Homéostasie Hydrique : Régulation par l'Hormone Antidiurétique (ADH) - Capsule 8 - PDF

Pr Ivan TACK Physiologie Rénale - Capsule 8 Les CM HOMÉOSTASIE HYDRIQUE : RÉGULATION PAR L’HORMONE ANTIDIURÉTIQUE (ADH) I. Caractéristiques de l’ADH L’hormone antidiurétique est un nonapeptide comprenant deu...

Pr Ivan TACK Physiologie Rénale - Capsule 8 Les CM HOMÉOSTASIE HYDRIQUE : RÉGULATION PAR L’HORMONE ANTIDIURÉTIQUE (ADH) I. Caractéristiques de l’ADH L’hormone antidiurétique est un nonapeptide comprenant deux cystines et un pont disulfure entre elles. L’ADH est très proche structurellement de l'ocytocine qui est une neurohormone hypothalamique, sécrétée dans l’hypophyse postérieure. Chez les primates : l’ADH est essentiellement représentée par une arginine en position 8 (du côté N-terminal) : il s’agit d’une Arginine Vasopressine (AVP). Chez les bovidés : cette arginine est remplacée par une lysine, d’où le terme de Lysine Vasopressine (LVP). AVP et LVP désignent donc la même hormone, mais avec une spécificité zoologique. Il existe deux grands types de récepteurs à l’ADH (ou plutôt 3 si l’on veut être exact). Tous les 3 sont des RCPG : Le récepteur V1 (RV1) : deux sous-types qui mettent en jeu la voie PLC/PKC - RV1a de type vasculaire - RV1b au niveau de l’hypophyse antérieure Le récepteur V2 (RV2) : présent au niveau du rein (essentiellement dans le canal collecteur du rein), responsable de l’activation de l' adénylate cyclase membranaire. L’affinité de l’ADH pour le récepteur V2 est supérieure à celle pour le récepteur V1, ce qui est responsable d’une mise en jeu décalée de ces récepteurs. La demi-vie de l’ADH est brève : 10-15 mins environ, avec une dégradation qui peut avoir lieu dans le sang, au niveau du foie et des reins. La synthèse de l’ADH a lieu essentiellement dans le noyau supra-optique de l’hypothalamus et plus faiblement dans le noyau paraventriculaire. Son stockage se fait lors du processus sécrétoire vers la post-hypophyse dans des granules. Ce stockage est sous forme mature avec la neurophysine II et la copeptine qui sont des fragments N-terminaux de la pré-prohormone en cours de maturation. Le schéma représente un neurone magnocellulaire du noyau supraoptique qui produit la pré-prohormone de l’ADH qui va maturer, libérant un peptide N-terminal initial qui est la copeptine et un peptide N-terminal intermédiaire qui est la neurophysine II. Page 1 sur 5 Comme le montre ce graphique, il existe un strict parallèle, puisque la sécrétion doit être équimolaire, entre la concentration circulante d’ADH et la concentration circulante de copeptine. Le problème est que le dosage de l’ADH est extrêmement difficile (basé sur des radio-immuno-essais) avec une fiabilité très mauvaise car la quantité est très faible, qu’il faut l’extraire et que la protéine n’est pas stable. Par conséquent, la copeptine, qui est un produit de dégradation, qui n’est pas connue pour avoir une activité biologique et qui a une durée de vie de 8 à 12h, est beaucoup plus stable, plus concentrée et plus facile à doser. Aujourd’hui, la copeptine tend à s’imposer dans de nombreuses circonstances en remplacement du dosage de l’ADH qui pose un problème majeur de fiabilité. II. ADH ou AVP ? Dualité de l’ADH L’ADH est une hormone surprenante et ambivalente. En effet, elle possède 2 noms : ADH (Hormone antidiurétique), ou AVP (Arginine Vasopressine) qui correspond à une description historiquement différente, c’est-à-dire que dans le premier cadre elle a été décrite comme une hormone vasopressive et dans l’autre cadre comme une hormone d’épargne hydrique. En fait, il s’agit d’une hormone de dualité, avec 2 types de niveau d’activité en fonction de sa concentration circulante et en fonction de l'activation d’un type de récepteur différent. A faible concentration, (entre 0 et 10 pg/mL), l’ADH est avant tout l’hormone de la concentration des urines (comme le représente la courbe verte, qui est croissante au fur et à mesure que l’osmolalité urinaire augmente et que la concentration d’ADH augmente). Lorsque l’on se rapproche de la concentration urinaire maximale, (entre 5 et 10 pg/mL) le niveau de concentration circulante d’ADH va commencer à activer le récepteur V1a, et dans ce cas va déclencher une réponse vasoconstrictrice. Page 2 sur 5 L’ADH aura un peu avant déjà activé le récepteur V1b générant une réponse hypophysaire antérieure, en particulier une stimulation de l’axe corticotrope. Dans ce cadre, à concentration élevée, l’AVP est donc une hormone de stress vasoconstrictrice. Nous pouvons regrouper cette dualité : le but étant visiblement de maintenir la pression artérielle, soit par le remplissage liquidien avec bien sûr une priorité physiologique qui est l’homéostasie hydrique, soit par la vasoconstriction lors d’une situation de stress. III. Contrôle osmotique de la sécrétion d’ADH On s'intéresse maintenant à la régulation de la sécrétion d’ADH. Physiologiquement, celle-ci est essentiellement régulée par la pression osmotique plasmatique. Celle-ci détermine la pression osmotique interstitielle perçue par les neurones magnocellulaires, qui régulent la sécrétion d’ADH. Dès l’osmolalité plasmatique la plus basse (environ 280 mOsm/kg d’eau), la sécrétion