C1 - Hématologie - CM5 Dr. Naim Bejjani PDF

Rita Alawieh, Léa Hatoum 22/01/2025 C1 – Hématologie – CM5 Dr. Naim Bejj...

Rita Alawieh, Léa Hatoum 22/01/2025 C1 – Hématologie – CM5 Dr. Naim Bejjani Lea Hatoum Anémie congénitale et héréditaire L’hématologie est principalement pédiatrique , les pathologie adultes sont des pathologie constitutionnelle qui commence en bas âge. I. Rappel physiologique L’hypoxie rénale provoque l’érythropoïèse: cette hypoxie est le trigger qui permet au rein de secréter l’érythropoïétine. Cette érythropoïétine au niveau de la moelle osseuse à travers le fer, le folate et la vitamine B12 provoque la formation d’érythrocyte et donc la production de globules rouges. La durée de l’érythropoïèse du trigger hypoxique jusqu’à la formation de globules rouges matures est de 1 semaine et ½ jour (=12 heures). On commence à avoir une pro-normoblaste à un basophile à un normoblaste polychromatique à normoblaste orthochromatique à jusqu’à arriver au réticulocytes. Le réticulocyte est la 1er cellule anucléé, le réticulocyte perd son noyau mais parfois en périphérie on peut retrouver quelques réticulocytes qui sont toujours nucléés. NB : le globule rouge est une cellule anucléé Si on ajoute la durée présente dans le graphe ci-dessus : 60 + 30 + 50 + 40 = 180 heures = environ 1 semaine et quelques heures.  A. Rappel physiologique fœtale Dans la vie intra-utérine, l’érythropoïèse se fait au niveau du sac embryonnaire (*) pour les quelques premières semaines/mois. Ensuite, la foie (*) essentiellement et la rate (*) prennent la relève (= lieu de fabrication des cellules du sang) jusqu’au 4eme mois de grossesse ou il y aura la formation des os et donc de la moelle osseuse (*) qui prend la relève et commence à produire des cellules sanguine comme à la naissance et à l’âge adulte. * * * * Ce graphe montre la répar^^on de la produc^on de cellules sanguines à l’âge adulte : à les os plats (= vertèbres, sternum et les cotes) ont plus de producLon de cellules sanguines que les os long (= fémur et le Lbia). NB : tous les os du corps non seulement les os long con^ennent la moelle osseuse. B. Valeurs normales d’un hémogramme Les valeurs normales d’hémoglobine dépendent : - du sexe - de la femme en âge de procréaLon - de l’âge (ne pas retenir le tableau ci-dessous) À la naissance, on est en polyglobulie. A l’âge de 3 mois, on a le nadir d’hémoglobine (nadir selon chatgpt = le point le plus bas des valeurs sanguines). Exemple: on peut naitre avec 18 g/dl d’hémoglobine et chuter à 10 g/dl à l’âge de 3 mois. 1) ExplicaLon du phénomène de nadir à l’âge de 3 mois Dans la vie intra-utérine à l’enfant vie en hypoxie, la saturaLon en oxygène est basse. Par suite, le rein est habitué à une hypoxie et secrète l’érythropoïéLne. À la naissanceà le 1er cris et donc la 1er inspiraLon entraine un shiT de la saturaLon rapidement à 100%. Cela entraine un arrêt de trigger (=arrêt de l’hypoxie rénale) et donc une arrêt de la producLon d’érythropoïé^ne. Comme la durée de vie des globules rouges est de 3 mois, on va avoir l’effet de cet arrêt à l’âge de 3 mois (plutôt entre 2 et 3 mois , comme effec^vement la durée de vie des GR est de 3 mois mais il y a des cellules qui sont déjà produite avant donc c’est un con^nuum). Entre 2 et 3 mois, il y a une chute de l’hémoglobine puis on reprend rapidement les valeurs pédiatriques.  II. Anémie héréditaire cons9tu9onnelle Ce tableau con^ent presque tous les situa^ons d’anémie. On va parler de : - La thalassémie - Des hémoglobinopathies - Des enzymopathies - Membranopathies - Quelques autres maladies consCtuConnelles syndromiques (ex : anémie de Fanconi)  A. Cons=tu=on de l’hémoglobine L’hémoglobine est formée de 2 chaines α + 2 chaines β (cela n’est pas toujours le cas). L’hémoglobine n’est pas la même à l’âge fœtale, pédiatrique et adulte. B. Évolution de l’hémoglobine α globine et associés (α-like) β globine et associés (β-like) α et ζ (zeta) β - γ (gamma) - δ (delta) – ε (epsilon) Dans la vie intra-uterine, on