Physiologie de la cellule dendritique et autres cellules présentatrices d'antigène (PDF)

Inès CODINA UE Immunologie : bases fondamentales CM 5 Physiologie de la cellule dendritique et autres cellules présentatrices d’antigène Table des matières Table des matières...............................

Inès CODINA UE Immunologie : bases fondamentales CM 5 Physiologie de la cellule dendritique et autres cellules présentatrices d’antigène Table des matières Table des matières.................................................................................................................... 1 I- Les cellules présentatrices d’antigène..................................................................................... 2 1- Présentation antigénique............................................................................................................... 2 2- Les cellules dendritiques................................................................................................................. 2 A- Les plasmacytoïdes............................................................................................................................... 3 B- Les myéloïdes........................................................................................................................................ 3 C- Exemple de la peau : cellule de Langerhans......................................................................................... 3 D- Exemple des OLS : cellules dendritiques folliculaires........................................................................... 4 3- Macrophages................................................................................................................................. 4 4- Lymphocyte B................................................................................................................................ 4 II- De l’immunité innée à l’immunité adaptative........................................................................ 5 1- Reconnaissance des signaux de danger........................................................................................... 5 2- Présentation par le CMH................................................................................................................ 6 3- Complexe CMH-Antigène................................................................................................................ 6 4- Internalisation et apprêtement....................................................................................................... 7 III- Synapse immunologique...................................................................................................... 8 IV- CD et immunopathologie : rôle des superantigènes.............................................................. 9 1 UE Immunologie : bases fondamentales – Michel Moïse – Physiologie de la cellule dendritique I- Les cellules présentatrices d’antigène 1- Présentation antigénique La présentation antigénique représente le passage de l’immunité innée (qui est un mécanisme non spécifique se déclenchant toujours de la même manière et présentant le même type de réponse) à celle adaptative (spécifique à un antigène donné). L’immunité innée répond dans 99 % des cas, ce qui explique notre bonne santé malgré le contact qu’on a avec des micro-organismes, des particules ou des molécules chimiques. L’immunité innée permet d’éliminer les éléments étrangers à l’organisme mais elle n’est parfois pas assez efficace et nécessite donc d’avoir un relais : l’immunité adaptative. Pour mettre en place cette immunité adaptative, il faut l’action de certaines cellules particulières telles que les lymphocytes B et les lymphocytes T. Ces cellules vont devoir être activées par des cellules présentatrices d’antigène. Le schéma ci-joint représente donc les notions qui ont été déjà abordées dans les cours précédents. Des agents extérieurs entrent dans l’organisme (exemple : des antigènes microbiens) et sont pris en charge au cours de l’inflammation par les cellules phagocytaires et par l’action du système du complément. Le schéma présenté montre le rôle de la cellule centrale qui permet d’activer les cellules spécifiques (lymphocytes T ou B). Il permet, ainsi, de comprendre l’interaction entre le système immunitaire inné et celui adaptatif. Les cellules présentatrices d’antigène doivent trouver une cellule spécifique à l’antigène, afin