Chapitre 6 - les ostéoclastes.docx

LES OSTÉOCLASTES RAPPEL QUATRE MODES DE SIGNALISATION CELLULAIRE Contact dépendant Paracrine Synaptique/endocrine Transmission autocrine Signalisation dépendante de contact La molécule de signalisation reste fixée à la surface de la cellule émettrice et influence les cellules qui entrent en cont...

LES OSTÉOCLASTES RAPPEL QUATRE MODES DE SIGNALISATION CELLULAIRE Contact dépendant Paracrine Synaptique/endocrine Transmission autocrine Signalisation dépendante de contact La molécule de signalisation reste fixée à la surface de la cellule émettrice et influence les cellules qui entrent en contact avec elle. Communication la plus intime et la plus courte. Signal = molécule de membrane de la cellule émettrice Spécificité dû à réception = molécule de membrane de la cellule cible Signalisation paracrine Les cellules émettrices secrètent les molécules de signalisation dans le fluide extracellulaire Médiateurs chimiques locaux qui agissent sur les cellules voisines Processus rapide Spécificité du signal due à la proximité́ Signalisation neuronale/synaptique ou diffusion nerveuse Les neurones transmettent des signaux électriques le long de leurs axones (impulsion électrique = potentiel d’action) Libération des neurotransmetteurs au niveau des synapses, souvent localisées très lin du corps cellulaire (signal chimique) Action immédiate (longue distance mais voie privilégiée, rapide) Spécificité au niveau des synapses Les différentes cellules nerveuses peuvent utiliser les mêmes neurotransmetteurs tout en communiquant toujours de façon très spécifique Signalisation endocrine Dépend des cellules endocriniennes qui sécrètent dans le courant sanguin des hormones Diffusion par voie sanguine et répartition dans tout l’organisme Action lente Spécificité́ du signal due aux propriétés chimiques des hormones et aux propriétés chimiques des récepteurs Les différentes cellules endocriniennes utilisent des hormones différentes pour communiquer spécifiquement avec leurs cellules cibles Signalisation autocrine Les cellules produisent des signaux auxquels elles répondent elles-mêmes Exemple : les cellules cancéreuses qui stimulent leur propre prolifération et survie GÉNÉRALITÉ SUR LE TISSU OSSEUX Forme spécialisée du tissu conjonctif Rigides, imperméable, dur (matrice extracellulaire calcifiée) Fonctions : Mécanique : support le poids de l’organisme Protection des organes essentiels Métabolique : stocke le calcium et le phosphate Tissu en perpétuel renouvellement : homéostasie osseuse Équilibre entre synthèse et résorption constitue le remodelage osseux Ostéopétrose : maladie liée à un défaut de résorption osseuse Ostéoporose : hyperactivité ostéoclastique Constitution du tissu osseux Cellules : Lignée ostéoblastique = cellules ostéoformatrices Cellules bordantes Ostéoblastes Ostéocytes Lignée ostéoclastique = cellules ostéorésorbantes Ostéoclastes Fibres : collagène de type 1 Substance fondamentale : matrice organique (MO) et matrice minéralisée (MM) DIFFERENTS TYPES DE CELLULES OSSEUSES Les cellules osseuses Cellules ostéoformatrices : cellules bordantes, ostéoblastes, ostéocytes Cellules ostéorésorbantes : ostéoclastes Ostéorésorbantes : ostéoclastes Macrophages spécialisés du tissu osseux Cellules hautement mobiles Localisation : dans les lacunes de Howship (sites de résorption osseuse Morphologie : Grandes tailles Arrondie, bordure en brosse Plurinuclées Riches en organites, en R Cellules bipolarisées Rôle : Résorption du TO Capable de se déplacer à la surface des surfaces osseuses Pas de division, meurt sur place Un pôle apical en plusieurs domaines : Zone