Farmacología Gastrointestinal (FARM121) 2024 PDF

Facultad de Medicina Escuela de Química y Farmacia Unidad de Farmacología FARMACOLOGÍA GASTROINTESTINAL Farmacología General (FARM121) – 2024 Farmacología del sistema gastrointestinal Tratamiento de la hiperacidez gástrica Laxantes Procinéticos Antidiarreicos Antie...

Facultad de Medicina Escuela de Química y Farmacia Unidad de Farmacología FARMACOLOGÍA GASTROINTESTINAL Farmacología General (FARM121) – 2024 Farmacología del sistema gastrointestinal Tratamiento de la hiperacidez gástrica Laxantes Procinéticos Antidiarreicos Antieméticos  Sistema digestivo Funciones En términos simples, el tracto digestivo es un tubo que se inicia en la boca y termina en el ano FUNCIONES Transporte Secreción Digestión Absorción Excreción  Sistema digestivo Regulación El tracto digestivo presenta motilidad, la cual es esencial para el desplazamiento del bolo alimenticio. Esta depende principalmente del sistema nervioso entérico (SNE). SISTEMA El SNE funciona con cierta NERVIOSO autonomía del SNC, aunque es ENTERICO regulado a través del SNA (simpático y parasimpático). PLEXO EXTERNO, PLEXO INTERNO, MIENTERICO O SUBMUCOSO O DE AUERBACH DE MEISSNER Movimientos Secreción  Secreción gástrica Regulación En el tracto digestivo vierten su contenido una serie de glándulas exocrinas. En el estómago, ocurre la secreción de jugo gástrico (pH ácido) SECRETAGOGOS Gastrina Histamina Acetilcolina  Secreción gástrica Regulación El desbalance entre los factores dañinos y protectores del epitelio gástrico puede causar patologías. Factores irritativos Mecanismos protectores Secreción ácida gástrica. Secreción de mucus/HCO3-. Infección por Helicobacter pylori. Regulación vía NO. Pepsina. Eicosanoides: PGE2 y PGI2. Agentes exógenos: AINEs, etanol. Principales causas de úlcera gástrica: Infección por Helicobacter pylori - AINEs  Secreción gástrica Alteraciones Ulcera péptica gástrica o duodenal − Alimentos o tabaco. − Causada por H. pylori. − Causada por AINEs. Reflujo gastroesofágico Síndrome de Zollinger-Ellison – Enfermedad poco frecuente causada por un tumor productor de gastrina. Complicaciones: Hemorragia Perforación Obstrucción por estenosis pilórica  Hiperacidez gástrica Tratamiento Agentes que disminuyen la secreción ácida gástrica – Inhibidores Bomba Protones (IBP) – Antihistamínicos H2 Agentes que neutralizan el ácido – Antiácidos Agentes que promueven defensa de mucosas – Agentes recubridores – Prostaglandinas Agentes que modifican factores de riesgo – Tratamiento infección Helicobacter pylori  Inhibidores Bomba de Protones (IBP) Características generales Fármacos antisecretores más potentes: Reducen la Omeprazol secreción de ácido entre un 80-95%. Mecanismo de acción: Inhibición irreversible de la Esomeprazol bomba de protones (K+/H+-ATPasa) por unión covalente con los grupos sulfhidrilos de la bomba. Lansoprazol Son profármacos (activación por ácido, en sulfonamidas). Rabeprazol Eficaces  bloquean el paso final de la producción de ácido independiente de otros factores estimulantes. Pantoprazol  IBP Mecanismo de acción Recubrimiento entérico: Inestables en el pH ácido gástrico. Liberación y absorción intestinal. Desde el torrente sanguíneo llegan a las células parietales y alcanzan región de los canalículos (rica en bombas de protones). En el pH ácido local se convierten en metabolito activo (sulfonamida). Sulfonamida interacciona formando enlaces covalentes con la subunidad α de la H+/K+ ATPasa (inhibición irreversible).  