Clase 4 Inflamación PDF

INFLAMACIÓN Mgtr. Santiago Torres  Contenido Adhesión de leucocitos al endotelio Introducción Migración de leucocitos a través del endotelio Signo...

INFLAMACIÓN Mgtr. Santiago Torres  Contenido Adhesión de leucocitos al endotelio Introducción Migración de leucocitos a través del endotelio Signos clínicos Quimiotaxia de los leucocitos Causas de la inflamación Fagocitosis y eliminación de agente causal Reconocimiento de microorganismos y células dañadas Fagocitosis Inflamación aguda Enzimas lisosomáticas y otras proteínas de los Reacción de vasos sanguíneos a la inflamación lisosomas Cambios en el flujo y calibre de los vasos Trampas extracelulares de neutrófilos (TEN) Aumento de la permeabilidad vascular (Extravasación Lesión tisular mediada por leucocitos vascular) Otras respuestas funcionales de los leucocitos Respuesta de vasos y ganglios linfáticos activados Reclutamiento de leucocitos para los sitios de inflamación Terminación de la respuesta inflamatoria aguda  La inflamación es la respuesta del tejido vivo vascularizado a una lesión. Puede ser causada por: Infecciones microbianas Agentes físicos Introducción Sustancias químicas Tejido necrótico Reacciones inmunitarias Introducción La inflamación tiene como objetivo: Contener y aislar la lesión Destruir microorganismos invasores Inactivar toxinas Preparar el tejido para la cicatrización y la reparación. Se caracteriza por los siguientes aspectos:  Dos componentes principales: respuesta de la pared vascular y respuesta de células inflamatorias. Efectos mediadores por proteínas: efectos mediados por proteínas plasmáticas circulantes y por factores producidos localmente, por la pared del vaso o por células inflamatorias. Respuestas locales y sistémicas: aunque las principales son las respuestas inflamatorias locales a la lesión, se producen también efectos sistémicos (p. ej., fiebre, liberación de leucocitos en la médula ósea y respuestas de fase aguda en el hígado). Finalización cuando se eliminan el agente agresor y los mediadores segregados; también intervienen mecanismos antiinflamatorios activos.  Estrecha asociación con la cicatrización: aunque la inflamación destruye, diluye o, de algún modo, contiene la lesión, activa mecanismos que, en última instancia, conducen a la regeneración de tejidos y/o a fibrosis ( cicatriz). Respuesta fundamentalmente protectora: sin embargo, a veces la inflamación es también perjudicial (p. ej., provocando reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales o daño continuo y progresivo de órganos por inflamación crónica y posterior fibrosis [p. ej., artritis reumatoide, ateroesclerosis] ). Patrones agudos y crónicos de inflamación: con momento característico de inicio, infiltrados celulares y efectos locales y sistémicos Signos clínicos Presentes en la inflamación aguda Calor:→ debido a dilatación vascular. Eritema:-→ debido a la dilatación vascular y congestión. Edema:→ debido al aumento de la permeabilidad vascular. Dolor:→ debido a la liberación de mediadores. Pérdida de función: → consecuencia de dolor, edema, lesión tisular y cicatriz. Causas de la inflamación Infección: los diferentes tipos de microorganismos (virus, bacterias, hongos, parásitos) provocan distintas respuestas inflamatorias. Necrosis tisular: la isquemia, los traumatismos y las toxinas provocan inflamación. Cuerpos extraños: entre ellos, astillas, suciedad, puntos de sutura, prótesis, cristales de urato (gota) y ésteres de colesterol. Reacciones inmunitarias: respuestas de hipersensibilidad, dirigidas contra uno mismo (autoinmunidad o contra agentes exógenos alergia. Reconocimiento de microorganismos y células dañadas Receptores microbianos de las células Se expresan en varias células (epiteliales, endoteliales e inmunitarias) Se localizan en Membrana plasmática: → patógenos extracelulares Endosoma→ microbios ingeridos Citosol → agentes intracelulares Los receptores tipo señuelo (TCR) = receptores de antígenos de leucocitos T Desencadenan una respuesta inflamatoria. Incluye secreción de citoquinas y moléculas de adhesión a células endoteliales  Reconocimiento de microorganismos y células Los sensores de lesión celular dañadas