de lui présenter cet antigène et d’activer la cellule spécifique. Il existe trois types de cellules présentatrices d’antigène (CPA) : - les cellules dendritiques - les macrophages - les lymphocytes B Les cellules dendritiques sont les CPA les plus efficaces pour la présentation antigénique car elles peuvent activer des lymphocytes T naïfs (= des lymphocytes T qui n’ont jamais été activé, et qui n’ont jamais rencontré d’antigène) et des lymphocytes T mémoire. En revanche, les macrophages et les lymphocytes B n’ont pas comme rôle premier la présentation antigénique. Ils sont capables d’activer uniquement des lymphocytes T mémoires. Ceci permet d’avoir une réponse immunitaire de deuxième intention qui est plus forte, plus intense et plus rapide. 2- Les cellules dendritiques Les cellules dendritiques sont un groupe hétérogène de cellules selon leur phénotype, leur localisation et leur fonctionnalité. En effet, elles sont ubiquitaires à l’organisme, c’est-à-dire qu’elles sont présentes dans tout l’organisme. Elles portent donc des noms différents selon leur localisation. 2 UE Immunologie : bases fondamentales – Michel Moïse – Physiologie de la cellule dendritique Mais il existe un point commun entre toutes ces cellules dendritiques : elles peuvent toutes faire la présentation d’antigène. La présentation d’antigène consiste en une série d’étapes : la capture, la transformation de l’antigène, l’apprêtement (= le coupler à une molécule de CMH) et la présentation à la bonne cellule spécifique afin de l’activer. Les cellules dendritiques jouent donc un rôle de sentinelle et forment un réseau partout dans l’organisme surtout au niveau des interfaces (muqueux et sous-muqueux). Elles ont un réel rôle de vigilance : dès qu’un antigène pénètre dans l’organisme, elles vont déclencher l’immunité spécifique en parallèle de celle innée. A noter qu’il existe deux formes d’immunité spécifique : anti-infectieuse et antitumorale. Il est possible que les cellules dendritiques soient recrutées sur le site de l’inflammation amenant, ainsi, à une imbrication entre l’immunité innée et celle spécifique. En effet, à l’endroit où l’agent pathogène entre dans l’organisme, celui-ci va activer les cellules de l’immunité innée. Cette activité consiste à la sécrétion, en grande quantité, de différentes chimiokines qui vont attirer les cellules dendritiques (présentes dans d’autres tissus) afin d’augmenter la capture d’antigènes. Les cellules dendritiques sont d’origine hématopoïétique. Il existe deux sous-populations de cellules dendritiques : les plasmacytoïdes et les myéloïdes. A- Les plasmacytoïdes Les plasmacytoïdes sont capables de faire la présentation antigénique. Mais elles jouent surtout un rôle dans la production de cytokines (=molécules permettant de communiquer entre les différents acteurs du système immunitaire). Elles produisent, également, des interférons de type I et de type III dans les organes lymphoïdes secondaires (OLS). Ces interférons sont notamment intéressants dans la réponse immunitaire antivirale. En effet, ils agissent à différentes étapes du cycle viral afin d’activer les cellules immunitaires participant l’immunité antivirale telles que les cellules cellules dendritiques, les lymphocytes et les cellules NK. Ces cellules peuvent aussi inhiber la réplication virale via l’IFN-I. B- Les myéloïdes Le rôle des myéloïdes est de capter l’antigène et de migrer après cette captation vers les OLS. C- Exemple de la peau : cellule de Langerhans Au niveau de la peau, il y a deux types de cellules dendritiques : les cellules de Langerhans (cellules dendritiques au niveau de l’épiderme) et les cellules interstitielles qui sont plus situées au niveau du derme. Lors de l’entrée de l’agent pathogène, les cellules dendritiques sont immatures et inactives. Après détection de l’agent pathogène, ces cellules sont activées et vont capturer l’antigène, réaliser l’apprêtement pour le présenter au lymphocyte T. Cependant, les lymphocytes T naïfs sont au niveau des organes lymphoïdes secondaire (OLS). Donc, les cellules dendritiques vont devoir migrer : les cellules dendritiques vont transporter l’antigène du site de l’inflammation jusqu’à un ganglion lymphatique pour y trouver un lymphocyte T spécifique à cet l’antigène. Puis il y aura une activation de ces lymphocytes T leur permettant de sortir des OLS pour aller au niveau de la zone d’inflammation. 