d’attachement périphérique (sealing zone) La zone en bordure en brosse (ruffed border) avec : Une partie sécrétoire périphérique et immédiatement concentrique à la zone d’attachement (zone d’exocytose) Une partie endocytaire centrale Un pôle baso-latéral subdivisée en : Une partie centrale exocytaire (transcytose) Une partie latérale (fonction régulatrice) avec R et canaux ioniques Ostéoformatrices Ostéoblastes Ostéocytes Cellules bordantes Localisation En surface Dans ostéoplastes Monocouche à la surface du tissu osseux minéralisé Morphologie Cuboïde, prolongement Riche en oraganites, R Fusiforme, prolongement Peu riche en organite Cellules aplaties peu actives (ostéoblastes quiescents Rôle Élabore les constituant de la MC ostéoïde Minéralisation de l’ostéoïde (TO en profondeur) Rôle indirect dans la résorption Régulation des échanges Maintient équilibre phospho-calcique Origine Cellules mésenchymateuses : cellules souches osseuses = cellules stromales non hématopoétiques Maturation d’ostéoblaste Destinée Division et se transforme en ostéocyte Pas de division Meurt sur place Peuvent être ré-activées DIFFÉRENTIATION DES OSTÉOCLASTES Origine hématopoïétique myéloïde : lignée monocytes/macrophage de la moelle osseuse Interaction étroite avec les cellules stromales osseuses non hématopoïétiques ou avec les ostéoblastes eux-mêmes Synthèse et sécrétion de molécules par les cellules stromales ou les ostéoblastes, ou contacts intercellulaires directs pour les molécules exprimées à la surface des cellules stromales ou des ostéoblastes. Différentiation 3 facteurs contrôlent le processus de différenciation : M-CSF ou CSF1 RANK L : ligand du R pour activation du facteur nucléaire de transcription NFKB Récepteur : RANK (famille des R de TNF) Existe sous forme membranaire et soluble Mb de la famille des facteurs de croissance TNF Induit différenciation des Ostéoclastes Ostéoprotégérine (OPG) Synthèse par les cellules stromales et ostéoblaste Protéine soluble de structure très proche de RANK R leurre : entre en compétition avec RANK pour sa liaison à RANKL Régulateur de la différenciation Le rapport quantitatif entre les 2 protéines solubles antagonistes RANKL (rôle +) et OPG (rôle -) détermine le nb d’ostéoclastes formés ainsi que leur activité Facteurs régulant la différenciation et l’activité des ostéoclastes Étapes : Détermination des lignées myéloïdes Prolifération et survie des lignées monocytaires Détermination et différenciation vers la lignée des ostéoclastes Fusion des précurseurs ostéoclastiques Ostéoclaste mur, résorption osseuse PU1 : facteurs de transcription nécessaire à l’engagement d’un précurseur immature dans la voie ostéoclastique M-CSF : assure expansion du compartiment des précurseurs engagé RANKL : assure étape terminale de leur différenciation ainsi que leur activation RÉSORPTION OSSEUSE Bipolarité fonctionnelle Synthèse et sécrétion par la bordure en brosse de plusieurs types d’enzymes par exocytose du contenu des lysosomes : Phosphatase acide : protéine TRAP (phosphatase acide résistante au tartrate) Cystéine-protéases dont cathepsines (endopeptidases) : cathepsine K qui dégrade le collagène à pH acide Métalloprotése : gélatinases, collagénses I et IV Sécrétion de protons qui acidifient le compartiment de résorption osseuse : lacune de résorption ou chambre de résorption Pompe à proton ATP dépendant (cible pharmacologique) Canaux ionique cl- : excrétion de chlore Échangeur HCO3-/Cl- sur la membrane baso latérale : échange de bicarbonate versus chlore Présence d’une anhydrase carbonique (CAII) dans le cytoplasme Au pôle basal échangeur : Na/H+, une pompe Na-K, canaux