a ε et ζ qui forment le tétramère. Rapidement l’α prend le dessus sur la chaine α-like. En vie intra-fœtale, on a la chaine γ qui définit l’hémoglobine F (Hb F) qui est principalement secréter durant la vie intra-utérine. À partir de la 6ème semaine de grossesse, la chaine β commence à être secréter et devient majoritaire après la naissance (après l’âge de 4/5 mois) jusqu’à devenir presque la seule β- globine entre l’âge de 6 à 12 mois. A partir de la naissance, la chaine δ est produite et définit le type Hémoglobine A2 (HbA2). Récap personnel : Hémoglobine Hémoglobine fœtale Hémoglobine adulte embryonnaire ε et ζ α2γ2 (Hb F) HbA1 : α2β2 HbA2 : α2δ2 (présent en petite quantité) C. chaînes d’hémoglobine Les chaines α sont transcrites au niveau du chromosome 16. Il s’agit de 2 gènes proches (alpha- globin locus). Ce chromosome code aussi pour les chaines zeta (alpha-like) et l’alpha CS (=Constant Spring). Les chaines β sont codés par le chromosome 11. Il s’agit d’un seule gène. Ce chromosome code pour les chaines delta, gamma et epsilon (=beta -like).  D. Type d’hémoglobine (il faut connaitre ce tableau mais Gower 1 / 2 et Portland c’est très spécialisé donc il ne va pas posé des trucs a l’examen qui ne sont pas de la vie fréquente) Dans la vie intra-utérine , les types d’Hb embryonnaires sont : - Gower 1 avec les chaines ζ 2 ε2 - Gower 2 avec les chaines α2 ε2 - Portland avec les chaines ζ 2 γ 2 Dans la vie intra-fœtale, il y a principalement l’Hb F (α2γ2). L’Hb F est de 80% chez l’enfant à terme et de 1% chez le grand enfant. À l’âge adulte, il y a : - L’Hb A (α2β2) qui est majoritaire (>96% chez l’adulte), de même en pédiatrie à par^r de quelques mois. - L’Hb A2 qui con^ent 2 chaines alpha et 2 chaines beta (α2 δ2). Anecdote: Le prof a mis cette petite anecdote pour nous rappeler que l’hématologie contient bcp de mathématique et bcp de logique. Le théorème de Thalès Dans un triangle, une droite parallèle à l’un des côtés du triangle définit un deuxième triangle aux angles proportionnels à l’aide des deux autres côtés.  III. Cas clinique Thalès, Nourrisson de 8 mois Présente depuis quelques temps une pâleur, un ballonnement abdominal et une irritabilité́. A. Anamnèse On recherche à l’anamnèse les éléments suivants: Histoire familiale Date d’apparition des premiers symptômes Présence de signes d’hémolyse: ictère, urines foncées. L’hémolyse dénote une destruction des globules rouges et non pas un défaut de production. Il existe 2 étiologies de l’anémie : - La destruction des globules rouges - Le défaut de production des globules rouges B. Histoire familiale Dans l’histoire familiale, on recherche la présence de consanguinité parentale. Les parents sont consanguins. La consanguinité joue un rôle important dans la thalassémie. Père opéré́ de splénectomie suite à un AVP. Transfusé en masse. ( hypothèse : il peut avoir une maladie auto-immune). Mère sans ATCD particuliers. Elle se nourrit d’épinards car dans sa famille, ils «manquent de sang » et ont un phénotype particulier. Intervention d’un étudiant : les épinards sont riches en fer donc manger des épinards est utile si elle a une manque de fer. Leur médecin de famille leur avait proposé des bilans approfondis suite à leur bilan prénuptial. Le bilan prénuptial ne prend pas en compte la consanguinité. Parfois quand on découvre une anémie on part plus loin à la recherche d’une thalassémie. Une sœur, Jessy, de 3 ans qui ne mangent pas de légumineuses depuis qu’elle a eu une crise sévère post un diner de falafel.  