Ciclo Celular PDF

De acuerdo a la teoría celular establecida por el biólogo alemán Rudolf Virchoff en el siglo XIX, “las células sólo provienen de células”. Las células existentes se dividen a través de una serie ordenada de pasos denominados ciclo celular; en el la célula aumenta su tamaño, el número de componentes...

De acuerdo a la teoría celular establecida por el biólogo alemán Rudolf Virchoff en el siglo XIX, “las células sólo provienen de células”. Las células existentes se dividen a través de una serie ordenada de pasos denominados ciclo celular; en el la célula aumenta su tamaño, el número de componentes intracelulares (proteínas y organelos), duplica su material genético y finalmente se divide CICLO CELULAR El ciclo celular consta de cuatro etápas: G1,S,G2 y M. La G1 y la G2 son las fases "vacias" (donde la célula crece y se prepara para dividirse) La fase es S cuenta consiste en la replicación de los cromosomas La mitosis ocurre en la fase M y produce dos células hijas. La mayor parte de las células NO se mantienen en un estado de división continua, pues permanecen en la fase de descanso por largos periodos de tiempo (G). LAS FASES DEL CICLO CELULAR  Las fases G1 y G2 reciben su nombre de la palabra inglesa "gaps". Esto se refiere al hecho de que nada sobresaliente ocurre dentro del núcleo de la célula en estas etapas. Sin embargo, las células se encuentran bastante activas, ya que están en crecimiento y preparándose para la división.  S se refiere a la síntesis. Esta es la fase en la que el ADN se replica.  M se refiere a la mitosis, proceso en el cual la célula se divide. Muchas medicinas del cáncer suelen interrumpir una o más fases del ciclo celular. Para poder entender mejor los defectos que se presentan en las células cancerígenas y los mecanismos de acción de las medicinas contra el cáncer que bloquean la división celular. EL CICLO CELULAR: REPLICACIÓN DEL ADN La replicación del ADN ocurre en la fase S del ciclo celular. Se realiza una copia precisa de cada cromosoma mediante un proceso que involucra un gran número de enzimas. En este proceso la doble cadena del ADN se deshace y cada cadena individual sirve como molde para la producción de la cadena complementaria. El resultado es la producción de dos copias idénticas del material genético. EL CICLO CELULAR Los cromosomas replicados permanecen adheridos a su copia idéntica hasta los últimos momentos de la mitosis (anafase). Cuando se encuentran en parejas, es más fácil aislar y visualizarlos, por lo cual la imagen del cromosoma en 'x' es la que se conoce mejor. El proceso se ilustra en el siguiente esquema EL CICLO CELULAR La molécula en forma de X realmente está compuesta por dos copias de un cromosoma. Existe la posibilidad de que ocurran errores durante la replicación que resulten en cambios en de la secuencia de nucleótidos en los cromosomas. Si estos cambios ocurren en genes, pueden alterar las funciones de la célula. Las células humanas han desarrollado varios mecanismos para corregir errores de este tipo, pero no son perfectos. Los errores en la replicación pueden provocar la producción de células con genes mutados. Eventualmente, la acumulación de mutaciones puede llevar al desarrollo del cáncer. Existen varios tipos de cáncer que están específicamente asociados con deficiencias en los procesos de reparación que normalmente operan durante la replicación del ADN. EL CICLO CELULAR Todas las células que se encuentran en división deben de pasar por el proceso de replicación del ADN. Ya que las células cancerígenas se dividen con rapidez, esta fase del ciclo celular es el enfoque de varios medicamentos quimioterapéuticos que se describen nuestra página "Tratamientos contra el cáncer". Por ejemplo, la doxorubicina, ciclofosamida, carboplatino, cisplatino, topotecán y etopósido. VISTA CERCANA A LOS CROMOSOMAS Y GENES La mayor parte del ADN en las células se encuentra en el núcleo de la célula, en forma de cromosomas. Los humanos tienen 23 pares de cromosomas, 46 cromosomas en total. Cada padre contribuye 23 cromosomas a su hijo a través de sus gametos (óvulo o espermatozoide). Cada padre contribuye con una unidad de cada pareja de cromosomas. Cada cromosoma está compuesto de una sola pieza de ADN que contiene millones de nucleótidos unidos a varias proteínas diferentes. Los genes se encuentran esparcidos a lo largo de los cromosomas junto con grandes cantidades de ADN que no tienen funciones específicas. VISTA CERCANA A LOS CROMOSOMAS Y GENES Los genes siempre se encuentran en la misma ubicación dentro del cromosoma. Por