IBP Características Úlcera gástrica y duodenal. Reflujo gastroesofágico. USO CLÍNICO Síndrome de Zollinger-Ellison. Como parte del tratamiento de erradicación de Helicobacter pylori. Nauseas, dolor abdominal, estreñimiento. RAMs (corto plazo) Flatulencia y diarrea. Cefalea, erupciones cutáneas. Warfarina y diazepam (esomeprazol y omeprazol). INTERACCIONES Fenitoína, clopidogrel (omeprazol inhibe CYP2C19). Antipsicóticos y teofilina (omeprazol activa CYP1A2). Se recomienda tomarlos 1 vez al día en ayunas Pueden enmascarar síntomas de cáncer gástrico (evitar automedicación)  IBP Efectos adversos a largo plazo Diversos estudios han mostrado que el uso prolongado de IBPs se asocia a reacciones adversas graves, por lo que se recomienda su uso solo bajo supervisión médica.  Antihistamínicos H2 Mecanismo de acción y efectos Mecanismo de acción: Antagonistas de receptores H2 de histamina en las células parietales. Efectivos en disminuir la acidez basal y estimulada por alimentos (~70%). Menos eficaces que IBPs. AMPc  Antihistamínicos H2 Características generales Buena absorción por V.O  Peak de acción 1-3 h. También existen en presentación I.V. Usos clínicos: Tratamiento de úlceras gástricas y duodenales; manejo del RGE. RAMs: En general son bien tolerados; más comunes: cefalea, mareos, diarrea, estreñimiento.  Antiácidos Características generales Neutralizan directamente el pH ácido del estómago. Efecto corta duración (minutos a pocas horas). Uso clínico: Alivio sintomático de las molestias causadas por la hiperacidez estomacal. Compuestos: Bicarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, etc. No se utilizan en el tratamiento de patologías como gastritis, úlcera o RGE.  Antiácidos RAMS y contraindicaciones Diarrea (sales de magnesio). PRINCIPALES RAMs Constipación (sales de aluminio). Flatulencia y alcalosis sistémica (Bicarbonato). Pacientes con dieta hiposódica. CONTRAINDICACIONES Paciente con alteraciones cardiacas y renales (bicarbonato de sodio). Alginatos o simeticona en combinación con antiácidos: Alginato aumenta la viscosidad y la adherencia del moco a la mucosa esofágica y la simeticona es tensoactivo (impide la formación de burbujas) alivia la hinchazón y flatulencia.  Protectores de la mucosa gástrica Eficacia menor a antisecretores (fármacos de 2da línea). Sales de bismuto Bismuto: Protege la mucosa y presenta actividad leve sobre H. pylori. RAMs: náuseas, vómitos, coloración negruzca lengua y heces. Sucralfato Sucralfato: En medio ácido forma pasta viscosa Mulcatel® que recubre el estómago. RAMs: estreñimiento, disminuye absorción de fármacos Análogos de PGs (fluoroquinolonas, tetraciclinas, teofilina, digoxina y amitriptilina). Misoprostol Misoprostol: Uso limitado debido a estimulación de contracciones uterinas (potencial abortivo).  Reflujo gastroesofágico (RGE o GERD) Es el efecto nocivo del contenido acido-péptico que se regresa hacia el epitelio esofágico  Fundamento de la supresión de ácido gástrico.  Tratamiento erradicación H. pylori Bacilo Gram (-) relacionado con desarrollo de gastritis y la aparición de ulceras gástricas y duodenales, adenocarcinoma gástrico y linfoma gástrico de células B. Diagnostico (+) H. pylori: El objetivo es erradicar la bacteria Tópico RECOMENDACIONES Tratamiento de IBP, dosis estándar cada 12 horas primera línea de + Claritromicina 500 mg cada 12 horas erradicación H. pylori + Amoxicilina 1 g cada 12 horas o metronidazol (en alergia a penicilina), 500 mg cada 12 horas Tratamiento de 14 días es más efectivo que el de 7 días. Nivel de evidencia 1 Farmacología Gastrointestinal: Trastornos de la motilidad GI  Motilidad gastrointestinal Sistema nervioso entérico La motilidad GI es controlada por: músculo liso, epitelio, sistema nervioso autónomo (SNA)  Sistema nervioso entérico Abundancia de receptores M1 y M3 muscarínicos. El control de la tensión en el músculo liso del tubo digestivo en gran parte depende de la concentración intracelular de Ca2+.  