Presentes en el citosol de todas las células Sensores reconocen las moléculas procedentes de una lesión celular ácido úrico producto de la degradación de ADN trifosfato de adenosina (ATP); liberado a partir de mitocondrias dañadas K+ intracelular bajo; signo de fuga por lesión de la membrana plasmática ADN no nuclear Receptores activan un complejo multiprotéinico INFLAMASOMA → interleuquina 1 (IL-1) proinflamatoria Puede producir reacciones como: Cristales de urea ( causa la gota) Cristales de colesterol ( arterioesclerosis) Aumento de lípidos (síndrome metabólico) Deposito amiloide en el cerebro ( Alzheimer) Reconocimiento de microorganismos y células dañadas Otros receptores de la inflamación Receptores leucocíticos para las proteínas de complemento Ej: la porción Fc de anticuerpos -→ reconocen microrganismos recubiertos con anticuerpos o complemento Diversas proteínas circulantes que responden a patógenos y desencadenan respuestas inflamatorias Inflamación aguda ¿Qué significa Agudo? Presenta tres componentes principales Dilatación vascular: induce al aumento de flujo sanguíneo Cambios estructurales microvasculares: permiten la salida de la circulación proteínas plasmáticas y leucocitos Migración de leucocitos: a partir de los vasos sanguíneos, acumulación y activación del lugar de lesión  Reacción de vasos sanguíneos a la inflamación El intercambio vascular normal de líquidos depende de un endotelio intacto y este se halla modulado por dos fuerzas: Presión hidrostática: da lugar a que salga líquido del torrente circulatorio Presión coloidosmótica del plasma: responsable de la entrada de líquidos en los capilares ¿Qué es edema?  El edema es el exceso de líquido en el tejido intersticial o en cavidades corporales, y puede ser un exudado o un trasudado Un exsudado es: un líquido inflamatorio extravascular con restos celulares y una elevada concentración de proteínas (alta densidad); su presencia refleja un aumento de la permeabilidad vascular. Un trasudado es: es un exceso de líquido extravascular con bajo contenido en proteínas (baja densidad); se trata esencialmente de un ultrafiltrado de plasma sanguíneo, resultante de presiones elevadas de líquido o de disminución de las fuerzas osmóticas en el plasma. El pus es: un exudado inflamatorio purulento, rico en neutrófilos y restos celulares.  Cambios en el flujo y calibre de los vasos Inmediatamente después de la lesión, la pared vascular empieza a desarrollar cambios de calibre y permeabilidad, que afectan al flujo; los cambios se producen a diferente ritmo, dependiendo de la naturaleza de la lesión y de su gravedad Vaso dilatación: aumenta el flujo sanguíneo en áreas de lesión, lo cual aumenta la presión hidrostática Permeabilidad vascular: el aumento provoca exudación de líquido rico en proteínas La combinación de vasodilatación y pérdida de líquido provoca un aumento de la viscosidad de la sangre y aumento de concentración de eritrocitos. La ralentización de movimiento de eritrocitos (estasis) se manifiesta como congestión vascular Estasis: los leucocitos ( mayoritariamente Neutrófilos), se acumulan a lo largo del endotelio (marginación). Activados por mediadores, aumentan su adhesión y migración a través de la pared vascular  Aumento de la permeabilidad vascular Extravasación vascular Puede inducirse por las siguientes causas: Contracción del endotelio de la vénula, con formación de espacios intercelulares Es el mecanismo más frecuente de aumento de permeabilidad Desencadenada por mediadores químicos ( histaminas, bradicinina y leucotrienos) Respuesta transitoria inmediata; se produce inmediatamente después de la lesión es reversible y transitoria ( 15 – 30 minutos) Puede presentarse una respuesta similar en una lesión leve (quemadura de sol), o por citoquinas inflamatorias Retardada ( 2 a 12 horas) Prolongada (24 horas o más)  Aumento de la permeabilidad vascular Extravasación vascular Lesión endotelial directa Lesión necrosante grave: causa necrosis y desprendimiento de células endoteliales, que afectan a vénulas, capilares y arteriolas. (quemaduras graves) Neutrófilos: estos pueden contribuir a la lesión (a través ERO) Fuga endotelial inmediata y mantenida Aumento