CHE RESISTONO ALLE FOSFORILASI, ACETILASI E ADENILASI PRODOTTI DAL BATTERIO (QUESTO RAPPRESENTA ANCHE UN MECC DI RESISTENZA); IL SITO DI BINDING SI TROVA IN CORRISPONDENZA DI 16S DELLA SUBUNITà 30S, QUI LE INTERAZIONI IMPORTANTI SONO TRA L’NH2 DELLA STREPTAMINA E L’N7 DELLA GUANINA, TRA L’OH 3 E 6 E IL GRUPPO FOSFATO  COME FANNO GLI AMMINOGLICOSIDI AD ESSERE ATTIVI ANCHE SUI GRAM – PUR NON ESSENDO LIPOFILI? SECONDO L’IPOTESI DI DAVIS QUESTO è POSSIBILE perché QUALCHE AG ATTRAVERSA LA PARETE SPONTANEAMENTE, VA A BLOCCARE LA TRADUZIONE CON ACCUMULO ALLA PARETE DI PROTEINE NON SENSO CHE CREANO PORI ATTRAVERSO CUI PASSANO ALTRI AG E QUINDI SI HA LISI CELLULARE  LA RESISTENZA AGLI AG Può ESSERE INTRINSECA (ALCUNI BATTERI COME IL TETANO NON HANNO LE CATENE DI TRASPORTO DEGLI AG) O ACQUISITA PER MODIFICAZIONE RIBOSOMIALE (METILAZIONE SULL’N7 CON PERDITA DI UNA IMPORTANTE INTERAZIONE NEL SITO DI BINDING) E MODIFICAZIONE DELL’AG PER FOSFORILAZIONE, ACETILAZIONE O ADENILAZIONE  LE ANT SONO COSTITUITE DA DUE SUBUNITà, LA PRIMA CONTIENE ATP E Mg MENTRE LA SECONDA CONTIENE L’AG; LA Lys DELLA SUBUNITà 2 CONTATTA IL FOSFATO a IN MODO DA RENDERLO Più  ELETTROFILO PER L’ATTACCO DA PARTE DELL’OH (2’’ O 4’), CON FUORIUSCITA DEL PIROFOSFATO (COORDINATO CON IL Mg). LE APH TRASFERISCONO UN GRUPPO FOSFATO (QUELLO y) ALL’AG (L’Asp AUMENTA LA NUCLEOFILICITà DELL’OH CHE STRAPPA IL FOSFATO); LE AAC TRASFERISCONO UN ACETILE DALL’ACETILCOA AL GRUPPO NH2  LE AG SONO NEFROTOSSICHE perché SI ACCUMULANO A LIVELLO DEL TUBULO PROSSIMALE, ESSENDO POLICATIONI BASICI VENGONO INTERNALIZZATE PER PINOCITOSI E INGLOBATE NEI LISOSOMI DOVE IL Ph è 5 QUINDI SONO COMPLETAMENTE IONIZZATE E POSSONO LEGARSI AI FOSFOLIPIDI DEI LISOSOMI INATTIVANDOLI PER CUI SI ACCUMULANO CORPI MIELOIDI E LA CELLULA VA IN NECROSI; SONO ANCHE OTOTOSSICHE, BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI; LA GENTAMICINA è CHELANTE DEL Fe CON FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI  GLI OSSAZOLIDINONI IMPEDISCONO ALLA fMet-Trna DI LEGARSI AL SITO E QUINDI IMPEDISCONO LA FORMAZIONE DEL PRIMO LEGAME PEPTIDICO; IL SITO DI BINDING SI TROVA VICINO A QUELLO DEL CLORAMFENICOLO NELLA SUBUNITà 50S; è ESSENZIALE PER L’ATTIVITà IL GRUPPO ACETAMMIDICO CHE INTERAGISCE CON IL SITO DI BINDING E IL FLUORO DEL FENILE CHE LO RENDE ELETTRONPOVERO  NEL LINEZOLID IMPORTANTE NEL BINDING è IL LEGAME H TRA L’N3 DELL’URIDINA E L’O DELLA MORFOLINA  BISOGNA PRESTARE ATTENZIONE ALLE INTERAZIONI CON I FARMACI perché GLI OSSAZOLIDINONI SONO DEBOLI INIBITORI DELLE MAO PER CUI NON DEVONO ESSERE ASSUNTI INSIEME AD INIBITORI DELLE MAO O A CIBI RICCHI IN TIRAMINA (LE MAO SONO ENZIMI IMPORTANTI NEL CATABOLISMO DELLE AMMINE)  LE TETRACICLINE SONO COSTITUITE DA UN NUCLEO NAFTACENICO PARZIALMENTE IDROGENATO CON L’ULTIMO CICLO FUSO AROMATICO; IMPORTANTE è LA CONFIGURAZIONE a IN POS 4; L’INVERSIONE DI CONFIGURAZIONE IN TUTTI I CENTRI DI ASIMMETRIA PORTA A PERDITA DI ATTIVITà perché LA STRUTTURA ASSUME UNA GEOMETRIA PLANARE CHE RISULTA MENO AFFINE PER IL SITO DI BINDING  IMPORTANTE LO STUDIO DELL’EQUILIBRIO ACIDO BASE DELLE TETRACICLINE CHE SPIEGA COME I DUE OH ENOLICI SIANO QUELLI Più ACIDI perché IL DOPPIETTO RISULTA A DELOCALIZZAZIONE ESTESA  LE TET POSSONO DARE CHELATI METALLICI PER QUESTO SONO CONTROINDICATI CIBI RICCHI IN CALCIO; IL MECC D’AZIONE CONSISTE NELL’INIBIZIONE DELL’INSERIMENTO DELL’AA-Trna NEL SITO A E NELLA CHELAZIONE DEGLI IONI METALLICI NECESSARI AGLI ENZIMI IMPLICATI NELLA SINTESI PROTEICA; I MECCANISMI DI RESISTENZA SONO ACETILAZIONE, MODIFICAZIONE DEI RIBOSOMI E SOVRAESPRESSIONE DI POMPE DI EFFLUSSO (QUESTE SONO CODIFICATE DALLA SEQUENZA TET-A, LA CUI TRASCRIZIONE è REPRESSA PER INTERAZIONE DELLA SEQUENZA REGOLATRICE TET-O CON IL REPRESSORE TET-R; QUANDO LA TET ENTRA IN CELLULA E CHELA IL Mg, IL COMPLESSO SI LEGA AL REPRESSORE, NE INDUCE UN CAMBIAMENTO CONFORMAZIONALE TALE DA LIBERARE TET-O E QUINDI VIENE FAVORITA LA TRASCRIZIONE DI TET-A, LA QUALE CODIFICA NON SOLO PER LA POMPA DI EFLLUSSO MA ANCHE PER TER-R QUINDI AD UN CERTO PUNTO SI AUTOBLOCCA)  LE TET SONO INSTABILI ALLA LUCE perché AVVIENE L’EPIMERIZZAZIONE IN C4, AGLI ACIDI perché SI FORMANO LE ANIDROTET E ALLE BASI perché SI FORMANO LE ISOTET; TUTTI QUESTI SONO INATTIVI; IN AMBIENTE ACIDO LA DISIDRATAZIONE è FAVORITA TERMODINAMICAMENTE DALLA POSIZIONE a DELL’H IN 5A, MENTRE IN AMBIENTE BASICO L’OH IN 6 RISULTA Più NUCLEOFILO perché RISULTA PARZIALMENTE IONIZZATO QUINDI Può ATTACCARE IL CHETO A FORMARE IL LATTONE  SONO TET SEMISINTETICHE LA METACICLINA, LA DOXACICLINA E LA MINOCICLINA; LA MINOCICLINA SI OTTIENE DALLA SINECICLINA; QUESTE TET SONO POCO SOLUBILI, PER RENDERLE IDROSOLUBILE BISOGNA FARE BASI DI MANNICH ALL’N PER REAZIONE DELLA TET CON LA FORMALDEIDE E L’AMMINA SECONDARIA CHE VOGLIAMO INSERIRE; SI TRATTA DI UNA REAZIONE DI MANNICH COMPOSTA DA DUE FASI FORMAZIONE DELLO IONE IMMINIO E ADDIZIONE ELETTROFILA; LA TIGECICLINA SI OTTIENE DALLA MINOCICLINA