ejemplo, si un gen que controla el color del ojo se ubica en el cromosoma 1 en un individuo, el mismo gen estaría en la misma posición cualquier otra persona. Por tener dos copias de cada cromosoma, también tenemos dos copias de cada gen. Esta relación se ilustra a seguir. VISTA CERCANA A LOS CROMOSOMAS Y GENES El cromosoma marcado con el símbolo del hombre (la flecha) representa aquel que proviene del padre y el cromosoma marcado con el símbolo de mujer (la cruz) representa el cromosoma de la madre. No obstante, la versión del gen presente cada dos cromosoma no tiene que ser igual a la que existe en su pareja. Continuando con el ejemplo anterior, el gen del padre para el color del ojo puede causar la producción de ojos azules mientras la versión del gen de la madre puede causar la producción de ojos marrones. El color de ojo que se observa en el niño es resultado de la actividad de las dos copias del gen. VISTA CERCANA A LOS CROMOSOMAS Y GENES En la siguiente ilustración, las bandas de colores representan los genes. Para algunos genes, las versiones heredadas de los dos padres son iguales y para algunos son algo diferentes. Las diferentes versiones, o alelos, están indicadas por bandas de tonos distintos. El siguiente par de cromosomas representa dos versiones del MISMO cromosoma (i.e. 2 formas de cromosoma 1, 2, o 3, etc.) proviniendo de cada padre. MITOSIS (FASE M) La mitosis en células normales producen dos células con un código genético idéntico. La mitosis tiene 4 sub-fases:  Profase: Los cromosomas se condensan, la membrana nuclear se rompe y se forman las fibras del huso mitótico  Metafase: Los cromosomas replicados se alinean en la mitad de la célula  Anafase: Los cromosomas se separan y la célula se alarga  Telofase: Las membranas nucleares se hunden y la nueva membrana celular se forma para crear dos células independientes. MITOSIS La parte del ciclo celular más conocida es la fase M o la mitosis. La mitosis es el proceso por el cual una sola célula se divide en dos células hijas. En las células normales, la división produce dos células con el mismo contenido genético que la célula madre. Las células cancerígenas no siempre siguen esta regla. La mitosis se puede dividir en subfases según los cambios visibles en las células, especialmente dentro del núcleo. MITOSIS La primera etapa es la profase. En la profase, la envoltura nuclear se disuelve y los cromosomas se condensan para prepararse la división celular. Así como enrollar hilo en un carrete, la condensación de los cromosomas los hace más compactos y también facilita su distribución en las células hijas. También durante la profase, las fibras proteicas (fibras del huso acromático/huso mitótico) se forman y se extienden de una punta de la célula a la otra. Estas fibras le proveen la estructura que la célula en división necesita para empujar y halar los componentes celulares y formar dos células nuevas. MITOSIS Las cadenas de proteínas que se extienden de un extremo al otro de la célula se llaman microtúbulos. Estas proteínas se juntan y se separan durante el proceso de la división celular. Los microtúbulos suelen ser el enfoque de varios agentes quimioterapeúticos. El Taxol®, un químico derivado de un extracto del árbol del tejo, se une a los microtúbulos y no les permite desmontarse. Esto causa daños en el proceso de la mitosis y la muerte subsecuente de la células. Otra clase de fármacos quimioterapeúticos, representado por la vinblastina, tienen el efecto opuesto. Estos agentes no permiten la formación de las fibras del huso. Sin embargo, el resultado es el mismo, ya que la división celular se inhibe. VISTA CERCANA A LOS CROMOSOMAS HUMANOS La siguiente imagen muestra los cromosomas de una célula humana. Este tipo de representación de todos los cromosomas se conoce como un cariotipo. Los cariotipos se suelen preparar para los tejidos fetales durante el embarazo con fines de detectar anormalidades en el ADN del niño por nacer. Los cromosomas de este cariotipo se han coloreado por medio de tintes fosforescentes. Tenga en cuenta que cada cromosoma tiene dos copias. La amplia variedad de tamaños de los cromosomas también es evidente. Los cromosomas se numeran de grandes a pequeños. El cromosoma 1 es el cromosoma más grande y los cromosomas más pequeños son los numerados 21 y 22. El cariotipo mostrado abajo es de un hombre y contiene un X y un cromosoma Y (más pequeño). El ADN, aún en los cromosomas más pequeños, contiene millones de pares de bases. VISTA CERCANA A LOS CROMOSOMAS HUMANOS En muchas células de cáncer el número de cromosomas es irregular, con cantidades escasas o excesivas. Estos tipos de células son aneuploides. El ciclo celular se divide en dos fases: 1) Interfase 2) Fase M 1) INTERFASE 1) Interfase, que consta de: Fase de síntesis (S): En esta etapa la célula duplica su material genético para pasarle una copia completa del genoma a cada una de sus células hijas. Fase G1 y G2 (intervalo): Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas intervalo en las cuales la célula esta muy activa metabolicamente, lo cual le permite incrementar su tamaño (aumentando el número de proteínas y organelos), de lo contrario las células se harían más pequeñas con cada división. 