de transcitosis = transporte transcelular. Canales transendoteliales: se forman por la interconexión de vesículas derivados de orgánulos vesiculovasculares Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): junto con otros factores pueden inducir a la fuga vascular y al incremento de los canales  Respuesta de vasos y ganglios linfáticos Linfagitis: Es una infección de los vasos linfáticos. Es una complicación Los vasos y ganglios linfáticos filtran y vigilan los líquidos de algunas infecciones bacterianas. Linfadenitis: Es una inflamación de extravasculares. Junto con el sistema de fagocitos mononucleares, los ganglios linfáticos por lo general constituyen una línea secundaria de defensa cuando las en respuesta a virus, bacterias u respuestas inflamatorias locales no son capaces de contener la hongos infección. En la inflamación: El flujo linfático aumenta para drenar el líquido del edema, los leucocitos y resto de células desde el espacio extravascular. En lesiones graves: es posible que la circulación linfática también transporte al agente agresor Puede producir linfagitis y linfadenitis ¿Qué es la linfagitis ? ¿Qué es la linfadenitis? Esto produce el aumento de tamaño de los ganglios.  Reclutamiento de leucocitos para los sitios de inflamación Los leucocitos (especialmente macrófagos y neutrófilos fagocíticos) son atraídos hacia el sitio de lesión Reconocen patógenos invasores y restos necróticos Los elimina y producen factores de crecimiento que favorecen la reparación Los leucocitos que migran al lugar de la lesión dependen del estímulo y de la duración de la respuesta inflamatoria: Infecciones bacterianas: atraen inicialmente neutrófilos Infecciones víricas: reclutan linfocitos Reacciones alérgicas: incremento de eosinófilos Reacciones de hipersensibilidad: infiltrado mixto  Reclutamiento de leucocitos para los sitios de inflamación La necrosis trae al principio neutrófilos: Neutrófilos predominan en las 6 a 24 horas Después son sustituidos por monocitos 24 a 48 horas La secuencia de incorporación de tipos celulares es una función del patrón sucesivo de expresión de moléculas específicas de adhesión y quimiocinas específicas. Tras la migración Neutrófilos tiene una vida corta y sufren apoptosis (24 a 48h) Monocitos viven más tiempo Los leucocitos se mueven desde la luz del vaso hacia el intersticio tisular en varios pasos: Marginación: rodamiento y adhesión de los leucocitos al endotelio Trasmigración: a través del endotelio Migración en los tejidos: hacia un estímulo quimiotáctico Adhesión de leucocitos al endotelio En presencia de estasis progresiva, los leucocitos van distribuyéndose a lo largo de la periferia del vaso (marginación) sobre la cual pueden rodar, para luego adherirse firmemente a ella, antes de cruzar finalmente la pared vascular. El rodamiento, la adhesión y la transmigración se producen por interacciones entre las moléculas complementarias de adhesión sobre los leucocitos y el endotelio. La expresión de estas moléculas de adhesión se ve reforzada por proteínas segregadas, llamadas citocinas. Adhesión de leucocitos al endotelio El rodamiento: se produce mediado por selectinas, estas se unen mediante dominios de lectina (de unión de azucares) a oligosacáridos en glucoproteínas de la superficie celular. La adhesión:La adhesión se da por medio de las inmunoglobulinas sobre las células endoteliales, que se unen a integrinas de la superficie de los leucocitos. Inmunoglobulinas: son moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión a células vasculares 1 (VCAM-1) Las integrinas: son heterodímeros α y β Antígeno 1 de los linfocítica (LFA-1) de las integrinas β2 Antígeno 1 de los macrófagos (Mac-1) también llamados (CD 11a / CD18) (CD 11B /CD18) se unen a (ICAM-1) Antígeno tardío (VLA): de la integrina β1 se une a (VCAM-1)  Adhesión de leucocitos al endotelio Las moléculas quimiotácticas y citocinas (quimiocinas): afectan a la adhesión y a la transmigración mediante la modulación de la expresión de superficie Redistribución de las moléculas de adhesión: después de la exposición a la histamina, la selectina P se transloca y rápidamente desde los cuerpos de Weibel –Padele de las células endoteliales hasta la superficie celular, donde pueden unirse a leucocitos Inducción de moléculas de adhesión: La (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) aumenta la expresión endotelial de selectina E, (IACM-1) y (VCAM-1) Avidez de unión incrementada: Las integrinas están normalmente presentes en los leucocitos en formas de baja afinidad que, por acción de distintas quimiocinas, se convierten en formas de afinidad elevada.  