PER NITRAZIONE, RIDUZIONE AD AMMINOGRUPPO E ACILAZIONE  IL CLORAMFENICOLO è IN GRADO DI LEGARSI ALLA SUBUNITà 50S IN CORRISPONDENZA DELLA CAVITà PEPTIDIL TRANSFERASI (ADENOSINA 2451 E 2452) DOVE INIBISCE LA TRASLOCAZIONE; ESISTE IN 4 ENANTIOMERI, DUE FORME TREO E DUE ERITRO; LA FORMA Più ATTIVA è QUELLA D-TREO (1R, 2R) perché ASSUME UNA CONFORMAZIONE TALE PER CUI HA UN’ELEVATA AFFINITà CON IL SITO DI BINDING, CONFORMAZIONE STABILIZZATA DALLA FORMAZIONE DI UN LEGAME H TRA OH 2 E OH 3; LA CONFORMAZIONE CHE ASSUME è ANALOGA A QUELLA DELL’UMP (IL CICLO RICORDA IL RIBOSIO, IL NITROFENILE RICORDA L’URACILE E L’AMMIDE RICORDA IL FOSFATO), ANCHE PER QUESTO MOTIVO è IN GRADO DI ENTRARE NELLA CAVITà; L’OH IN 3 è FONDAMENTALE PER L’ATTIVITà  LA TOSSICITà DEL CLORAMFENICOLO SI VERIFICA PER BIOTRASFORMAZIONE NEL FEGATO AD OSSAMIL CLORURO CHE ESSENDO ESTREMAMENTE ELETTROFILO REAGISCE CON UN RESIDUO DI Lys DELL’ENZIMA INIBENDO COSì IL CYP CON INTOSSICAZIONE (Può REAGIRE ANCHE CON L’H2O PER CUI ESISTE UN EQUILIBRIO TRA INTOSSICAZIONE E DETOSSICAZIONE CHE Può SBILANCIARSI A FAVORE DELL’INTOSSICAZIONE SE LA DOSE FOSSE SUPERIORE A QUELLA RACCOMANDATA) E SI VERIFICA PER NITRORIDUZIONE BATTERICA A NITROSO DERIVATI E IMMINOCHINONI, I QUALI SONO CITOTOSSICI; ANCHE IL CLORAMFENICOLO BASE E IL DEIDROCLORAMFENICOLO CONTRIBUISCONO ALLA TOSSICITà perché ARRIVANO AL MIDOLLO OSSEO DOVE SUBISCONO NITRORIDUZIONE A DARE NITROSO DERIVATI CHE SONO EMATOTOSSICI E POSSONO INDURRE LA LEUCEMIA  LA RESISTENZA AL CAF SI VERIFICA PER ACETILAZIONE DELL’OH IN 3  I DERIVATI DEL CAF SONO STATI FORMULATI IN MODO DA MINIMIZZARE LA TOSSICITà (INTOSSICAZIONE EPATICA E NITRORIDUZIONE CITOTOSSICA), INFATTI SI SONO SOSTITUITI BIOISOSTERICAMENTE IL GRUPPO NITRO E GLI ALOGENI; IN PARTICOLARE L’AZIDAMFENICOLO è UN BIOPRECURSORE CHE VIENE ATTIVATO IN VIVO A DIOLO GEMINALE CON LIBERAZIONE DI AZOTO E AMMONIACA; I PROFARMACI DEL CAF SONO OTTENUTI ESTERIFICANDO L’OH IN 3 CON AC PALMITICO (16C), EMISUCCINATO O GLICINA  I LINCOSAMIDI CONDIVIDONO CON GLI AMFENICOLI LO STESSO TARGET (CAVITà PEPTIDIL TRANFERASICA), MA NON LO STESSO SITO DI BINDING CHE INVECE CONDIVIDE PARZIALMENTE CON I MACROLIDI (RESISTENZA CROCIATA); LA CLINDAMICINA è OTTENUTO DALLA LINCOMICINA PER CLORURAZIONE E INVERSIONE DI CONFIGURAZIONE, IN QUESTO MODO RISULTA Più ATTIVA E MENO TOSSICA  I MACROLIDI SONO MACROLATTONI GLICOSIDICI A 12,14,16, 24 O 38 TERMINI; POSSONO ESSERE SATURI O POLINSATURI; SONO GLICOSIDICI perché CONTENGONO UN ESOSO (OLEANDROSIO, MICAROSIO O CLADINOSIO) E UN AMMINOZUCCHERO (MICAMINOSIO, DESOSSAMMINA O MICOSAMINA); LE ERITROMICINE SONO A 14 TERMINI E SONO DI PRIMA GEN E SONO UNA MISCELA L’ERITROMICINA A PRESENTA LA DESOSSAMINA E IL CLADINOSIO, L’ER B è LA 12 DESOSSI, L’ER C HA IL MICAROSIO AL POSTO DEL CLADINOSIO; LA CLARITROMICINA È DERIVATO DELL’ERITROMICINA PER METILAZIONE DELL’OH 6  L’OLEANDOMICINA è DERIVATO DALL’ERITROMICINA PER PRESENZA IN 8 DELL’EPOSSIDO E LO ZUCCHERO è L’OLEANDROSIO (MANCANO GLI OH 6 E 12)  IL SITO DI BINDING DEI MACROLIDI SI TROVA SEMPRE NELLA CAVITà PEPTIDIL TRASFERASICA, PERò INTERAGISCE CON L’ADENOSINA 2058 ATTRAVERSO LO ZUCCHERO; COME EFFETTO COLLATERALE, SOPRATTUTTO IN CASO DI RESISTENZA, SI VERIFICANO CRAMPI ADDOMINALI DOVUTI AD UNA IPERPRODUZIONE DI GASTRICA E QUINDI AD UNA IPERPERISTALSI; I MECC DI RESISTENZA SONO: IPERESPRESSIONE DELLE POMPE DI EFFLUSSO (IN PARTICOLARE DELLE PROTEINE CHE VANNO A COSTRUIRE LA POMPA E DELLE PROTEINE CHE SPIAZZANO I MACROLIDI DAL SITO FAVORENDONE L’ESPULSIONE), METILAZIONE DELL’ADENOSINA E QUINDI PERDITA DELL’INTERAZIONE FONDAMENTALE, MUTAZIONE NEL GENE CHE CODIFICA PER L’ADENOSINA CHE DIVENTA GUANOSINA, MODIFICAZIONE NEL MACROLIDE PER IDROLISI DEL MACROLATTONE E PER FOSFORILAZIONE; RISULTANO INSTABILI IN AMBIENTE ACIDO perché GLI OH 6 E 12 DIVENTANO MOLTO NUCLEOFILI ED ESSENDO VICINI AL CHETO IN 9 LO ATTACCANO FORMANDO UNO SPIROCHETALE INATTIVO RESPONSABILE DEI CRAMPI ADDOMINALI; L’INSTABILITà AGLI ACIDI C’è perché L’ERITROMICINA ASSUME UNA CONFORMAZIONE A SEDIA PER CUI GLI OH IN 6 E IN 12 SONO Più VICINI AL C9 E QUINDI IN AMBIENTE ACIDO, ESSENDO L’O PROTONATO E QUINDI RESO Più ELETTROFILO, ATTACCANO NUCLEOFILICAMENTE A FORMARE PRIMA L’EMICHETALE E POI PER DISIDRATAZIONE L’ENOLETERE  SONO DERIVATI SEMISINTETICI LA CLARITROMICINA (IL METILE SULL’OH IN 6 RENDE LA MOLECOLA Più LIPOFILA E STABILE AGLI ACIDI), LA FLURITROMICINA (IL F IN 8 STABILIZZA AGLI ACIDI perché PUR ESSENDO ELETTRONATTRATTORE è INGOMBRANTE), LA ROXITROMICINA (CON L’N AL POSTO DELL’O), L’AZITROMICINA (CON L’AZALIDE E QUINDI L’ESPANSIONE DEL MACROCICLO, OTTENUTA SECONDO RIARRANGIAMENTO DI BECKMANN); LA DIRITROMICINA PRESENTA UN ANELLO 9,11-OSSAZINICO CHE IN VIVO VIENE APERTO PER IDROLISI A DARE LA ERITROCICLAMINA, Più STABILE  I CHETOLIDI SONO DERIVATI DELLA ERITROMICINA PRIVI DELLO ZUCCHERO IN POS 3; INOLTRE CONTENGONO UN OSSAZOLIDINONE SOSTITUITO CON UNA CATENA ARILACHILICA E IL METILE