Trastornos de la motilidad gastrointestinal Acalasia (disfunción de la motilidad esofágica) Gastroparesia (retraso en el vaciamiento gástrico) Síndrome de intestino irritable (↑ prevalencia en Chile) Enfermedad intestinal inflamatoria (EII) Trastornos de la motilidad gastrointestinal Tratamientos farmacológicos Laxantes: Favorecen tránsito intestinal y defecación. Procinéticos: ↑ la motilidad FÁRMACOS QUE sin efecto laxante. MODIFICAN EL MOVIMIENTO GI Antidiarreicos: ↓ la motilidad. Espasmolíticos: ↓ el tono del músculo liso.  Constipación Características La constipación se debe entender como un síntoma, no como una enfermedad en sí misma  Identificar y tratar la causa. Patrón defecatorio “normal” varia de persona a persona. Habitual en personas de la tercera edad. Se presenta con mayor frecuencia en: mujeres, personas sedentarias, obesas, con dieta pobre en fibra o escasa ingesta de líquidos. Existen diversas causas de la constipación. Fármacos que pueden causar constipación: Opioides, diuréticos, antiácidos, suplementos de fierro, ATC, fármacos anticolinérgicos. Constipación Causas  Fármacos laxantes Principales indicaciones Alivian el estreñimiento y favorecen la motilidad intestinal por diversos mecanismos. Preparación para procedimientos quirúrgicos y diagnósticos (colonoscopía). Pacientes que deben evitar esfuerzos defecatorios (fisuras anales, hemorroides, pacientes CVs). Pacientes en tto con fármacos que reducen peristaltismo (ej. Paciente oncológico en tto con opioides). Pacientes postrados, pacientes psiquiátricos, adultos mayores, etc.  Fármacos laxantes Clasificación Grupo/características Mecanismo de acción principal Ejemplos relevantes Laxantes formadores Incrementan volumen de contenido Celulosa, metilcelulosa de masa intestinal Mucílagos: Psyllium Suavizantes o Lubrifican y ablandan masa fecal, Glicerol lubricantes favoreciendo humidificación y cambio Docusato sódico (tensioactivo aniónico) de consistencia Vaselina líquida Laxantes osmóticos Acción osmótica atrayendo agua hacia Laxantes salinos luz intestinal Derivados de azúcares y alcoholes: lactulosa, sorbitol, manitol Soluciones electrolíticas: PEG Laxantes irritantes Efecto directo sobre enterocitos, Derivados antraquinónicos: sen, cáscara (estimulantes) neuronas entéricas y músculo liso del sagrada. tubo digestivo. Inhiben absorción de Derivados de difenilmetano: bisacodilo, electrolitos y agua desde luz intestinal picosulfato sódico, fenolftaleína Aceite de ricino  Fármacos laxantes ¿Qué laxante utilizar? La selección del agente laxante va a depender de la intensidad y del tiempo en el cual necesitemos la evacuación. Ej: Un paciente que será sometido a una colonoscopía requiere de un vaciamiento completo y rápido (uso de laxantes osmóticos salinos). En una mujer embarazada con problemas de constipación utilizaremos fármacos de acción menos potente, con un inicio de efecto más lento, pero más seguros (formadores de masa).  Fármacos laxantes Formadores de masa Metilcelulosa, salvado, semillas de plántago y otras fibras vegetales. Polímeros de polisacáridos que no se degradan en la digestión. Forman una masa hidratada voluminosa en la luz intestinal que favorece el peristaltismo y mejora la consistencia fecal. Lentos en actuar (1-2 días), no provocan efectos adversos importantes. Usos clínicos: estreñimiento simple crónico, asociado a SII o embarazo.  