3 UE Immunologie : bases fondamentales – Michel Moïse – Physiologie de la cellule dendritique D- Exemple des OLS : cellules dendritiques folliculaires Les ganglions sont des organes lymphoïdes secondaires. Ces ganglions forment un réseau sentinelle relié par des vaisseaux lymphatiques (à distinguer des vaisseaux sanguins). Les ganglions représentent donc un carrefour entre les vaisseaux lymphatiques et les vaisseaux sanguins. On parle de circulation hémo-lymphatique. Comme les ganglions sont dispersés dans tout l’organisme, ils peuvent surveiller tous les territoires par le fait qu’ils sont riches en lymphocyte T naïfs. Ces ganglions ont une structure particulière. Il y a différents canaux lymphatiques afférents permettant d’entrer dans les ganglions. En revanche, il existe qu’un seul vaisseau lymphatique efférent qui permet aux cellules activées de sortir du ganglion. Ces cellules sortent en passant par le réseau lymphatique, puis le réseau sanguin pour aller au niveau de la zone de l’inflammation. Au niveau des ganglions, on retrouve des cellules dendritiques folliculaires permettant de faire la présentation antigénique. Ainsi, ces CD folliculaires sont les cellules dendritiques présentent dans le ganglion lymphatique afin de capter les antigènes présents dans la circulation sanguine et la circulation lymphatique. Ces cellules vont capter ce qui circule, c’est-à-dire ce qui n’a pas été capté au niveau de la zone d’inflammation (puis elles vont faire la présentation antigénique). Ces cellules permettent donc de renforcer la réponse immunitaire. 3- Macrophages Il y a d’autres cellules capables de présenter l’antigène à des lymphocytes T mémoire (et exclusivement les lymphocytes T mémoire, pas ceux naïfs). Il y a le groupe des macrophages. Il s’agit d’un groupe hétérogène présent dans tout l’organisme. Ce groupe réalise différentes fonctions que ce soit physiologiques ou immunitaires (immunité innée). Les macrophages permettent de libérer des cytokines (IL1b, TNF-a, IL-6, IL-12, CXCL8, …) pour recruter d’autres cellules. Ils disposent également d’un rôle phagocytaire et d’un système pour réparer les tissus à la suite d’une inflammation. Comme les cellules dendritiques, ils possèdent différentes appellations selon leur localisation dans l’organisme. (Tissu conjonctif = Histiocytes ; Os = Ostéoclastes ; SNC = Cellules microgliales ; Foie = cellules de Kupffer ; Rein = cellules mésangiales) 4- Lymphocyte B Les lymphocytes B peuvent capturer les antigènes par des récepteurs spécifiques : le BCR. Ces cellules sont donc capables de capturer, d’internaliser et d’apprêter afin de présenter l’antigène à des CMH de classe 2. 4 UE Immunologie : bases fondamentales – Michel Moïse – Physiologie de la cellule dendritique II- De l’immunité innée à l’immunité adaptative On va détailler toutes les étapes présentées de manière séquentielle par le schéma. On a, au niveau des interfaces, des cellules dendritiques immatures, c’est-à-dire elles sont capables de détecter des signaux de danger (que ce soit des antigènes microbiens ou des acides nucléiques), des cytokines et des signaux de stress générés par d’autres cellules (des cellules dites infectées ou des cellules qui ont entamé un processus tumoral). Elles sont donc capables de scanner leur environnement afin de capturer des antigènes. Elles possèdent aussi une capacité d’endocytose. Lorsque l’agent pathogène pénètre, les cellules dendritiques vont détecter le signal par le biais de différents récepteurs et de différents moyens. Ce signal d’activation permet aux cellules dendritiques de capturer l’antigène et de migrer vers un OLS. A noter que pendant leur migration, les cellules dendritiques maturent et développent l’expression de certaines molécules de co- stimulation. Pendant la migration, elles vont aussi réaliser l’apprêtement de l’antigène. Ainsi, l’étape de migration est importante car elle permet la maturation de la cellule dendritique. Après la maturation, la cellule dendritique exprime moins de récepteurs pour détecter les signaux de danger et n’ont plus la capacité d’endocytose (ce n’est plus la priorité). En revanche, elle va exprimer des molécules de co-stimulations pour les présenter au lymphocyte T et va libérer des cytokines via une action paracrine. 