SULL’OH IN 6  LA CARBOMICINA è UN MACROLIDE A 16 TERMINI CHE IN 12 HA UN EPOSSIDO, IN 3 LO ZUCCHERO è SOSTITUITO CON UN ACETATO, IN 6 C’è UN FORMILE, IN 4 L’AMMINOZUCCHERO è SOSTITUITO CON UNO ZUCCHERO CHE è SOSTITUITO CON L’ACIDO ISOVALERICO; L’ESTOMICINA è L’ERITROMICINA  ESTOLATA, QUINDI L’AMMINOZUCCHERO è SOSTITUITO IN 2’ DALL’ACIDO PROPIONICO E FORMA UN SALE CON IL LAURILSOLFATO  PASSIAMO ADESSO AGLI ANTIBIOTICI ATTIVI SULLA TRASCRIZIONE DEL DNA; LE RIFAMICINE SONO COSTITUITE DA UN CROMOFORO PLANARE NAFTOIDROCHINOIDE E UN’ANSA CHE NE GARANTISCE LA RIGIDITà; L’ANSA SI APRE CON L’O DA UNA PARTE E SI CHIUDE CON UN LEGAME AMMIDICO DALL’ALTRA; IMPORTANTE PER IL LEGAME AL TARGET è L’OH IN 21; LA RIGIDITà DELL’ANSA è GARANTITA DAI DOPPI LEGAMI PER CUI LA LORO RIDUZIONE PORTEREBBE AD UNA PERDITA DI ATTIVITà; L’OH IN 4 è INSERITO NELL’ACIDO a-IDROSSIACIDO IN MODO DA PROTEGGERLO DALL’EQUILIBRIO CHINONE-IDROCHINONE; IL TARGET è L’RNA-POLIMERASI DNA-DIPENDENTE; IN VIVO LA RIFAMICINA B VIENE ATTIVATA A RIFAMICINA S PASSANDO PER LA RIFAMICINA O; INOLTRE SI Può OTTENERE ANCHE LA RIFAMMIDE  LA RIF B VIENE TRASFORMATA IN RIF S PER OSSIDAZIONE A RIF O E POI IDROLISI; LA RIF S è LA FORMA CHINONICA MENTRE QUELLA SV è LA FORMA IDROCHINONICA; DALLA RIF SV SI OTTIENE LA RIFAMPICINA (DERIVATO SEMISINTETICO) PER REAZIONE DI MANNICH PRIMA LA RIF SV REAGISCE CON LA FORMALDEIDE E CON UNA AMMINA 2, POI VIENE OSSIDATA A FORMILE E INFINE REAGISCE CON L’IDRAZINA A DARE L’IDRAZONE N,N-DISOSTITUITO; SECONDO IL MODELLO DI WEHRLI, L’ANSA è PERPENDICOLARE AL PIANO E LE INTERAZIONI CON L’RNA POLIMERASI COINVOLGONO L’OH IN 21 E 23 A FORMARE INTERAZIONI AROMATICHE E L’OH IN 1 E 8 A FORMARE INTERAZIONI POLARI; QUINDI PER RENDERE INATTIVA LA RIF è NECESSARIO ACETILARE L’OH 21 E 23, APRIRE L’ANSA O RIDURRE I DOPPI LEGAMI; SONO DERIVATI DELLA RIFAMPICINA LA RIFAXIMINA (CON L’IMIDAZOPIRIDINA IN 1,2; USATO PER INFEZIONI INTESTINALI), LA RIFABUTINA E LA RIFAPENTINA PER LE INFEZIONI POLMONARI  GLI ANTIBIOTICI CHINOLONICI SONO COSTITUITI DA UN ETEROCICLO AROMATICO FUSO CON UN PIRIDINONE; L’N DEL PIRIDINONE è DEBOLMENTE ACIDO perché IL DOPPIETTO Può ESSERE DELOCALIZZATO SUL CHETO E SUL CARBOSSILE; L’ACIDO NALIDISSICO è IL PRECURSORE MA HA UNA DEBOLE ATTIVITà ANTIBATTERICA; LA NORFLOXACINA HA UNA MAGGIORE POTENZA DOVUTA ALLA PRESENZA DEL FLUORO E DELLA PIPERAZINA  I CHINOLONI SI DIVIDONO IN GEN QUELLI DI PRIMA GEN SONO RISTRETTI AI GRAM – E NON SONO ATTIVI PER VIA SISTEMICA, INOLTRE SI DIVIDONO IN CLASSE 1 E CLASSE 2; QUELLI DI SECONDA GEN HANNO UNO SPETTRO UN Po' Più AMPIO E SONO DIVISI IN FLUOROCHINOLONI (L’ETILE SULL’N Può ESSERE SOSTITUITO CON SOSTITUENTI BIOISOSTERICI CHE HANNO LO STESSO VOLUME E LE STESSE CARATTERISTICHE ELETTRONICHE COME IL CICLOPROPILE), FLUOROCHINOLONI TRICICLICI (ANCHE QUI LA PRESENZA DI UN TERZO CICLO è DI TIPO BIOISOSTERICO), DIFLUOROCHINOLONI; LA PRESENZA DEL FLUORO AUMENTA L’ATTIVITà TANT’è CHE VIENE MANTENUTO ANCHE NELLE SUCCESSIVE GEN; QUELLI DI TERZA GENERAZIONE HANNO UNO SPETTRO ANCORA PIù AMPIO E QUELLI DI QUARTA GEN SONO ANCHE ATTIVI SU DNA GIRASI E TOPOISOMERASI IV (CAMBIA SOLO IL SOSTITUENTE SULL’ANELLO FUSO CHE è Più INGOMBRANTE)  LA SINTESI DI JACOBS è LA SINTESI DEL NUCLEO CHINOLONICO L’ANILINA REAGISCE CON L’ETOSSIMETILEN MALONATO DIETILE A DARE UN INTERMEDIO CHE CICLIZZA A ENOLO E QUINDI A CHETO (UN ES è LA SINTESI DELLA NORFLOXACINA)  IL MECC D’AZIONE CONSISTE NELL’INIBIZIONE DELLA DNA GIRASI E DELLA TOPOISOMERASI 4 (LE TOPOISOMERASI SONO NECESSARIE PER SVOLGERE IL DNA E DARE MODO ALLA POLIMERASI DI INIZIARE LA TRASCRIZIONE/REPLICAZIONE); IL DNA ESISTE IN DIVERSE FORME TOPOLOGICHE CHE SI DIFFERENZIANO PER IL DIVERSO GRADO DI SUPERAVVOLGIMENTO, IL QUALE Può ESSERE CALCOLATO ATTRAVERSO IL NUMERO DI LEGAME, CIOè LA SOMMA DEI SUPERAVVOLGIMENTI E DELLE TORSIONI  LA DNA GIRASI BATTERICA è COSTITUITA DA DUE SUBUNITà, LA A è TARGET DEI CHINOLONI MENTRE LA B DELLA NOVOBIOCINA; IL MECC DELLA GIRASI CONSISTE NEL TAGLIO DEL SUPERAVVOLGIMENTO NEGATIVO CHE VIENE RISALDATO DA DIETRO A SUPERAVVOLGIMENTO POSITIVO; LA SUBUNITà A è SEDE DEL RESIDUO DI Tyr CATALITICO CHE EFFETTUA IL TAGLIO ROMPENDO IL LEGAME FOSFODIESTEREO, MENTRE LA SUB B è SEDE DELL’ATP (è NECESSATIA ENERGIA PER ESEGUIRE IL TAGLIO) E DEL Mg CHE COMPLESSA L’ATP E IL DNA STABILIZZANDOLI; I CHINOLONI SONO IN GRADO DI EVITARE IL TAGLIO E COMPLESSANO IL Mg DESTABILIZZANDO LA POSIZIONE; IL TAGLIO COINVOLGE LE POSIZIONI 3’ E 5’ DEL RIBOSIO; I CHINOLONI QUINDI SI INTERCALANO NEL DNA, SI METTONO PROPRIO IN MEZZO TRA IL DNA E LA DNA GIRASI IMPEDENDO IL TAGLIO; IL F FORMA UN LEGAME H CON LA Ser DELLA DNA GIRASI (PER QUESTO è IMPORTANTE IL FLUORO NEI CHINOLONI), IL SOSTITUENTE SULL’N FORMA INTERAZIONI IDROFOBICHE CON IL DNA  UN PROBLEMA DEI CHINOLONI è LA CHELAZIONE CON IONI METALLICI (PRESENTI IN FARMACI E CIBO) perché I CHELATI SONO STABILI MA POCO SOLUBILI E INTERFERISCONO CON L’ASSORBIMENTO DI  ANTIACIDI E DEL