CLA, antígeno linfocítico cutáneo 1; /CAM, molécula de adhesión intercelular; /g, inmunoglobulina MAdCAM-1, molécula de citoadhesión adresina mucosa 1; PNAd, adresina de ganglio periférico; PSGL-1, ligando de glucoproteína 1 para la electina P; VCAM, molécula de adhesión vascular; VEA, vénula endotelial alta. Migración de leucocitos a través del endotelio La transmigración ( también llamada diapédesis) Se produce mediada por interacciones homotípicas entre las plaquetas y la molécula de adhesión a células endoteliales 1 (PECAM-1, CD31) en la superficie de leucocitos y células endoteliales; tiene lugar principalmente en las vénulas poscapilares.  Quimiotaxia de los leucocitos Después de migrar a través de uniones interendoteliales y de atravesar la membrana basal Los leucocitos se dirigen hacia los sitios de lesión siguiendo gradientes de agentes quimiotácticos (quimiotaxia) Neutrófilos: productos bacterianos exógenos y mediadores endógenos como: Fragmentos de complemento (particularmente C5a) Metabolitos de ácido araquidónico (AA) Quimiocinas (Interleucinas 8) Los quimiotácticos se unen a receptores específicos acoplados a proteínas G en la superficie de los leucocitos. Desencadenan producción de segundos mensajeros FOSFOINOSITOL Aumentan la actividad GTPasa y calcio citosólico Polimeriza la actina y favorece el movimiento celular Leucocitos se mueven extendiendo seudópodos, que se unen a la matriz extracelular (MEC) Tiran de la célula hacia adelante (tracción celular)  Se da por la activación de leucocitos; esto produce consecuencias como: Fagocitosis y Aumento de la fagocitosis Destrucción intracelular del material eliminación de fagocitado Liberación de: agente causal Citoquinas Factores de crecimiento Mediadores inflamatorios (ej.: prostaglandinas PG)  Fagocitosis La fagocitosis implica: 1. Reconocimiento y fijación de una partícula al leucocito 2. Atrapamiento 3. Destrucción y degradación del material ingerido  Fagocitosis Receptores fagocíticos Receptores de manosa: se unen a los residuos terminales de manosa y fucosa de glucoproteínas y glucolípidos presentes en las paredes de la célula microbianas. Receptores barredores: se unen a partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidasas o acetiladas. Las integrinas de macrófagos Mac-1, también interviene en la fagocitos microbiana Opsoninas: proteínas especificas que recubren a los microbios, para las cuales los fagocitos expresan receptores de alta afinidad. Las principales opsoninas son anticuerpos IgG  Fagocitosis Atrapamiento Después de la unión a los receptores, seudópodos citoplásmicos rodean la partícula y finalmente forman una vesícula o fagosoma. Se fusiona el fagosoma con el lisosoma = fagolisosoma Descarga el contenido lisosomático en el espacio en torno al microbio. En ocasiones también se vierten orgánulos lisosomáticos al espacio extracelular  Fagocitosis Destrucción intracelular de microbios y residuos La inactivación de los microbios fagocitados corre en gran medida a cargo de las ERO y de especies reactivas del nitrógeno, sobre todo óxido nítrico (NO).  Fagocitosis Especies reactivas de oxígeno (ERO) La fagocitosis estimula un estallido oxidativo Es decir, un pico en el consumo de oxígeno que produce metabolitos reactivos de oxígeno por activación de la NADPH oxidasa ( oxidasa de la forma reducida del dinucleótido fosfato de adenina y nicotinarnida). La enzima convierte el oxígeno en anión superóxido (𝑂2 − ) Formando después peróxido de hidrógeno (𝐻2 𝑂2 ). La mieloperoxidasa (MPO) lisosómica convierte el 𝐻2 𝑂2 y el CL HOCl, de potente acción bactericida (hipoclorito, el ingrediente activo de la lejía). Los radicales libres derivados del oxígeno (𝑂2 − , 𝐻2 𝑂2 y el radical hidroxilo) son liberados al medio