C. Premiers symptômes et signes d’hémolyse A la naissance, Thalès fut admis en couveuse pour ictère néonatal, traité par photothérapie, pas d’autres informations. L’ictère évoque une hémolyse (les causes d’hémolyses vue dans un autre cours). e A son anniversaire du 6 mois, il a gouté pour la première fois aux betteraves. Il présente depuis des urines foncées. Les betteraves donnent des urines foncés donc la couleur des urines n’est pas corrélée à la pathologie de l’enfant. Donc on possède une explication pour l’âge de 6 mois. Depuis ce moment, les parents le sentent diffèrent. Quand les parent disent qu’ils sentent leur enfant différent, il faut toujours le prendre en compte en pédiatrie. Même s’ils n’arrivent pas bien à le définir (il ne mange pas comme d’habitude ou mange les même quantité mais plus lentement ou il évite certains types d’aliments…). D. Examen clinique Poids et taille Hépatosplénomégalieà c’est un signe d’hémolyse. L’hépatosplénomégalie est à la fois: - une cause d’hémolyse : une splénomégalie/ pathologie de la rate provoque l’hémolyse. - une conséquence d’hémolyse: la rate peut capter les GR anormaux. Anomalies squelettiques Os longs qui sont un peu plus larges Ce qui dénote un hématopoïèse acLve Os du crâne qui sont un peu plus plats L’hépatosplénomégalie et les anomalies squelettique indique que le patient fabrique bcp de GR (explication chatgpt : L’hépatosplénomégalie et les anomalies squelettiques peuvent indiquer une production excessive de globules rouges en raison d’un phénomène appelé érythropoïèse extra médullaire et de la stimulation excessive de la moelle osseuse).  E. Paraclinique NFS Bilan d’hémolyse Réticulocytes, Haptoglobine, LDH, Bilirubine (T/D/I). il ne faut pas prendre ne compte l’haptoglobine car elle n’est pas fiable en néonatologie. +/-Coombs. Un bilan d’hémolyse contient : réticulocytes/ LDH/ Bilirubine, s’il est positif, il faut faire le test de Coombs pour différencier entre une hémolyse immunologique et non immunologique. Bilan martial : toujours utile dans le cadre d’anémie car la cause la plus fréquente d’anémie en âge pédiatrique est la carence martiale et elle peut fausser tous les autres bilans. Donc avant de poser n’importe quel diagnostic, il faut corriger un déficit martial. F. Diagnostic différentiel Hémoglobinopathies Insuffisance médullaire (= défaut de production de GR) Anomalie membranaire (sphérocytose ou drépanocytose = sickle cell anemia) Enzymopathies IV. Hémoglobinopathies A. Paraclinique Électrophorèse Recherche généLque Séquençage AND génome/exons Recherche mutaLon L’ électrophorèse est le test de référence pour les hémoglobinopathies. Pour aller plus loin, confirmer certains diagnostic ou chercher des diagnostic subtile comme l’alpha-thalassémie mineur qui n’apparait pas sur un électrophorèse à il faut faire une recherche génétique. Il y a plusieurs techniques de recherche génétique: recherche d’une séquence particulière ou le “whole exome sequencing” qui devient de plus en plus courant. Le whole exome coûte 700$ alors qu’un test génétique particulier coute 300/400$ à donc on a bcp plus tendance à faire le whole exome car il nous permet de rechercher tous les autres pathologies mais il faut vraiment bien décrire la clinique du patient pour ne pas tomber sur des mutations non reliée à la pathologie recherchée.  B. Hémoglobine pathologique Récap: les hémoglobines normale sont l’Hb F/ l’Hb A et l’Hb A2. Les hémoglobines pathologiques sont due soit : - À un défaut/ manque totale de production de chaines alpha en âge embryonnaire, les chaines gamma vont former les tétramères. Donc au lieu d’avoir une Hb α2 γ2, on aura l’hémoglobine Barts γ4 qui est non viable à il s’agit de l’alpha thalassémie majeur en âge fœtale qui peut provoquer et qui très souvent provoque la mort in-utero par hasard. Les quelques patients qui arrivent à naitre vont mourir dans les minutes/heures qui suivent. - À un défaut non totale/diminution de la production de chaines alpha. L’enfant va naitre et va avoir de l’hémoglobine normale α2 β2, mais il y aura bcp plus de β que d’α, ce qui fait que les chaines beta vont former certains tétramères (β4) à il s’agit de l’alpha thalassémie intermédiaire avec l’Hb H définit par les tétramères beta (β4). Ce patient a survécu à la naissance donc il doit avoir des chaines alpha : dans son électrophorèse il aura de l’Hb H + Hb normale. - A une mutation au niveau du gène beta qui entraine la formation de cellule en forme de faucher (=sickle cells) à il s’agit de la drépanocytose ou sickle cell anemia avec l’Hb S qui est α2 βs2 (avec s= sickle). - Il existe des centaines de variations/mutations au niveau du gène beta dont les plus fréquentes sont : l’Hb C et l’Hb E.  