CIBO (PRODOTTI CASEARI); QUESTO PROBLEMA è STATO RISOLTO CON I CHINOLONI DI TERZA GEN, IN PARTICOLARE LA SPARFLOXACINA perché LA PRESENZA DEL GRUPPO NH2 PERMETTE LA FORMAZIONE DI LEGAMI H INTRAMOLECOLARI E QUINDI SOTTRAE ALLA FORMAZIONE DEI CHELATI  COME POSSONO I CHINOLONICI DALLE 2 GEN AD ESSERE SOMMINISTRABILI PER VIA SISTEMICA? DOBBIAMO FARE UN CONFRONTO TRA L’AC NALIDISSICO (1 GEN) E LA NORFLOXACINA (2 GEN) L’AC NALIDISSICO A PH ACIDO SI TROVA Già NELLA FORMA ZWITTERIONICA CHE è QUELLA Più LIPOFILA MENTRE A PH FISIOLOGICO SI TROVA NELLA FORMA ANIONICA CARBOSSILATA; INVECE LA NORFLOXACINA A PH ACIDO è NELLA FORMA CATIONICA, A PH FISIOLOGICO NELLA FORMA ZWITTERIONICA E A PH BASICO NELLA FORMA ANIONICA, PER CUI SEGUE UN ANDAMENTO A CAMPANA  I NITROAZOLI  IL MECC D’AZIONE CONSISTE NELLA FORMAZIONE DI ROS CHE DANNEGGIANO IRREVERSIBILMENTE IL DNA BATTERICO, PERò PER FORMARE I ROS IL FARMACO DEVE ESSERE RIDOTTO A RADICALE E L’UNICO MODO è NEI BATTERI ANAEROBI E PROTOZOI CON I NITROENZIMI; IL RADICALE REAGISCE POI CON L’OSSIGENO A DARE L’ANIONE SUPEROSSIDO CHE SI RIDUCE A PEROSSIDO D’IDROGENO E POI A RADICALE OSSIDRILE; ESISTONO DUE MECCANISMI DI SINTESI DEL NUCLEO IMIDAZOLICO, A PARTIRE DAL GLIOASSALE OPPURE A PARTIRE DALLA DIAMMINA  I SULFAMIDICI E ANTIFOLICI DERIVANO DALLA SOLFONAMMIDE, PRIMO ANTIBATTERICO AD ESSERE SCOPERTO; FU SCOPERTO DAL PRONTOSIL, USATO A SCOPO VETERINARIO, ERA INATTIVO IN VITRO MA ATTIVO IN VIVO PER ROTTURA DEL LEGAME N-N E RILASCIO DELLA SOLFONAMMIDE ATTIVA  I SULFAMIDICI SONO INIBITORI DELLA DIIDROPTEORATO SINTETATISI, ENZIMA CHE CONVERTE LA DIIDROPTERIDINA DIFOSFATO (OTTENUTA DAL GTP TRAMITE TRASPOSIZIONE DI AMADORI) IN DIIDROPTERORATO PER REAZIONE CON IL PABA; QUESTO POI REAGISCE CON L’ACIDO L-GLUTAMMICO A DARE IL DIIDROFOLATO (ACIDO FOLICO) CHE PERò è INATTIVO E QUINDI DEVE ESSERE CONVERTITO IN TETRAIDROFOLATO DALLA DIIDROFOLATO REDUTTASI NADPH DIPENDENTE (SPECIE SPECIFICO; BLOCCATO DAL TRIMETROPIM PER I BATTERI E DAL METOTREXATO PER I MAMMIFERI), POI IN 5,10 METILEN THF CHE ENTRA NELLA SINTESI DELLA TIMIDINA A PARTIRE DALL’URIDINA (QUINDI BLOCCANDO A MONTE QUESTA CASCATA EVITIAMO LA FORMAZIONE DI UN NUCLEOTIDE E QUINDI COSì BLOCCHIAMO LA REPLICAZIONE/TRASCRIZIONE); QUESTO è QUELLO CHE ACCADE NEI BATTERI, MENTRE NEI MAMMIFERI poiché L’ACIDO FOLICO VIENE INTRODOTTO CON LA DIETA LA PRIMA FASE DI PRODUZIONE NON AVVIENE  I SULFAMIDICI SONO STRUTTURALMENTE SIMILI AL PABA TANT’è CHE PRENDONO IL POSTO DEL PABA NELLA REAZIONE (LA SOVRAPRODUZIONE DI PABA è UN MECC DI RESISTENZA); L’ANALOGIA è SIA A LIVELLO DI DIMENSIONI SIA A LIVELLO DI ACIDITà E BASICITà E ANCHE NEL TIPO DI INTERAZIONI CON L’ENZIMA PER CUI NON ESSENDO POI IN GRADO DI LEGARE L’ACIDO GLUTAMMITO LA SINTESI SI BLOCCA (I BATTERI CHE SONO IN GRADO DI RECUPERARE ACIDO FOLICO DALL’ESTERNO SONO INTRINSICAMENTE RESISTENTI AI SULFAMIDICI); LA DIIDROPTEORATO SINTETASI ELIMINA PRIMA IL PIROFOSFATO A DARE UN CATIONE ELETTROFILO CHE Può ESSERE ATTACCATO DAL PABA  NEI SULFAMIDICI L’NH2 DEVE TROVARSI SEMPRE IN PARA ALTRIMENTI VIENE PERSA L’ATTIVITà, I SOSTITUENTI SULL’ANELLO NELLE ALTRE POSIZIONI RIDUCONO O INATTIVANO, SOSTITUENTI SULL’N SOLFONAMMIDICO AUMENTANO L’ATTIVITà, MENTRE SULL’N AMMINICO MIGLIORANO LA FARMACOCINETICA; SE I SOSTITUENTI HANNO GRUPPI DONATORI DI LEGAMI H LA LIPOFILIA è TALMENTE ELEVATA CHE L’ASSORBIMENTO è MINIMO (SEGUE LA CURVA A CAMPANA) PER CUI SONO A SCOPO INTESTINALE (SULFAGUANIDINA E SULFAGUANOLO), SE HANNO GRUPPI CHE NON SONO Né ACCETTORI Né DONATORI ALLORA SONO FACILMENTE ASSORBITI ED ELIMINATI PER CUI SONO A SCOPO URINARIO (SULFATIAZOLO E SULFAFURAZOLO), SE HANNO GRUPPI ACCETTORI ALLORA SONO FACILMENTE ASSORBITI MA DIFFICILMENTE ELIMINATI PER CUI SONO A SCOPO SISTEMICO (SULFADIMETOSSINA E SULFAMETOSSIPIRIDAZINA)  PER L’ASSORBIMENTO DEI SULFAMIDICI SONO IMPORTANTI IL PKa E LA LIPOFILIA; QUANDO IL SULFAMIDICO ARRIVA A LIVELLO DELLA CELLULA BATTERICA SI METTE IN UN EQUILIBRIO RAPIDISSIMO TRA LA FORMA NEUTRA E LA FORMA ANIONICA; è LA FORMA NEUTRA A PASSARE perché PREVALE IL TRASPORTO PASSIVO; UNA VOLTA NEL CITOSOL BATTERICO SI METTE IN EQUILIBRIO CON LA FORMA ANIONICA E QUANDO LA QUANTITà è SUFFICIENTE è IN GRADO DI INIBIRE LA DHPS  I SULFAMIDICI DANNO NEFROTOSSICITà (SOPRATTUTTO QUELLI CON ETEROCICLI AROMATICI) perché BLOCCANO IL RIASSORBIMENTO PER SOVRASSATURAZIONE E QUINDI SI ACCUMULANO, PRECIPITANDO CON DANNI RENALI; PER RISOLVERE IL PROBLEMA SI POSSONO SOMMINISTRARE TRE MOLECOLE CON UGUALE POTENZA E SIMILE STRUTTURA CHE CONTRIBUISCANO OGNUNA PER 1/3 ALLA POTENZA TOTALE IN QUESTO MODO EVITIAMO LA SOVRASSATURAZIONE; LA RESISTENZA SI  MANIFESTA CON SOVRAPRODUZIONE DI PABA, ALTERATA PERMEABILITà E UTILIZZO DEL FOLATO DELL’OSPITE; I METABOLITI PRINCIPALI SONO QUELLI OTTENUTI PER GLUCURONIDAZIONE E ACETILAZIONE SULL’N AMMINICO  UN ALTRO TARGET DELLA CASCATA DELL’ACIDO FOLICO è LA DHFR, SI TRATTA DI UN ENZIMA CHE CONVERTE IL DHF IN THF, POI QUESTO VIENE