2) FASE M MITOSIS (M) 2) Fase M Mitosis (M): En esta fase se reparte a las células hijas el material genético duplicado, a través de la segregación de los cromosomas. LA FASE M La fase M, para su estudio se divide en: Profase: En esta etapa los cromosomas (constituidos de dos cromátidas hermanas) se condensan en el núcleo, mientras en el citoplasma se comienza a ensamblar el huso mitótico entre los centrosomas. Profase Metafase Anafase Telofase Citocinesis TOMAR EN CUENTA: Las fases G0, G1 y G2 son parte del ciclo celular de las células eucariotas. La fase G0 es un estado de reposo en el que la célula no se divide, pero sigue realizando sus funciones en el tejido donde se encuentra. La fase G1 es la primera fase gap, en la que la célula crece y se prepara para replicar su ADN. La fase G2 es la segunda fase gap, en la que la célula se prepara para la división celular. FASE G0 Las células quiescentes se encuentran en la fase G0. En esta fase, la célula no se divide, pero sigue realizando sus funciones en el tejido donde se encuentra. Algunas células permanecen en G0 indefinidamente, mientras que otras pueden volver a entrar en el ciclo celular QUIESCENTE O SENESCENTE No todas las células se replican continuamente. Las células que no se replican se encuentran en un G0. Estas células pueden ser quiescentes (inactivo) o senescentes (envejecimiento o deterioro). Dichas células generalmente entran a la fase G0 provenientes de G1 porque pueden permanecer en reposo (G0) por un período indeterminado de tiempo (cuando no se necesitan nuevas células), sólo para volver a entrar en la fase G1 y comenzar a dividirse de nuevo bajo condiciones específicas. Mientras que las células quiescentes pueden regresar al ciclo celular, las células senescentes no; Las células desencadenan la senescencia para asegurar que las secuencias de ADN dañadas o defectuosas no se pasen a las células hijas LA FASE G0 La fase G0 (G sub cero) o el cero de G es un período de la célula en el cual esta permanece en un estado vegetativo. La fase G0 es vista como una etapa distinta y quieta que ocurre fuera del ciclo celular. Esta fase se relaciona con el estado "Post- Mitótico" porque están en una fase que no se divide fuera del ciclo de célula; algunos tipos de células (como neuronas y células de músculo de corazón) cuando alcanzan la madurez (es decir, cuando están terminalmente diferenciados) se hacen post- mitóticas (entran a la fase G0),y realizan sus funciones principales para el resto de la vida del organismo. Las células musculares poli-nucleadas que no sufren Citocinesis LA FASE G0 La fase G0 (también conocida como fase de reposo o quiescencia) es un estado en el que las células dejan de dividirse y se mantienen en un estado de inactividad. Las células pueden entrar en G0 por varias razones: LA FASE G0 1. *Falta de nutrientes o factores de crecimiento*: Si las células no tienen acceso a los nutrientes o factores de crecimiento necesarios para su crecimiento y división, pueden entrar en G0. 2. *Daño en el ADN*: Si las células sufren daño en el ADN, pueden entrar en G0 para evitar la replicación de errores en el ADN. 3. *Senescencia celular*: Las células pueden entrar en G0 como resultado del envejecimiento celular, lo que puede ser causado por la acortación de los telómeros o la acumulación de daño en el ADN. 4. *Señales externas*: Las células pueden recibir señales externas, como hormonas o factores de crecimiento, que les indican que dejen de dividirse y entren en G0.  LA FASE G0 La importancia de la fase G0 para la vida celular es: 1. *Conservación de energía*: Al dejar de dividirse, las células pueden conservar energía y recursos. 2. *Reparación del daño*: La fase G0 permite a las células reparar el daño en el ADN y otros componentes celulares. LA FASE G0 3. *Mantenimiento de la homeostasis*: La fase G0 ayuda a mantener la homeostasis en el organismo, ya que evita la proliferación descontrolada de células. 