1- Reconnaissance des signaux de danger Il existe différents récepteurs pour détecter les signaux de danger. Le PRR en fait partie. Il existe deux types de PRR : - PAMP : pour détecter les antigènes provenant des microbes - DAMP : pour détecter les signaux de danger plutôt intracellulaires, c’est-à-dire délivrés par les cellules de l’organisme 5 UE Immunologie : bases fondamentales – Michel Moïse – Physiologie de la cellule dendritique 2- Présentation par le CMH L’objectif est de trouver le lymphocyte T spécifique à l’antigène. Pour cela, il faut que les cellules présentatrices d’antigène maturent afin qu’elles produisent des molécules de costimulations. Les CPA vont faire cette présentation via le CMH. Il existe deux classes différentes de CMH : - Classe 1 : permet de présenter l’antigène d’origine intracellulaire. L’antigène est de nature peptidique uniquement. Pour cette classe, le peptide est court (9 acides aminés) et passe par voie endogène. Le CMH de classe 1 est présent dans toutes les cellules nuclées (sauf GR et cornée). - Classe 2 : pour les antigènes d’origine extracellulaire. L’antigène entre par la voie exogène. Le peptide est plus long que pour la classe 1 (12 à 25 acides aminés). Ce CMH de classe 2 est exprimé uniquement par les cellules présentatrices d’antigène. Une induction est possible sur les lymphocytes T, les cellules épithéliales/endo. La présentation antigénique consiste à une série d’étapes : 1. Tout d’abord, ce processus commence par la transformation de l’antigène. En effet, l’antigène est une structure assez complexe et grosse. Ainsi, à l’intérieur de la cellule dendritique, l’antigène est cassé en fragments. On récupère une partie de ces fragments qui va être la partie reconnue par le lymphocyte T spécifique (en rouge sur le schéma). 2. Ensuite, il faut coupler ce fragment à la molécule de CMH. Ce fragment va s’installer dans une poche formée par le CMH. Cela montre qu’il est essentiel d’avoir une imbrication/adaptation parfaite entre le fragment et le CMH. 3. Pour finir, ce complexe antigène—CMH va être présenté au lymphocyte T au niveau des récepteurs spécifiques de ce lymphocyte : le TCR. 3- Complexe CMH-Antigène La présentation antigénique est permise par le CMH qui va présenter l’antigène (qui est un polypeptide) au lymphocyte. Les CMH de classe 1 et de classe 2 n’ont pas la même structure. C’est ce qui explique que le CMH de classe 1 va activer des lymphocytes T liés à la molécule CD8+. Et pour le CMH de type 2 c’est la molécule CD4+. Ces molécules CD se collent à côté du complexe CMH et permettent de stabiliser la liaison entre le CMH et l’antigène. Ainsi, la molécule CD4+ ne peut 6 UE Immunologie : bases fondamentales – Michel Moïse – Physiologie de la cellule dendritique interagir qu’avec le CMH de type 2. De même pour CD8+ et le CHM de type 1. La reconnaissance du CMH selon classe s’appelle la restriction de classe 1/ou 2. 4- Internalisation et apprêtement On va expliquer les deux voies possibles d’internalisation et d’apprêtement de l’antigène. La voie endogène : les antigènes sont présents dans le cytosol de la cellule dendritique et vont être dégradés par le protéasome. Ils entrent ensuite dans le réticulum endoplasmique. Ils sont ensuite couplés à une molécule de HLA (=CMH) de classe 1. Finalement, le complexe CMH-peptide va être exprimé à la surface de la cellule. Pour la voie exogène : il y a une endocytose de l’antigène qui va être dégradé en peptide plus petit par l’endosome. L’antigène va être ensuite couplé au CMH. Et ce complexe va, au final, être exprimé à la surface de la cellule. Il existe une subtilité : l’internalisation croisée (flèche rouge sur le schéma). En effet, il se peut que les deux mécanismes se mêlent ensemble. Par exemple, certains antigènes exogènes peuvent être présentés par la voie endogène. Pour la reconnaissance entre le CMH et le lymphocyte T, c’est un complexe en trois parties : le CMH, l’antigène et le lymphocyte T. Il faut que ces trois acteurs se reconnaissent et se forment. Il faut donc une reconnaissance mutuelle. S’il n’y a pas de reconnaissance, il n’y a pas d’activation. Si seul le peptide reconnaît le TCR mais pas le CMH (ou inversement), le complexe se forme mais il n’est pas stable. 