d’ADH va augmenter progressivement (jusqu’à 300 voir 310 mOsm/kg d’eau) pour rester comprise entre 0 et 5-6 pg/mL dans les concentrations physiologiques d’osmolalité plasmatique (c’est-à-dire entre 280 et 300 mOsm/kg d’eau). L’induction d’une soif, venant se surajouter à la fonction d’épargne hydrique, survient bien longtemps avant que les capacités maximales de sécrétions d’ADH soient atteintes : lorsque l’osmolalité plasmatique atteint 292-293 mOsm/kg d’eau en règle générale. IV. Contrôle volémique de la sécrétion d’ADH L’hypovolémie est un second stimulus, peu sensible mais extrêmement puissant, de la sécrétion d’ADH. On peut voir sur le schéma ci-dessous que plus l’on avance sur l’axe des abscisses, plus cela correspond à une diminution du volume sanguin. Nous pourrions presque le lire à l’envers. Lorsqu’on induit une hypovolémie, l’augmentation de la sécrétion d’ADH est initialement lente puis extrêmement rapide, ample et intense, atteignant des valeurs bien supérieures à celles de l’image antérieure. En effet, pour une osmolalité plasmatique très élevée (300-310 mOsm/kg d’eau), l’ADH est aux alentours de 10-12 pg/mL, alors pour une perte de 15-20% du volume sanguin circulant, la concentration plasmatique d’ADH est entre 15 et 45 pg/mL et active fortement le récepteur V1a et V1b. Page 3 sur 5  V. Interaction entre contrôle osmotique et contrôle volémique Si l’on considère les deux stimulus susceptibles de réguler la sécrétion d’ADH, à savoir l’augmentation de la pression osmotique et la diminution du volume sanguin circulant (volémie), il se pose la question des interactions entre ces deux déterminants. Ce graphique représente l’impact de l’hypo ou de l’hypervolémie sur la sécrétion d'ADH telle qu’elle est physiologiquement régulée par l’osmolalité plasmatique (c'est-à-dire la relation entre osmolalité plasmatique en abscisse et sécrétion d’ADH en ordonnée). L’hypovolémie va générer un décalage vers le haut et vers la gauche de cette courbe de régulation : en hypovolémie pour une pression osmotique donnée, la sécrétion d’ADH sera plus importante et donc la tendance à la rétention d’eau sera plus importante. L’organisme sacrifie donc la pression osmotique, qui va progressivement diminuer, au profit d’une tentative de restauration volémique via la rétention hydrique, dont une partie restera dans le secteur extra-cellulaire. En cas d’hypervolémie, le phénomène inverse survient avec un aplatissement progressif vers la droite de la courbe : la sécrétion d’ADH sera un peu plus faible pour un niveau de pression osmotique donné et la capacité de rétention d’eau un petit peu moindre. VI. Epargne hydrique et ADH Nous allons maintenant aborder la séquence d'événement générant l’épargne hydrique, ainsi que la place de l’ADH dans celle-ci. Tout d’abord, la perception de l’augmentation de la pression osmotique a lieu dans les noyaux supra-optiques (NSO) et para-ventriculaires (NPV) hypothalamiques au niveau du plancher du 3ème ventricule. Cette perception d’augmentation de pression osmotique peut être renforcée par une hypovolémie (au-delà de 5-10% de perte de volémie). Ceci stimule donc la sécrétion d’ADH libérée par la post-hypophyse. L’ADH ira ensuite via la grande circulation agir sur le rein, au niveau des cellules principales du canal collecteur, où elles susciteront via les récepteurs baso-latéraux RV2 l’expression apicale d’aquaporines 2 (AQP2). L’augmentation d’expression des AQP2 aboutira à une augmentation de la réabsorption hydrique au niveau du canal collecteur, une concentration progressive des urines (augmentation de leur osmolalité) et une diminution de leur volume (diminution de la diurèse). Dans un même temps, l’ADH sera responsable d’un effet de soif (effet dipsogène) médié par le récepteur V2 au niveau des noyaux hypothalamiques. Page 4 sur 5 VII. Action de l’ADH sur le canal collecteur Si l’on se place à l’échelle des cellules principales du canal collecteur du rein, l’ADH agit via son RCPG de type V2 localisé au pôle baso-latéral des cellules (côté interstitium tubulaire). Ce couplage va générer la translocation membranaire de vésicules sous-apicales contenant déjà des homo-tétramères d’aquaporines 2, qui vont fusionner à la membrane plasmique au pole apical (pôle urinaire) et rendre cette membrane perméable. L’interstitium au pôle basolatéral des cellules étant franchement hypertonique et perméabilisé à l’eau par l’expression spontanée d’aquaporines 3 et 4, le flot d’eau du pôle urinaire vers le pôle basolatéral aura lieu dès que les aquaporines 2 auront été exprimées à l’apex des cellules. Le passage d’eau intercellulaire est très faible puisque les jonctions serrées (ou tight junction) sont extrêmement hermétiques ne permettant un passage d’eau qu’au travers la paroi cellulaire. Parallèlement à l’induction de la translocation membranaire des vésicules contenant les aquaporines 2, l’AMPc génère une signalisation intra-cellulaire puis intra-nucléaire via l’activation du cAMP responsive element sur le gène codant l’aquaporine 2. Il y aura donc aussi une synthèse de novo d’aquaporine 2 et une formation de nouvelles vésicules qui seront prêtes à fusionner avec la membrane plasmique apical. Page 5 sur 5