Fármacos laxantes Osmóticos salinos Sulfato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de sodio Sales con poder osmótico que atraen agua al intestino  provocan distensión del intestino y purgación en 1 h. Siempre asociar con ingesta de líquidos. Administración por V.O o enemas. Usos terapéuticos: previo a procedimientos quirúrgicos, radiológicos o endoscópicos. Precaución en pacientes con ERC. RAMs: Retortijones, diarrea, alteraciones hidroelectrolíticas y meteorismo.  Fármacos laxantes Osmóticos derivados de azúcares o alcoholes Lactulosa Convertida en el intestino en ácidos grasos de cadena corta Funcionan como solutos osmóticos, atrayendo agua al lumen intestinal. También estimula la motilidad intestinal. Efecto más lento, tarda algunos días. Usos clínicos: Estreñimiento simple, en la prevención y manejo de la encefalopatía hepática portal.  Fármacos laxantes Emolientes (lubricantes/suavizantes) Emolientes o Reblandecedores de heces: Glicerina. Son sustancias que ablandan las heces y favorecen su expulsión. Indicaciones: Pacientes con dificultad defecatoria, con hemorroides o fisuras anales. Más utilizado: supositorios de glicerina en niños y adultos, vaselina líquida. RAMs: vaselina líquida puede ↓ absorción de vitaminas liposolubles, causar incontinencia fecal y ↑ riesgo de neumonía por aspiración.  Fármacos laxantes Estimulantes Bisacodilo, fenolftaleina, picosulfato sódico, cassia, cáscara sagrada, sen y dantrón. Bloquean la reabsorción de agua por la mucosa intestinal. Estimula la motilidad intestinal, secreción de agua y electrolitos hacia la luz intestinal  por estimulación de nervios entéricos. RAM: fuertes retortijones, alteraciones hidroelectrolíticas y dependencia. Vía oral en la noche (efecto en 6-8 horas). No usar laxantes en pacientes con obstrucción intestinal  Procinéticos Fármacos que facilitan el tránsito del bolo alimenticio a través del tubo digestivo, aumentando la motilidad o mejorando coordinación motora de los distintos segmentos de éste Utilidad amplia: distintos trastornos de la motilidad:  Alteraciones motilidad digestiva: acalasia, gastroparesia diabética.  RGE: Baja eficacia (vs IBPs).  Estreñimiento asociado a Sd. Intestino Irritable (SII).  Procinéticos Metoclopramida Mecanismo de acción: Efecto procinético por agonismo 5-HT4 y antagonismo en receptores D2 de dopamina. Acelera el vaciamiento gástrico y las contracciones coordinadas que intensifican el tránsito intestinal. RAMs: Efectos centrales (10-20% pacientes): ansiedad, nerviosismo, insomnio, parkinsonismo, depresión, disquinesias (por efecto anti-D2). Interacción con levodopa (Parkinson).  Procinéticos Domperidona Mecanismo de acción: Antagonista receptor D2 sin acción en otros receptores. Menos RAMs que metoclopramida (No atraviesa BHE). RAMs: Poco frecuentes. Sequedad bucal, sed, cefalea, nerviosismo, diarrea, picor. En forma poco frecuente galactorrea y ginecomastia. Sin efectos extrapiramidales relevantes. Precauciones: Riesgo de prolongación de intervalo QT en adultos mayores y en usuarios de dosis altas. 2020: UE suspende el uso de domperidona en niños menores de 12 años.  Procinéticos Prucaloprida Agonista de receptores 5-HT4. Tratamiento sintomático de la constipación crónica en donde laxantes no han sido efectivos, aumentando la frecuencia de las deposiciones. Reacciones adversas: cefalea, molestias gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y diarrea). Las RAMS ocurren principalmente al inicio del tratamiento y suelen desaparecer al cabo de pocos días continuando con el tratamiento.  