C. Thalassémie Trouble de la production Asymptomatique (mineure ou silencieuse) v/s Symptomatique (intermédiaire ou majeur). D. Alpha Thalassémie La chaine alpha possède 2 gènes (= 4 allèles au total) 1 2 3 4 5 6 7 8 1- Une seule délétion/mutation d’1 allèle à FNS normale 2- 2 délétions sur le même gène ou chacune sur un gène àlégère anémie microcytaire 3- 3 délétions (> moitié des gènes qui sont supprimées) à c’est l’Hb H à on a encore une petite production de chaine alpha qui va permettre au patient de survivre mais en même temps il y a les chaines beta qui forme des tétramères à c’est une anémie plus prononcé avec une hémolyse, le patient peut ne pas encore dépendre de la transfusion mais en souvent recours à la transfusion. Q : pourquoi il y a une hémolyse dans le cas de 3 délétions si le patient a moins de GR ? R : car le tétramère beta ne sont pas des chaines normales donc ils vont subir une hémolyse plus rapidement. On a tous une hémolyse dans notre corps avec une durée de vie de l’hémoglobine qui est de 120 jours. Mais, quand on a plus d’hémoglobine délétère à on aura une augmentation de cette hémolyse qui devient parlante. On a tous un taux de bilirubine qui est normale qui provient de la dégradation des GR à quand on a une dégradation de GR plus élevée, c’est là qu’on voit l’hémolyse. Q : l’Hb H va être détruite par la rate ou il n’y a pas de splénomégalie ici ? R : il n’y a pas de splénomégalie prononcé mais la splénomégalie dans ce cas est due l’augmentation de la production des GR. 2 types de splénomégalie: une qui est due à la destruction des GR délétère et l’autre à l’augmentation de la production des GR qui prend la relève des os du corps. 4- La délétion de 4 chaines rend la survie impossible et entraine un hydrops fetalis par anasarque (présence de tétramère gamma qui sont inutiles). 5- Le constante spring est une mutation dans un des locus du gène alpha/ au niveau de la chaine alpha qui est toujours couplée a un allèle normale. Comme il existe 2 locus sur un même chromosome, il n’existe jamais 2 CS sur le même chromosome. Cette mutation provoque une diminution de la production de la chaine alpha à ce qui donne une formule normale nommé Constant spring. 6- 2 mutations CS chacune sur un chromosome à donne une légère anémie microcytaire 7- 2 délétions + 1 mutation CS est plus sévère que 3 délétions comme la mutation CS bloque la production de chaine normale et agit sur les 2 locus du gène alpha à ce qui donne une anémie plus sévère. 8- Cette exemple n’existe pas car le CS est toujours couplé a un allèle normale. E. Beta thalassémie La chaine β possède un seule gène/ un seule locus par allèle donc on a besoin d’avoir 2 allèles normaux β β. 1- β/β 0 : une délétion d’un seule allèle β donne un beta thalassémie mineure dont la symptomatologie est une anémie modérée avec un patient qui vit normalement toute sa vie, elle peut passer inaperçu si le patient ne réalise pas un bilan sanguin. La thalassémie mineur est importante pour le bilan prénuptial car l’association de 2 partenaires ayant une beta thalassémie mineur donne un risque important que leur enfant soit atteint de thalassémie majeur. NB : les parents d’un enfant ayeint de beta thalassemie mineure sont souvent inquiet pour la nourriture et la sante de leur enfant à il faut rassurer les parents que leur enfants peut vivre sa vie normalement mais il faut juste s’assurer que son future partenaire ne soit pas ayeint de beta thalassemie mineure. 