potassiques Fonctionnement cyclique : Attachement à la matrice osseuse au niveau où a lieu la résorption Détachement au niveau d’une lacune de résorption après la résorption Migration le long des surfaces osseuse à résorber Nouvel attachement à la matrice Phase d’attachement Présence de podosome au niveau de la zone d’attachement = points de jonction ostéoclaste-matrice Podosome : Filaments d’actine et protéines associées à l’actine : vinculine, alpha actinine, fimbrine Protéines transductrices de signal : c-src, PI3K Protéines transmembranaires = R de famille des intégrines : α1vß3 = R de vitronectine α2vß1 = R du collagène de type 1 Molécule de la matrice : ostéopontine, sialoprotéines osseuses (sialoprotéine II), vitronectines, collagène I = ligand pour intégrines (séquence RGD) Gène c-src : sa délétion entraine une ostépétrose = altération fonctionnelle des ostéoblastes (dégradation osseuse) C-src : protéine kinase intracellulaire : Rôle dans plusieurs voies de signalisation telle que celle reliée aux intégrines Contrôle indirectement la motilité des ostéoclastes au cours du détachement attachement RÉGULATION DU FOCNTIONNEMENT DES OSTÉOCLASTES : OSTÉOPOROSE Des facteurs similaires régulent la différenciation et le fonctionnement des ostéoclastes : Relation paracrine entre ostéoblastes et ostéoclastes : RAKL, OPG : sécrété par ostéoblastes La résorption osseuse est diminuée par la calcitonine, œstrogène, leptine La résorption osseuse est stimulée par la vitD3, PTH, interleukine 1,6 et 11, TNF α, PGE2 et leptine Ostéoporose et ostéopétrose sont la résultante d’altérations multiples pouvant affecter la différenciation ou activité des ostéoclastes Stimulation Par la vitD3, PTH, interleukine 1,6 et 11, TNF α, PGE2 et leptine Activation sur les ostéoblastes en favorisant l’expression de RANKL Élévation de la calcémie après stimulation de l’activité des ostéoclastes (augmentation résorption osseuse) PTH ou parathormone ou hormone parathyroïdienne : hormone peptidique hypercalcémiante sécrétée par la glande parathyroïde La leptine  Hormone synthétisée principalement par les adipocytes Action sur son R au niveau de l’hypothalamus Utilise le SNS et son neuromédiateur : la noradrénaline Action sur les ostéoblastes (Récepteur membranaire ß2 adrénergique) pour favoriser expression de RANKL Diminution Par calcitonine, œstrogène, leptine Diminution de la calcémie Calcitonine : Hormone peptidique synthétisée par les cellules parafolliculaires ou cellules claires de la thyroïde Sa synthèse (sous contrôle hypophysaire) augmente quand la calcémie augmente Action négative direct sur l’anhydrase carbonique de l’ostéoclaste Stimulation de l’activité des ostéoblastes (ostéogenèse) La leptine : Action via le CART, un autre médiateur hypothalamique Action sur les ostéoblastes en diminuant l’expression de RANKL OSTÉOPÉTROSE Maladie héréditaire due à une mutation du gène CLCN7 Dysfonctionnement des ostéoclastes Accumulation d’os Compression due à l’augmentation du volume de masses osseuse Formes bénignes et formes graves qui s’accompagnent de cécité et de surdité Maladie d’Albers-Schoenberg ou des os de marbre : fracture, scoliose, arthrite de la hanche et ostéomyélite des mâchoires dans 60% des cas OSTÉOPOROSE Baisse de la formation d’os nouveau : déséquilibre entre la quantité d’os formé et la quantité d’os résorbé Diminution de l’activité des ostéoblastes Hyperactivité des ostéoclastes Les ostéoblastes sont incapables de compenser les cavités creusées par les ostéoclastes Facteurs favorisant : manques d’œstrogène, carence en vitD Diminution de la masse osseuse et de la résistance mécanique de l’os