Diarrea aguda La diarrea aguda se define como una disminución de la consistencia de las deposiciones, que con frecuencia son líquidas, acompañadas de un aumento de la frecuencia, más de 3 veces al día, de comienzo brusco y con una duración menor de 14 días. Causas: Infecciosas (bacterianas, virales, parasitarias, etc.) o no infecciosas. Hay aumento de la motilidad digestiva, incremento de la secreción y disminución de la absorción de líquido: Pérdida de electrolitos y agua.  Diarrea aguda Abordaje terapéutico: 1. Mantención de equilibrio hidroelectrolítico (rehidratación oral – I.V). 2. Fármacos antidiarreicos (solo si molestias son muy intensas). 3. Fármacos antiinfecciosos (uso escaso; generalmente cuadros diarreicos, incluso los de origen infeccioso, son autolimitados). La mayoría de los episodios agudos, aun siendo de etiología infecciosa, son autolimitados y no requieren fármacos antiinfecciosos sino un tratamiento dietético y sintomático. Antidiarreicos  Inhibidores motilidad gastrointestinal Loperamida Derivado opioide, agonista receptores opioides; no atraviesa la BHE en dosis terapéutica y tienen efecto selectivo sobre el aparato digestivo). Dosis: 2 comprimidos 2 mg iniciales y luego 1 comprimido después de cada defecación. Máx. 16 mg/día. Eficaz en diarrea del viajero. RAMs: Dolor abdominal difuso, estreñimiento. Evitar su uso en niños: Efectos adversos a nivel de SNC en dosis terapéutica.  Náuseas y vómitos Vómito Proceso complejo de naturaleza refleja, en el que intervienen: a) Musculatura respiratoria Núcleo integrador: b) Actividad tracto gastrointestinal Centro del vómito Zona Gatillo c) Actividad vegetativa Quimiorreceptora Neurotransmisores implicados  Acetilcolina  Histamina  5-HT  Dopamina  NK1 (Sustancia P)  Control de las náuseas y el vómito Área postrema (zona gatillo quimiorreceptora) – Receptores: D2, opioides, 5-HT3 y NK1 Sistema vestibular – Receptores M1 y H1 Nervios aferentes vagales y medulares del tubo digestivo – Receptores 5-HT3 Sistema Nervioso Central – Trastornos psiquiátricos, estrés, entre otros Los fármacos antieméticos actúan inhibiendo las señales que estimulan el reflejo del vómito. Por tanto, funcionan como antagonistas de receptores 5-HT3, M1, H1, D2 o NK1  Control de las náuseas y el vómito Sitios de acción farmacológica Principal uso: náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. El control adecuado de los vómitos muchas veces requiere combinaciones de fármacos con distintos mecanismos de acción.  Farmacología de las náuseas y vómito Clasificación de fármacos antieméticos GRUPO EJEMPLO PRINCIPAL USO ANTAGONISTAS 5-HT3 Ondansetrón, palonosetrón Vómito inducido por QT (1ra línea) ANTAGONISTAS RECEPTORES NK1 Aprepitant, fosaprepitant, netupitant Vómito tardío* inducido por QT ANTAGONISTAS D2 Metoclopramida, prometazina Vómito inducido por QT ANTIHISTAMÍNICOS (1ra gen) Difenhidramina, dimenhidrinato Cinetosis** VIT. B6 + ANTI-H (1ra gen) Piridoxina + Doxilamina Náuseas y vómitos en embarazo * QT: Quimioterapia; **Cinetosis: Náuseas y vómitos inducidos por movimiento (por ejemplo, al viajar). Los antagonistas 5-HT3 (ondansetrón) son los fármacos más usados por su eficacia y seguridad. Corticoides (dexametasona) también se utilizan como antieméticos. Su mecanismo de acción antiemético se desconoce. Vómito tardío: Se presenta 48 h después de la QT (no responde bien a otros fármacos antieméticos)