CONVERTITO IN 5,10-METILENTHF DA UNA TRANSFERASI CHE INSIEME AL PLP TRASFERISCE UNA UNITà CARBONIOSA DA UN RESIDUO DI Ser AL THF; GLI INIBITORI DELLA DHFR MIMANO LA DHF LA DIFFERENZA Più IMPORTANTE STA NEL GRUPPO CHETO DEL DHF CHE VIENE SOSTITUITO CON UN GRUPPO NH2, QUINDI SI PASSA DA EFFETTO -I A EFFETTO +M, QUESTO INFLUISCE SULL’AFFINITà TANT’è CHE GLI INIBITORI SONO Più AFFINI PER L’ENZIMA RISPETTO AL DHF  I MICOBATTERI SONO BACILLI ACIDO-RESISTENTI RESPONSABILI DI TUBERCOLOSI, LEBBRA E MAC; LA PARETE CELLULARE è DIVERSA RISPETTO AGLI EUBATTERI perché QUI RICONOSCIAMO UNO STRATO DI PEPTIDOGLICANO, UNO STRATO DI ARABINO GALATTANO E UNO STRATO DI ACIDI MICOLICI  LA TUBERCOLOSI COINVOLTE L’APPARATO RESPIRATORIO; IL MICOBATTERIO ARRIVA AGLI ALVEOLI DOVE VIENE INGERITO DAI MACROFAGI E TRASPORTATO AL TESSUTO CONNETTIVO DOVE FORMA I TUBERCOLI, CIOè LESIONI FIBROTICHE  L’ISONIAZIDE è L’IDRAZIDE DELL’ACIDO ISONICOTINICO; è IN GRADO DI BLOCCARE LA SINTESI DEGLI ACIDI MICOLICI perché BLOCCA LA RIDUZIONE DELL’ENOILESTERE CATALIZZATA DALL’ENOIL REDUTTASI NADH DIPENDENTE, NECESSARIA PER LA SINTESI DEGLI ACIDI MICOLICI; è UN BIOPRECURSORE PER CUI DEVE ESSERE ATTIVATA IN VIVO A SPECIE ELETTROFILA ACILANTE DALLA KatG (CATALISI-PEROSSIDASI); QUINDI VA A LEGARSI AL NADH IMPEDENDO COSì IL TRASFERIMENTO DELL’EQUIVALENTE RIDUCENTE ALL’ENOIL ESTERE. IL METABOLISMO NELL’UOMO PORTA ALL’ACETILIDRAZIDE CHE è EPATOTOSSICA IN QUANTO NEL FEGATO VIENE CONVERTITA IN IDROSSIACETILIDRAZIDE E QUINDI LIBERA IL RADICALE ACETILE CHE VA AD ACETILARE I CYP BLOCCANDOLI; INOLTRE PROVOCA NEUROPATIA PERIFERICA perché Può FORMARE UN ADDOTTO CON IL PLP, PER CUI IN QUESTI CASI SI SOMMINISTRA VIT B6 CHE è PRECURSORE DEL PLP E LA SOTTRAE DALLA FORMAZIONE DELL’ADDOTTO  È UN ANTITUBERCOLARE ANCHE LA PIRAZINAMIDE, ANALOGO DELLA VIT PP, CHE RICORDA L’ISONIAZIDE MA NON Dà RESISTENZA CROCIATA perché IL MECC D’AZIONE è DIVERSO; QUANDO ENTRA IN CELLULA LA PIRAZINAMIDASI LA CONVERTE IN ACIDO PIRAZINOICO CHE ABBASSA IL PH è QUINDI BLOCCA LA CRESCITA DEL MICOBATTERIO; L’ETAMBUTOLO INVECE INIBISCE L’ENZIMA RESPONSABILE DEL TRASFERIMENTO DELL’ARABINOSIO AL GALATTANO PER CUI NON SI FORMA LO STRATO AG (MIMA L’ARABINANO)  ALTRI ANTITUBERCOLARI SONO I FLUOROCHINOLONI  LA LEBBRA è UNA INFEZIONE CHE INTERESSA PELLE E MUCOSE RESPIRATORIE; SONO ANTILEBBRA I DIARILSOLFONI COME IL DAPSONE MOLECOLA SIMMETRICA I CUI GRUPPI NH2 SONO DEBOLEMENTE BASICI RISPETTO AGLI STESSI NEL SOLFONAMMIDE (ESSENDOCI UNA CERTA FENILOGIA), QUESTO perché LA DELOCALIZZAZIONE DEL DOPPIETTO è CONDIVISA CON L’ALTRO GRUPPO AMMINICO; è INSOLUBILE E POCO ASSORBIBILE PER CUI SONO STATI REALIZZATI DEI DERIVATI CON SOSTITUENTI LIPOFILI E POLARI SUGLI NH2; è BIOISOSTERO IL TIAZOLSOLFONE; UN ALTRO ANTILEBBRA è LA CLOFAZIMINA CHE PRESENTA L’ANELLO CHINOIDE RESPONSABILE DELL’ATTIVITà; IL MECC D’AZIONE CONSISTE NELL’AUMENTO DELL’ATTIVITà DELLA FOSFOLIPASI A2 BATTERICA PER CUI SI HA ACCUMULO DI SPECIE TOSSICHE E NELLA FORMAZIONE DI SPECIE REATTIVE CHE DANNEGGIANO IL DNA BATTERICO (IL CHINOIDE SI RIDUCE A RADICALE SEMICHINOIDE CHE TRASFERISCE UN ELETTRONE ALL’OSSIGENO A FORMARE L’ANIONE SUPEROSSIDO)  I PROTOZOI SONO PARASSITI, INSIEME AGLI ELMINTI, RESPONSABILI DELL’INFEZIONE DELLA MALARIA; SI TRATTA DI ORGANISMI UNICELLULARI Più GRANDI DEI BATTERI CHE NON SONO CIRCONDATI DALLA PARETE CELLULARE MA DA UN DOPPIO STRATO LIPIDICO E POLISACCARIDICO CHIAMATO GLICOCALICE; VIENE TRASPORTATO DA UN SOGGETTO SANO AD UNO MALATO ATTRAVERSO LA ZANZARA FEMMINA ANOFELE; ESISTONO TRE FORME DI MALARIA; IL CICLO DEL PLASMODIO COMPRENDE TRE FASI, QUELLA SESSUATA, QUELLA ESOERITROCITARIA NEL FEGATO E QUELLA ERITROCITARIA NEL SANGUE, PER QUESTO SONO STATI FORMULATI ANTIPROTOZOARI CHE AGISSERO SU UNA DI QUESTE TRE FASI  GLI ALCALOIDI DELLA CHINA SONO SCIZONTICIDI ERITROCITARI, SONO ANCHE ANTIPIRETICI E ANTIARTRITICI; SONO CARATTERIZZATI DAL NUCLEO DEL RUBANO (NUCLEO CHINOLINICO E NUCLEO CHINUCLIDINICO); L’N CHINOLINICO è BASICO, MENTRE QUELLO CHINUCLIDINICO è MENO BASICO IN QUANTO COSTRETTO STERICAMENTE; PRESENTA 5 CENTRI STEREOGENICI DI CUI TRE SONO FISSI E GLI ALTRI DUE MOBILI PER CUI DUE FORME ERITRO E DUE TREO; SONO ESSENZIALI PER L’ATTIVITà L’OH, IL NUCLEO CHINOLINICO E LA FUNZIONE AMMINICA TERZIARIA, MENTRE SONO NON ESSENZIALI IL SOSTITUENTE R, QUELLO R’ E IL NUCLEO CHINUCLIDINICO, MA è IMPORTANTE IL PONTE perché MANTIENE LA GIUSTA DISTANZA TRA L’N E L’OH PER L’AFFINITà AL TARGET  IL MECC D’AZIONE DEGLI ALCALOIDI CONSISTE NEL BLOCCO DELLA POLIMERIZZAZIONE DELL’EME, PER CUI NON SI FORMA L’EMOZOINA FONDAMENTALE PER LA SOPRAVVIVENZA DEL PLASMODIO IL PLASMODIO ADERISCE AI GLOBULI ROSSI, SOTTRAE A QUESTI L’EMOGLOBINA CHE FINISCE NEL VACUOLO DIGESTIVO, QUI VIENE DEGRADATA AD AA E EME (GLI AA VENGONO POMPATI FUORI PER SPINGERE LA REAZIONE VERSO ALTRA EMOGLOBINA), L’EME LIBERO è TOSSICO PER CUI POLIMERIZZA AD EMOZOINA; QUANDO L’ALCALOIDE ENTRA NEL VACUOLO VIENE PROTONATA DALLA