7 UE Immunologie : bases fondamentales – Michel Moïse – Physiologie de la cellule dendritique III- Synapse immunologique La synapse immunologique est un concept essentiel qui modélise les interactions entre les deux cellules. En effet, il y a rapprochement cellule-cellule leur permettant de communiquer entre elles. La communication représente soit une activation, soit une inhibition, soit une régulation. Cette synapse représente le point de départ de l’immunité adaptative car c’est la dernière étape avant l’activation. Il existe trois étapes dans cette synapse, appelés des signaux : ▪ Il y a la reconnaissance du peptide couplé au CMH par le TCR. Cela permet de détecter le bon lymphocyte T spécifique. Cela permet une stabilisation et un rapprochement des cellules. Ce rapprochement permet de créer une poche, passage de différentes interactions entre les cellules. ▪ Interviennent, ensuite, les molécules de co-stimulation. Ces molécules apportent le message à délivrer (activation ou inhibition). Ainsi, c’est le rôle des molécules de co-stimulation. Ces molécules sont des récepteurs et des ligands. Et c’est l’interaction entre ces récepteurs et ces ligands qui permet d’envoyer le message. Il s’agit du plus souvent, en cas d’infection, de message d’activation : en effet, ce signal permet donc aux cellules lymphocytes T de proliférer, de se différencier et de migrer pour agir sur la zone d’inflammation. ▪ La dernière étape consiste à la sécrétion de cytokines qui permettent de renforcer le style de message donné. La principale cytokine est IL-2 : c’est une cytokine pro-inflammatoire sécrétée par les cellules dendritiques. Elles donnent un signal de prolifération et de différenciation important aux lymphocytes T naïfs qui vont pouvoir maturer et agir. À la fin de ces trois étapes, commence l’immunité adaptative. La mémoire immunitaire intervient après. À noter : le lymphocyte T est produit dans la moelle osseuse et il finit sa maturation au niveau du thymus. Quand il devient mature, il est capable de s’apprêter. Cependant si celui-ci est naïf (car il n’a jamais rencontré d’antigène), il va acquérir au cours de son développement le TCR afin de reconnaître des antigènes spécifiques. Puis, une fois activé, il va pouvoir proliférer. Sur ce schéma, on a deux cellules qui ont subi une coupe sagittale dont on regarde la tranche. On peut observer, au centre, la reconnaissance spécifique du CMH et du TCR-CD. Puis autour, il y a différentes molécules pour renforcer cette interaction. Ce sont des molécules d’adhésion (pas besoin de retenir les noms) qui servent à stabiliser l’interaction. Puis à côté de ces molécules, on retrouve les molécules de co- stimulation qui vont donner le signal. Ainsi, on peut observer une proximité géographique qui va permettre de créer une poche permettant les interactions récepteurs-ligands. 8 UE Immunologie : bases fondamentales – Michel Moïse – Physiologie de la cellule dendritique On a plusieurs molécules de co-stimulations intéressantes à retenir. Sur le schéma, à gauche on observe les récepteurs de la cellule dendritique, et à droite le lymphocyte T. Il y a différentes interactions. Par exemple, celle entre le CD80/86 et CD28. Il s’agit de la principale interaction d’activation. Ainsi, lors de la maturation, il y a une forte expression de CD80 et CD86 qui vont se fixer sur le CD28 du lymphocyte T naïf. Pour la régulation, l’antigène présenté peut réguler/arrêter la réponse immunitaire. Par exemple, avec CTLA-4 et CD28. Ainsi, un même récepteur présent sur le lymphocyte T peut se fixer à une molécule de costimulation activatrice (CD80/86) ou régulatrice (CTLA-4). La synapse intervient dans la réponse immunitaire mais aussi à d’autres fonctions pour réguler des cellules qui sont déjà activées. Une synapse peut aussi se former entre un lymphocyte T et un lymphocyte B. En effet, cette opération permet d’activer le lymphocyte B qui va pouvoir se différencier en plasmocyte afin de libérer des anticorps. Pour ce genre de synapse, il y a des interactions entre CD40 et CD40L. En revanche, s’il n’y a pas de signal, le lymphocyte B ne sera pas activé et ne pourra pas libérer des anticorps. C’est le cas dans le déficit immunitaire d’origine génétique. Le lymphocyte B est quand même capable de capture des antigènes seul et de les activer. Mais sa coopération avec le lymphocyte T renforce son activation, et par conséquence, permet d’augmenter la quantité d’anticorps libérés. IV- CD et immunopathologie : rôle des superantigènes Le professeur n’a pas présenté la diapositive. En revanche, il a diffusé deux vidéos Youtube qui fait le bilan de son cours : - « dendritic cell migration » de « ryan abbott » - « dendritic cell vaccination » 9