extracelular, causando daño tisular local  Fagocitosis Óxido nítrico (NO) Se sintetiza a partir de la arginina, del oxígeno, del NADPH y de otros factores Por acción del óxido nítrico sintasa (NOS) Endotelial (eNOS) Neuronal (nNOS) Inducibles por citoquinas (iNOS) eNOS y nNOS se activan con el aumento de calcio citoplamático iNOS es sintetizada por los macrófagos después de exposición a ciertas citoquinas Las especies reactivas al nitrógeno como el radical peroxinitrito (𝑂𝑁𝑂𝑂− ) derivan de NO y superóxido. Estos modifican lípidos, proteínas y ácidos nucleicos Son microbicidas El NO relaja el músculo liso vascular. (favorece la vasodilatación)  Enzimas lisosomáticas y otras proteínas de los lisosomas Los microbios también pueden ser destruidos por moléculas de gránulos leucocíticos, que aumentan la permeabilidad de membrana (p. ej., proteína que aumenta la permeabilidad, catelicidinas, lisozirna, lactoferrina, proteína básica principal de eosinófilos y defensinas ). La liberación de orgánulos lisosomáticos también contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la lesión tisular. Los neutrófilos tienen 2 tipos de gránulos Gránulos azurófilos o primarios : contiene mieloperoxidasa, factores bactericidas (lizocina y defensina), hidrolasas ácidas y distintas proteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas). Gránulos específicos o secundarios: contienen lisozirna, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasrninógeno e histaminasa.  Enzimas lisosomáticas y otras proteínas de los lisosomas El contenido de los gránulos puede ser liberado de forma prematura a partir de vacuolas fagocíticas Que no han rodeado por completo el material englobado Puede ser directamente secretado o liberado a partir de células muertas Trampas extracelulares de neutrófilos (TEN) Son mallas viscosas de cromatina nuclear que fijan y concentran proteínas granulares Péptidos antimicrobianos Enzimas antimicrobianos Las TEN puede atrapar físicamente microorganismos patógenos La formación de las TEN provoca la degradación por medio los neutrófilos. Es probable que la cromatina de los neutrófilos sea fuente de antígenos nucleares en las enfermedades sistémicas autoinmunitarias  Lesión tisular mediada por leucocitos Durante la activación y la fagocitosis, los leucocitos puede causar lesión tisular por liberación de mediadores al espacio extracelular Respuestas normales: frente a patógenos, que causan daño colateral, este mecanismo resulta importante en caso de microorganismos de difícil erradicación, con inflamación persistente (ej: tuberculosis) Respuestas inapropiadas: son dirigidas contra tejidos en enfermedades autoinmunitarias. Respuestas excesivas: se produce frente a sustancias inofensivas (ej: las alergias). Los mecanismos subyacentes a los daños causados son los mismos que los mismos implicados en la defensa antimicrobiana. Los mediadores mas relevante son: Enzimas lisosómicas: regurgitadas durante la fagocitosis frustrada (material de gran tamaño, no digerible) Metabolitos reactivos derivados del oxígeno y de nitrógeno  Otras respuestas funcionales de los leucocitos activados Los leucocitos activados en especial los macrófagos producen: Citoquinas: que amplifican o limitan la reacción inflamatoria Factores de crecimiento: estimulan la producción de fibroblastos y células endoteliales y pueden inducir síntesis de colágeno Enzimas que remodelan tejido conjuntivo Los linfocitos T también pueden contribuir a la inflamación aguda a través de la producción de IL-17, estas inducen quimiocinas que atraen a más leucocitos Terminación de la respuesta inflamatoria aguda La inflamación disminuye porque los mediadores se producen solo de forma transitoria y tienen una vida corta. La inflamación es regulada por la activación de señales que frenan la inflamación Cambios de metabolitos proinflamatorios del araquidónico (LT) a formas antiinflamatorias (lipoxinas) Producción de citoquinas antiinflamatorias, como factores de crecimiento transformante β (TGF- β) e IL-10 Síntesis de mediadores antiinflamatorios derivados de ácidos grasos (resolvinas y protectinas) Impulsos neutrales que inhiben la producción de TNF por parte de los macrófagos Gracias