POMPA PROTONICA DEL VACUOLO E BLOCCA LA POLIMERIZZAZIONE perché L’OH ALCOLICO COORDINA CON IL FE E L’N CHINOLINICO FORMA LEGAMI H CON IL COOH, PER CUI SOTTRAE L’EME E RENDE LA STRUTTURA DISORDINATA; IL MECC DI RESISTENZA CONSISTE NELLA MUTAZIONE DEL GENE CHE CODIFICA PER IL TRASPORTATORE DEGLI AA perché SPESSO è ACCOMPAGNATA DALLA MUTAZIONE DEL TRASPORTATORE DEL FARMACO, PER CUI MENO FARMACO ENTRA NEL VACUOLO  SONO ALCALOIDI DI SINTESI LE 4-AMMINO CHINOLINE (SCIZONTICIDI EMATICI) E LE 8-AMMINO CHINOLINE (SCIZONTICIDI EPATICI); TRA LE PRIME RICORDIAMO LA CLOROCHINA E L’IDROCLOROCHINA, LA MEPACRINA E LA MEFLOCHINA (PRESENTA UN ANELLO PIPERIDINICO AL POSTO DEL CHINUCLIDINICO E DUE CF3 CHE AUMENTANO LA LIPOFILIA  UN ALTRO ANTIPROTOZOARIO è L’ALOFRANTINA ( E LUMEFRANTINA) CHE HA LO STESSO MECC DELLE CHININE E ANCHE IN QUESTO CASO è IMPORTANTE LA DISTANZA TRA LA FUNZIONE AMMINICA 3 E L’OH ALCOLICO perché QUESTA DISTANZA GARANTISCE LA GEOMETRIA OTTIMALE PER L’AFFINITà CON IL TARGET  L’ARTEMISININA CONTIENE L’ENDOPEROSSIDO PER CUI IN VIVO VIENE ATTIVATO A RADICALE CHE è IN GRADO DI ALCHILARE L’EME (PORTANDO A BLOCCO DELLA POLIMERIZZAZIONE) E LE PROTEINE CON (DANNO AL PLASMODIO)  ALTRI PROTOZOARI SONO GLI ANTIFOLICI LA PIRIMETAMINA E IL PROGUANIL CHE è UN PRECURSORE BIGUANIDICO PER CUI IN VIVO VIENE ATTIVATO A CICLOGUANIL PER CICLIZZAZIONE; SONO INIBITORI DELLA DHFR; LA RESISTENZA CONSISTE NELLA MUTAZIONE DEL GENE CHE CODIFICA PER L’ENZIMA; DAL THF AL 5,10-METILENTHF VIENE TRASFERITO UN EQUIVALENTE MONOCARBONIOSO (FORMALDEIDE)  L’ATOVAQUONE è UN ALTRO ANTIMALARICO A STRUTTURA NAFTOCHINONICA, QUINDI SIMILE ALLA STRUTTURA DELL’UBICHINONE; IL MECC D’AZIONE PREVEDE L’INIBIZIONE DELLA CATENA DI TRASPORTO DEGLI ELETTRONI NORMALMENTE NEL PLASMODIO LA DHOD CONVERTE LA DHO IN O E L’ENZIMA SI RIDUCE PER CUI PER RICOMINCIARE IL CICLO DEVE RIOSSIDARSI E CEDE UN ELETTRONE ALL’UBICHINONE CHE LO CEDE AL COMPLESSO C CHE LO CEDE AL CYT C CHE LO CEDE AL CYT C OSSIDASI CHE LO CEDE ALL’O2 CHE DIVENTA ACQUA; ALLO STESSO TEMPO VENGONO POMPATI PROTONI ALL’ESTERNO PER CUI IL GRADIENTE ELETTROCHIMICO SERVE PER PRODURRE ATP; L’ATOVAQUONE SOTTRAE L’e IMPEDENDO L’OSSIDAZIONE DELL’ENZIMA E LA SINTESI DELLE PIRIMIDINE  ALTRI ANTIPROTOZOARI SONO GLI ANTITRIPANOSOMI (SURAMINA SODICA CHE BLOCCA LA CONVERSIONE DELLA DIIDROSSIACETONE FOSFATO IN GLICERALDEIDE FOSFATO CHE POI PORTA AL GLICEROLO E ANCHE LA CATENA DI TRASPORTO DEGLI e A LIVELLO MITOCONDRIALE; L’EFLORNITINA BLOCCA L’ORNITINA DECARBOSSILASI SI LEGA AL PLP A FORMARE UNA BASE DI SCHIFF, POI VIENE DECARBOSSILATA, ESCE IL F A DARE UN BUON ACCETTORE DI MICHAEL CHE VIENE ATTACCATO DA UN RESIDUO DI CISTEINA DELL’ENZIMA INIBENDOLO IRREVERSIBILEMENTE) E GLI ANTIAMEBICI E ANTILEISHMANIA (L’ALLOPURINOLO BLOCCA LA CATENA DI TRASPORTO DEGLI e; NELL’UOMO VIENE OSSIDATO A OSSIPURINOLO, MENTRE NELLA LEISHMANIA SI TROVA SOTTOFORMA DI MONOFOSFATO CHE POI SUBISCE TRASAMMINAZIONE E FOSFORILAZIONE A NUCLEOTIDE ANOMALO CHE BLOCCA LA SINTESI DEL DNA)  GLI ANTIELMINTICI SONO I BENZIMIDAZOLI CHE INIBISCONO L’ASSORBIMENTO DI GLUCOSIO E PARALIZZANO IL PARASSITA FINO ALLA MORTE  GLI ANTIMICOTICI  LA PARETE CELLULARE DEI FUNGHI è COSTITUITA DA UNA MEMBRANA FOSFOLIPIDA CON ERGOSTEROLO, UNO STRATO DI CHITINA, UNO STRATO DI GLUCANI E UNO STRATO DI MANNOPROTEINE; LA SINTESI DELL’ERGOSTEROLO SEGUE QUELLA DEL COLESTEROLO FINO AL LANOSTEROLO, POI LA VIA CAMBIA  LE ALLILAMMINE BLOCCANO LO SQUALENE EPOSSIDASI, COSì COME I TIOCARBAMMATI; MENTRE LE MORFOLINE BLOCCANO LA REDUTTASI E LA ISOMERASI  GLI AZOLI SI DIVIDONO IN IMIDAZOLI, TRIAZOLI E TIAZOLI; SONO INIBITORI DELLA 14 DEMETILASI, QUINDI IL LANOSTEROLO VIENE DESATURATO IN POSIZIONE 5 DA UN ALTRO ENZIMA PER CUI SI OTTIENE UNO STEROLO TOSSICO perché INGOMBRATO DA METILI CHE IMPEDISCONO L’ADESIONE ALLA MEMBRANA FUNGINA, QUINDI SI ACCUMULANO CAUSANDO DANNI; LA DEMETILASI PER CATALIZZARE LA REAZIONE NECESSITA DI TRE MOLECOLE DI NADH E TRE DI O2 PER CUI GLI AZOLI SONO IN GRADO DI COORDINARE CON IL Fe DELL’EME (N3 DEGLI IMIDAZOLI, N4 DEI TRIAZOLI E N DEI TIAZOLI) IN MODO DA IMPEDIRE LA FORMAZIONE DELLE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO PER CUI LA REAZIONE NON AVVIENE; perché PROPRIO QUEGLI N?