2- La beta thalassemie intermediaire est due a: à Des mutaLons qui abou^ssent à une producLon diminuée de chaines beta et non pas une dele^on (β+ β+) à Une mutation de la chaine beta (diminution de la production) + délétion (β0 β+) à Des mutations (β+ β+) avec une alpha-thalassémie silencieuse (aa/a-) ou mineure (-a/-a, aa/--). à Des délétions de la chaine Beta (β0β0) avec persistance de l’hémoglobine fœtale (Hb F). ces gens sont chanceux comme ils continuent à produire l’Hb F, ils n’ont pas de chaines beta mais ils ont des chaines gamma qui permettent de produire des hémoglobines fonctionnels. à ils existent d’autres mutations… 3- Dans la beta thalassmie majeure, ou retrouve les genotypes suivants : à β+ β+ retrouvé aussi dans la beta thalassémie intermédiaire dépendamment du degrés production de chaine beta et de la mutation (ex : une mutation qui aboutit à une quantité minime de production de chaines beta à c’est une beta thalassémie majeure) à β0β0 à β0 β+ La différence entre beta thalassémie majeur et intermédiaire est la dépendance à la transfusion : - La beta thalassémie majeur est transfusion dépendante : on va transfuser chaque 6/10 semaines dépendamment du patient et de son âge. - Pour la beta thalassémie intermédiaire, on transfuse lors des crises mais ils ont souvent besoin de transfusion.  F. Hémoglobinopathies: Électrophorèse de l’hémoglobine On trouve ci-dessous les résultats obtenu à l’électrophorèse et leur signification : Les valeurs normales sont: - Hb A >90% - 1,5%< Hb A2 3,5% (HbA >90%) : c’est une beta thalassémie mineur comme on a un moins de producLon de la chaine beta qui sera compensé par la produc^on de chaines delta qui explique l’Hb A2>3,5% 2- Hb F > 20-25% : c’est une beta thalassémie mineur et si le pa^ent est chanceux on a une persistance de l’Hb F (suite à une ques^on : thalassémie mineur peut survenir sans la persistance de Hb F et vive versa) 3- Hb A2 50% est la symptomatologie : - Hb S 50% : commence les crises vaso-occlusives 5- Hb H : c’est l’alpha thalassémie 6- Hb C et Hb E sont des variantes de beta thalassémie Q : pourquoi l’alpha thalassémie est Hb A2 30 % ont besoin d'une transfusion avant l'âge d'un an Traitement : ÉrythropoïéLne 1000U/Kg/semaine S/C 8 mois pour augmenter la produc^on de GR VIII. Enzymopathies 1. Déficit en G6PD Défaut dans la voie d’hexose monophosphate : taux de glutathion réduit insuffisant à hémoglobine oxydé à PrécipitaLon des GR Épisodes HémolyLques lors de situaLon oxydaLve (infecLon, médicament, aliments, toxique) Déficit G6PD lié à L’X : donc surtout chez les hommes mais les femmes peuvent être aussi ayeintes par soit double muta^on (rare) ou une inac^va^on du gène normal sur le X  CAT : 1. Eviter de manger des fèves ! (Et rien que les « Fava ») 2. Signaler tout nouveau traitement au médecin (+éviter les toxiques, le stress oxyda^f, la fièvre, l’hypoxie…) 3. Eviter naphtalène (toxique qui n’est plus uLlisé actuellement), Henné Est-ce qu’on fait le test du G6PD à la naissance (sachant que la naissance est un stress oxydaLf) ? Ø Un pa^ent qui a mangé des fèves et qui est en crise anémique → on pense au G6PD (enzyme contenu dans les GR et qui est an^ oxydante contrecarrant le stress oxyda^f). Chez un paLent normal : il y a un taux de G6PD suffisant pour combayre les stress oxyda^fs Chez un paLent qui a un déficit en G6PD : ce déficit n’est pas uniforme dans tout le corps, certains GR ont plus de G6PD que d’autres. Une fois le pa^ent fait une crise, son corps va hémolyser les GR qui con^ennent le moins de G6PD et garde les GR qui con^ennent un taux élevé de G6PD. Donc si on dose au moment de la crise on aura un taux de G6PD anormalement normal c’est pourquoi il faut faire le test à distance. Remarque : si au moment de la crise, on dose le G6PD et il revient diminué → il ne serait pas la cause de l’anémie actuelle car sinon le taux de G6PD devrait être normal. Il y a un défaut d’an^oxydant dans ceye voie 2. Déficit en pyruvate kinase Beaucoup moins fréquent AcLvité enzymaLque anormale à véritable carence. Epuisement de l'ATP, altérant la survie des globules rouges. Autosomique, doubles hétérozygotes +++ Non aggravée par le stress oxydant. Crises aplasiques potenLellement mortelles. La rate est le site de destrucLon des GR Splénectomie à réducLon des transfusions