4. *Preparación para la división*: La fase G0 puede ser un período de preparación para la división celular, ya que las células pueden acumular nutrientes y factores de crecimiento necesarios para la división. LA FASE G0 5. *Regulación del crecimiento y la diferenciación*: La fase G0 puede ser regulada por señales externas, lo que permite controlar el crecimiento y la diferenciación celular. En resumen, la fase G0 es un estado importante en la vida celular que permite a las células conservar energía, reparar el daño, mantener la homeostasis y prepararse para la división celular. FASE G1 Es la primera fase gap, en la que la célula crece y se prepara para replicar su ADN. Los orgánulos se replican y la célula crece. Termina cuando la cromatina empieza a condensarse. QUÉ SUCEDE EN LA FASE G1 La célula crece y duplica su tamaño y masa. La célula sintetiza proteínas y ARN. La célula copia los organelos. La célula hace componentes moleculares que necesitará en etapas posteriores. QUÉ SUCEDE AL FINAL DE LA FASE G1 La célula pasa a la fase S, en la que duplica su ADN. La célula debe tomar la decisión de dividirse o no. QUÉ PUEDE SUCEDER EN LA FASE G1 ADEMÁS DE CONTINUAR CON EL CICLO CELULAR La célula puede abandonar el ciclo celular temporal o permanentemente. La célula puede diferenciarse. La célula puede quedar inactiva ("quiescente"). La célula puede entrar en periodo de senescencia. La célula puede morir por apoptosis. FASE G2 Es la segunda fase gap, en la que la célula se prepara para la división celular. La célula condensa y organiza el material genético. FASE G2 La fase G2 es una etapa del ciclo celular en la que la célula se prepara para la división celular. Es la segunda subfase de la interfase y precede a la mitosis. Qué sucede en la fase G2 La célula aumenta de tamaño Se condensa y organiza el material genético Se comprueba que el ADN se ha duplicado correctamente Se acumulan moléculas que serán necesarias en la mitosis Se continúa la síntesis de proteínas y ARN CÓMO TERMINA LA FASE G2 La fase G2 termina con el inicio de la profase, la primera fase de la mitosis. La profase es cuando la cromatina se condensa en cromosomas. Qué sucede si se detectan errores en la fase G2? Si se detectan errores en la replicación del ADN, la célula no entrará en la fase M. El ciclo celular se detendrá hasta que los daños sean reparados. LA FASE M Cuando ya no se requieren más células, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo ya que éstas células presentan un metabolismo activo, pues si estas células reciben el estimulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan indefinidamente el ciclo celular. PROFASE: En esta etapa los cromosomas (constituidos de dos cromátidas hermanas) se condensan en el núcleo, mientras en el citoplasma se comienza a ensamblar el huso mitótico entre los centrosomas. METAFASE: Comienza con el rompimiento de la membrana nuclear, de esta manera los cromosomas se pueden unir al huso mitótico (mediante los cinetocoros). Una vez unidos los cromosomas estos se alinean en el ecuador de la célula. ANAFASE: Se produce la separación de las cromátidas hermanas, las cuales dan lugar a dos cromosomas hijos, los cuales migran hacia polos opuestos de la célula. Las mitades idénticas de los cromosomas migran hacia lados opuestos de la célula para producir dos nuevas células que son iguales a la célula madre. En las siguientes etapas, la anafase y la telofase, la célula finaliza la separación de los cromosomas y la división de la célula. ANAFASE: A continuación se muestran los cromosomas dentro de una célula epitelial en división de una rata canguro. Estos cromosomas se encuentran a los lados de la célula, indicando que se encuentra en anafase. TELOFASE: Ambos juegos de cromosomas llegan a los polos de la célula y adoptan una estructura menos densa, posteriormente se forma nuevamente la envoltura nuclear. Al finalizar esta fase, la división del citoplasma y sus contenidos comienza con la formación de un anillo contráctil. TELOFASE La membrana nuclear se reconstruye durante la telofase, completando el proceso de la división celular. La siguiente ilustración resalta la naturaleza cíclica del proceso. CITOCINESIS: Finalmente se divide la célula mediante el anillo contráctil de actina y miosina, produciendo dos células hijas cada una con un juego completo de cromosomas. SÍNTESIS DE ADN (FASE S) Los humanos tienen 46 cromosomas, 23 de cada padre. Cada cromosoma está compuesto por una sola pieza de ADN conteniendo millones de nucleótidos. Un par de cromosomas homólogos tiene los mismos genes pero puede tener diferentes versiones de esos genes. En varias células cancerígenas el número de cromosomas suele ser anormal. A esto se les llama aneuploidía. Cuando ocurren errores en la replicación del ADN se pueden producir mutaciones que pueden causar el desarrollo del cáncer. Las células tienen mecanismos para corregir cualquier falla en la replicación del ADN. Muchos agentes de la quimioterapia se centran en la fase S del ciclo celular. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR El conjunto de procesos que ocurren durante el ciclo celular llevan un orden y supervisión estrictos. Señales provenientes del medio y algunos controladores dentro de la célula, se encargan de dirigir el progreso de ésta a través de las distintas fases del ciclo celular. Entonces hablamos de que hay una regulación extracelular y una regulación intracelular. REGULACIÓN INTRACELULAR El control interno del ciclo celular está a cargo de proteínas, cuyas acciones podrían resumirse en series de activaciones e inhibiciones de otras proteínas, que son indispensables durante las fases del ciclo. Los principales efectores de esta regulación, son dos: las proteínas que permiten el progreso del ciclo, 1) los complejos cdk-ciclina y las proteínas que las inhiben, 2) dos pequeñas familias de proteínas, las CIP y las INK4. REGULACIÓN INTRACELULAR REGULACIÓN INTRACELULAR 1) Los complejos cdk-ciclina están compuestos por 2 tipos de proteínas, las cdk (cinasa dependiente de ciclina) y las ciclinas (que pasan por un ciclo de síntesis y degradación). Se conocen seis cdk pero sólo se ha caracterizado la función de cuatro de ellas (cdk 1, 2, 4 y 6) mientras que de las ciclinas sólo se conocen 4 tipos (ciclinas A, B, D y E). La cdk fosforila aminoácidos específicos de algunas proteínas, pero sólo si esta unida a una ciclina. Se conocen 6 distintas combinaciones de cdk-ciclina que actúan en tiempos específicos durante el ciclo REGULACIÓN INTRACELULAR REGULACIÓN INTRACELULAR 2) Se sabe que las células sintetizan proteínas inhibidoras de los complejos cdk- ciclinas, que colaboran al control del ciclo celular. Estas proteínas se han agrupado en dos: las proteínas INK4 (inhibidoras de cinasa 4) y las CIP (proteínas inhibidoras de cdk’s). Las INK4, se unen e inhiben sólo los complejos cdk4-ciclina D y cdk6-ciclina D. Las CIP se unen e inhiben a todos los complejos que tengan cdk 1, 2, 4 y 6, actualmente se conocen las: p21, p27 y p53 (Fig. 4). REGULACIÓN INTRACELULAR REGULACIÓN INTRACELULAR Las proteínas INK4 y CIP, llamadas en conjuntos inhibidores de cdk (CKI), y algunos factores de transcripción (como el p53) tienen la función de impedir la proliferación celular. La mutación de los genes que las codifican y/o la pérdida de función de estas proteínas, resulta en la pérdida de control sobre el ciclo celular y la incapacidad para detenerlo, (proliferación celular con errores). Por su acción normal, a los genes que codifican estas proteínas se les denominaron “genes supresores de tumores”. REGULACIÓN INTRACELULAR Estas proteínas actúan en diferentes espacios de tiempo, permitiendo o inhibiendo el progreso adecuado del ciclo celular. Esta capacidad de orden, se debe principalmente, a que las proteínas (las ciclinas). que no se utilizan, son eliminadas por un complejo de degradación llamado ubiquitina- proteasoma REGULACIÓN INTRACELULAR Resumiendo, el paso ordenado por cada una de las fases del ciclo celular, está altamente regulado por: los complejos cdk-ciclinas, sus inhibidores, entre otras proteínas. Además, para el control del ciclo celular, se postularon cuatro puntos en los se controla a la célula y al medio extracelular para dar lugar o restringir las acciones propias de cada una de las fases del ciclo. Estos cuatro puntos son: un punto de restricción y tres puntos de control. REGULACIÓN INTRACELULAR PUNTO DE RESTRICCIÓN El punto de restricción se encuentra casi al final de G1 se conoce así puesto que si la célula lo pasa se encuentra “comprometida” irreversiblemente a entrar al ciclo celular, independientemente de lo que suceda en el exterior. Es muy importante entender, que este punto está principalmente controlado por el medio y depende de su capacidad de inducción, el que la célula se comprometa a completar el ciclo celular. Los responsables intracelulares del paso a través de este punto, son los complejos cdk4 y cdk6 –ciclina D, que “liberan” al factor de transcripción E2F de la proteína Rb (proteína del Retinoblastoma), las cdk tienen que fosforilar al Rb para que libere a E2F. PUNTO DE RESTRICCIÓN