--> SE PRENDIAMO IL PIRROLO L’N è ACIDO perché IL DOPPIETTO è PERPENDICOLARE AL PIANO E QUINDI PARTECIPA ALL’AROMATICITà DEL SISTEMA, INVECE NELL’IMIDAZOLO L’N3 è PIRIDINICO perché IL DOPPIETTO è SUL PIANO E QUINDI è BASICO perché NON PARTECIPA ALL’AROMATICITà DEL SISTEMA PER CUI Può COORDINARE IL Fe CHE è ACIDO DI LEWIS; INVECE NEL TRIAZOLO SOLO LA FORMA 1,2,4 è ABBASTANZA ATTIVA perché SOLO L’N4 è ABBASTANZA BASICO PER COORDINARE IL Fe  I POLIENI SONO MACROLIDI (MACROLATTONI GLICOSIDICI) COME L’AMFOTERICINA B E LA NISTATINA; SI INTERCALANO NELLA MEMBRANA PER LEGAME H TRA IL GRUPPO NH2 DELL’AMMINOZUCCHERO E L’OH IN 3 DELL’ERGOSTEROLO; IN QUESTO MODO SI FORMA UN PORO CANALE CHE FA USCIRE IL CONTENUTO CELLULARE PORTANDO ALLA MORTE DEL FUNGO  LE ECHINOCANDINE SONO LIPOPEPTIDI DA NON CONFONDERE CON I MACROLIDI perché QUI IO RIESCO A RICONOSCERE GLI AA E UN ACIDO GRASSO A LUNGA CATENA; ABBIAMO L’ECHINOCANDINA B CHE RICONOSCO DALLA DIIDROSSI ORNITINA, LA CASPOFUNGINA CHE RICONOSCO DALL’ACIDO DIAMMINO PIMELICO, LA ANIDULAFUNGINA CHE RICONOSCO DAL DIIDROSSI PIMELICO E LA MICAFUNGINA CHE RICONOSCO DAL SOLFONATO SUL DIIDROSSI TYR; IL MECC D’AZIONE CONSISTE NELL’INIBIZIONE DELLA SINTESI DEI b-1,3-GLUCANI PER BLOCCO DEL COMPLESSO ENZIMATICO COSTITUITO DA TRE PROTEINE SI LEGANO ALLA PROTEINA FSKP1 E INDUCONO UN CAMBIAMENTO CONFORMAZIONALE TALE DA IMPEDIRE ALL’UDP-GLUCOSIO, NECESSARIO PER LA SINTESI, DI LEGARSI; INOLTRE BLOCCANO ANCHE LA VIA DELLE MAP CHINASI CON ALTRI EFFETTI  LE SORDARINE CONTENGONO IL NUCLEO DEL NORBOMENE (LA SORDARICINA è LA SORDARINA PRIVA DELLO ZUCCHERO) IL MECC D’AZIONE CONSISTE NELL’INIBIZIONE DELLA TRASLOCAZIONE NELLA SINTESI PROTEICA; LA FLUCITOSINA AGISCE A LIVELLO NUCLEARE DOVE VIENE DEAMIDATA A 5-FU CHE POI VIENE CONVERTITA NELLE FORME URIDINICHE CHE BLOCCANO LA SINTESI DELLE PROTEINE E LA SINTESI DEL DNA (IN QUESTO CASO MANCA L’OH IN 3’ PER CUI NON SI Può ATTACCARE IL NUCLEOTIDE SUCCESSIVO)  L’ULTIMO ANTIMICOTICO CHE VEDIAMO è LA GRISEOFULVINA CHE è UN BENZOFURANSPIROCICLOESENE; IL MECC D’AZIONE CONSISTE NELLA DEPOSIZIONE SULLO STRATO CHERATINIZZATO DELLA PELLE E NELL’INIBIZIONE DELLA SINTESI DEGLI AC NUCLEICI; ESSENZIALE PER L’ATTIVITà è IL DOPPIO LEGAME DEL CICLOESENE; IL METABOLISMO CONSISTE NELLA DEMETILAZIONE DEL METOSSI SUL BENZOFURANO E NELLAGLUCURONIDAZIONE  IL VIRUS DELL’INFLUENZA è SFERICO CON UN CAPSIDE CHE CONTIENE L’RNA A SINGOLO FILAMENTO, LA POLIMERASI E LA PROTEINA M2; QUESTO CAPSIDE SI TROVA IN UN MATRICE PROTEICA CIRCONDATA DAL PERICAPSIDE SU CUI SI TROVANO DUE GLICOPROTEINE, LA EMOAGGLUTININA E LA SIALIDASI; LA EMOAGGLUTININA SI LEGA AI RESIDUI DI ACIDO SIALICO SULLE CELLULE OSPITE FAVORENDO L’ADESIONE, MENTRE LA SIALIDASI ROMPE I LEGAMI TRA L’EMOAGGLUTININA E GLI AC SIALICI FAVORENDO LA LIBERAZIONE DEI NUOVI VIRIONI; LA PROTEINA M2 è UN CANALE PROTONICO CHE FAVORISCE LA SPOGLIAZIONE PER INGRESSO DI H+ NEL VIRUS E MANTIENE LA EMOAGGLUTININA ATTIVA perché POMPA H+ FUORI DAL GOLGI IN MODO DA AUMENTARE IL PH ED EVITARE CHE IL PH ACIDO POSSO MODIFICARE CONFORMAZIONALMENTE LA GLICOPROTEINA INATTIVANDOLA  SONO BLOCCANTI DELLA PROTEINA M2 LE AMANTADINE; LA PROTEINA M2 è UN TETRAMERO COSTITUITO DAL VESTIBOLO, CAVITà CENTRALE E CANCELLO; IL SITO DI LEGAME PER I BLOCCANTI SI TROVA NELLA CAVITà CENTRALE DOVE SONO GLI AA IDROFOBICI COME SER, ALA, VAL ECC  GLI ACIDI SIALICI SONO RESIDUI ZUCCHERINI DI GLICOPROTEINE E GLICOLIPIDI PRESENTI SULLA MEMBRANA DELLE CELLULE EUCARIOTICHE; ESISTONO IN TRE FORME E LE SIALIDASI SONO IN GRADO DI TAGLIARE IL LEGAME GLICOSIDICO CON LE GLICOPROTEINE E GLICOLIPIDI; LE SIALIDASI INTERCETTANO GLI AC SIALICI GRAZIE AL PONTE SALINO DELLE 3 Arg  IL MECC DELLE SIALIDASI CONSISTE NELLA ROTTURA DEL LEGAME GLICOSIDICO A DARE PRIMA UN INTERMEDIO DI REAZIONE CHE è IL CATIONE OSSONIO; QUESTO SI FORMA perché I PONTI SALINI TRA COOH E LE Arg MODIFICANO CONFORMAZIONALMENTE IL CICLO FAVORENDO L’INTERMEDIO CHE VIENE STABILIZZATO DALL’INTERAZIONE CON IL Glu; POI L’H2O ENTRA NELLA POSIZIONE a perché è QUELLA MENO INGOMBRATA A DARE L’ AC a SIALICO CHE è IN EQUILIBRIO CON LA FORMA b; GLI INIBITORI DELLA SIALIDASI MIMANO LO STATO DI TRANSIZIONE COME DANA, ZANAMIVIR, OSELTAMIVIR; IL ZANAMIVIR è Più ATTIVO DEL DANA perché SUBENTRANO ULTERIORI INTERAZIONI  GLI ANTIINFLUENZALI NON HANNO EFFICACIA CONTRO IL VIRUS DEL RAFFREDDORE perché IL VIRUS HA UN’ALTRA STRUTTURA è ECOSAEDRICO E PRESENTA LE PROTEINE VP1, VP2 E VP4; TRA VP1 E VP3 SI TROVA UN CANYON E SUL FONDO DI QUESTO CANYON SI TROVA UN PORO CHE PORTA AD UNA CAVITà IDROFOBICA CHE Può ESSERE VUOTA O OCCUPATA DA UN POCKET FACTOR, AC GRASSO A 7C CHE STABILIZZA IL VIRUS QUANDO NON DEVE INFETTARE; I FARMACI DEVONO MIMARE IL POCKET FACTOR E INNALZARE IL FONDO DEL CANYON SPOSTANDO LA MET 211  IL VIRUS DELL’EPATITE C SI TRASMETTE VIA SANGUE; è UN VIRUS SFERICO CHE CONTIENE L’RNA A SINGOLO FILAMENTO, PROTEINE STRUTTURALI DEL RIVESTIMENTO E PROTEINE NON STRUTTURALI QUALI LA PROTEASI, L’ELICASI E L’RNA POLIMERASI RNA DIPEDENTE; GLI INIBITORI DELLA PROTEASI A SERINA CONTENGONO UN AZABICICLO E UN GRUPPO CHETOCARBOSSIAMMIDICO CHE FA DA BIOISOSTERO AL LEGAME PEPTIDICO TRA CYS E SER CHE L’ENZIMA TAGLIA; IN QUESTO MODO L’ENZIMA SI LEGA MA NON TAGLIA E QUINDI NON ESEGUE IL CLIVAGGIO  LA RIBAVIRINA è UN ANALOGO DELLA GUANOSINA CHE IN VIVO VIENE TRIFOSFORILATA E VA A INIBIRE SIA LA RNA POLIMERASI SIA L’INOSINA MONOFOSFATO DEIDROGENASI, ENZIMA CHE CONVERTE L’INOSINA MONOFOSFATO IN GTP  IL SOFOSBUVIR è UN PROTIDE CHE VIENE USATO perché VIENE ATTIVATO Più VELOCEMENTE A TRIFOSFATO RISPETTO AL NUCLEOSIDE perché è Già MONOFOSFATO PER CUI LA FASE DI FOSFORILAZIONE A MONOFOSFATO VIENE SALTATA CHE è LA FASE Più LENTA; IL PROTIDE VIENE ATTIVATO IN VIVO GRAZIE AD UNA ESTERASI CHE TAGLIA L’ESTERE CHE POI ATTACCA IL FOSFATO CICLIZZANDO E PER IDROLISI E SUCCESSIVA REAZIONE CON L’AMMIDASI SI OTTENIENE IL NUCLEOTIDE MONOFOSFATO  PASSIAMO AI VIRUS A DNA L’HERPES VIRUS è UN VIRUS A DNA A DOPPIA ELICA; COME ANTIERPETICI VENGONO USATI GLI ANALOGHI DELLA TIMIDINA E DELLA DEOSSIGUANOSINA CHE INIBISCONO LA DNA POLIMERASI; PER ESSERE ATTIVI DEVONO ESSERE FOSFORILATI PRIMA DALLA TIMIDINA CHINASI VIRALE E POI DA QUELLA CELLULARE; IL CIDOFOVIR è IL NULCEOTIDE ANALOGO FOSFONATO DELLA CITIDINA MONOFOSFATO (Più ATTIVO perché IL FOSFONATO NON è RICONOSCIUTO DALLE FOSFATASI PER CUI LA CONCENTRAZIONE è Più ALTA); IL FOSCARNET è UN INIBITORE NON NUCLEOTIDICO  IL VIRUS DELL’EPATITE B è UN VIRUS A DNA A DOPPIO FILAMENTO CHE Può ESSERE TRATTATO CON OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO (OLIGOMERI DI DNA LA CUI SEQUENZA è COMPLEMENTARE ALLA SEQUENZA SENSO SUL DNA PER CUI SI FORMA UN COMPLESSO A TRIPLA ELICA CHE IMPEDISCE ALL’RNA POLIMERASI DI INIZIARE LA TRASCRIZIONE) O LAMIVUDINA (ANALOGO DELLA CITIDINA CON S NELLO ZUCCHERO CHE Dà CARATTERE DI TERMINATORE DI CATENA) O GLI INTERFERONI (MISCELA DI GLICOPEPTIDI CHE NORMALMENTE VENGONO RILASCIATI DALLE CELLULE INFETTATE E VANNO A STIMOLARE LE CELLULE NON INFETTATE ALLA PRODUZIONE DI PROTEINE ANTIVIRALI CHE INIBISCONO LA MOLTIPLICAZIONE VIRALE)  IL VIRUS DELL’HIV è UN VIRUS A RNA RETROVIRUS IN GRADO DI COLPIRE I LINFOCITI T HELPER CHE NON ANDRANNO Più A COADIUVARE L’ATTIVITà DEI LINFOCITI T CITOTOSSICI; I FARMACI NON SONO CURATIVI MA TRATTANO LA MORBILITà E LA MORTALITà; è UNA MALATTIA CHE PROGREDISCE IN 9 ANNI ALL’INIZIO DELL’INFEZIONE I LIVELLI DI LINFOCITI T HELPER CROLLANO PER POI DALLA SETTIMA SETTIMANA RIMANERE COSTANTI, FINO AL 9 ANNO DOVE COMPAIONO I SINTOMI E LE MALATTIE OPPORTUNISTICHE CHE PORTANO ALLA MORTE DELL’INDIVIDUO; LA STRUTTURA DEL VIRUS è SFERICA CON ALL’INTERNO DEL CAPSIDE L’RNA, LE PROTEASI, LE INTEGRASI E LA TRASCRITTASI INVERSA; IL CAPSIDE è CONTENUTO ALL’INTERNO DI UN ENVELOPE SU CUI CI SONO LE GP120 (EXTRACELLULARE) E LE GP41 (TRANSMEMBRANA), LE PRIME GARANTISCONO L’ANCORAGGIO GRAZIE AI RECETTORI CD4 E I CO-RECETTORI CCR5, MENTRE LE SECONDE FAVORISCONO LA FUSIONE E L’INTERNALIZZAZIONE; DOPO AVVIENE LA SPOGLIAZIONE, LA LIBERAZIONE DELL’RNA CHE VIENE  CONVERTITO DALLA TRASCRITTASI INVERSA VIRALE A IBRIDO RNA/DNA, POI A DNA A SINGOLO FILAMENTO E POI A DNA A DOPPIO FILAMENTO; QUESTO ENTRA NEL DNA DELL’OSPITE GRAZIE ALL’INTEGRASI VIRALE E VIENE TRASCRITTO AD mRNA, POI TRADOTTO A POLIPROTEINE CHE VENGONO CLIVATE DALLE PROTEASI VIRALI A PROTEINE VIRALI E QUINDI ASSEMBLATE A NUOVI VIRIONI, GEMMATI E LIBERATI  LA TRASCRITTASI INVERSA HA TRE FUNZIONI DNA POLIMERASI DNA DIPENDENTE, RIBONUCLEASI E DNA POLIMERASI RNA DIPENDENTE; è COSTITUITO DA DUE SUBUNITà, P51 E P66 (P51 è Più PICCOLA perché MANCA DEL DOMINIO RIBONUCLEASICO) CHE FORMANO ATTORNO ALL’ACIDO NUCLEICO UNA MANO DESTRA (DITA, POLLICE E PALMO); GLI INIBITORI NUCLEOSIDICI E NUCLEOTIDICI AGISCONO COME TERMINATORI DI CATENA, MENTRE GLI INIBITORI NON NUCLEOSIDICI COME LA NEVIRAPINA SI LEGANO AL SITO ALLOSTERICO DELL’ENZIMA INDUCENDO UN CAMBIAMENTO CONFORMAZIONALE TALE DA ALLONTANARE DI 5.5 A L’OH IN 3’ DEL PRIMER DAL FOSFATO a DEL NUCLEOTIDE ENTRANTE, IN QUESTO MODO NON Può FORMARSI IL LEGAME NUCLEOTIDICO  LA PROTEASI HIV è UNA PROTEASI ASPARTICA OMODIMERICA IL CUI SITO CATALITICO SI TROVA IN MEZZO TRA L’ASP 25 E L’ASP 25’; IL LEGAME SCISSILE è QUELLO TRA UNA PHe E UNA PRO; L’H2O NON SOLO FA DA NUCLEOFILO MA HA ANCHE FUNZIONE STRUTTURALE perché LEGA DA UNA PARTE LE ILE 50 E 50’ DALL’ALTRA GLI AA ADIACENTI AL LEGAME SCISSILE (REGIONE AD ALA), IN QUESTO MODO IL POLIPEPTIDE è STABILIZZATO NEL SITO CATALITICO; PER INIBIRE L’AZIONE DELLA PROTEASI POSSIAMO SOSTITUIRE BIOISOSTERICAMENTE IL LEGAME SCISSILE CON AD ES IL b IDROSSI AMMIDE IN QUESTO MODO NON VIENE ROTTO E POSSIAMO ANCHE SOSTITUIRE GLI AA ADIACENTI CON MIMETICI DELL’ACQUA 511 IN MODO CHE RISULTI STABILE NEL SITO CATALITICO E NON VADA VIA (COME UREE CICLICHE E METOSSI CHE INTERAGISCONO NELLA REGIONE AD ALA)  LE INTEGRASI HIV SONO IN GRADO DI RIMUOVERE 2 NUCLEOTIDI TERMINALI DAL DNA VIRALE E LEGARE COVALENTEMENTE IL DNA VIRALE AL DNA DELL’OSPITE; GLI INIBITORI SONO L’AC CICORICO E I b-CHETO ACIDI CHE SOTTOFORMA DI TAUTOMERO CHETO ENOLICO LEGANO GLI IONI Mg UTILI ALLE INTEGRASI PER LA LORO FUNZIONE  ESISTONO ANCHE INIBITORI DELL’INGRESSO DEL VIRUS IN CELLULA ENFUVIRTIDE è UN PEPTIDE OMOLOGO DELLA REGIONE HR2 DI GP41; QUANDO IL VIRUS INCONTRA LA CELLULA OSPITE GP120 SI LEGA AL CD4 E A CCR5 INDUCENDO UN CAMBIAMENTO CONFORMAZIONALE TALE PER CUI VIENE ESPOSTO GP41 CHE CON I SUOI DOMINI FUNZIONALI (HR1, HR2 E PROTEINE DI FUSIONE) SI FONDE CON LA MEMBRANA DELLA CELLULA; POI CI SONO GLI ANTAGONISTI DEI RECETTORI CCR5 COME MARAVIROC CHE MIMANO IL LIGANDO ENDOGENO (CHEMOCHINE) IMPEDENDO AL GP120 DI LEGARSI