Betalactamines : les pénicillines PDF

Betalactamines : les pénicillines Introduction ATB bactéricide à activité t dép Faible effet post ATB Homogène sur le plan structural Les pénicillines Mécanisme d’action Par inhibition de...

Betalactamines : les pénicillines Introduction ATB bactéricide à activité t dép Faible effet post ATB Homogène sur le plan structural Les pénicillines Mécanisme d’action Par inhibition de la paroi B Inhibition des peptidases (impliquées dans la dernière étape de réticulation du peptidoglycane) → blocage enz → peptidoglycane faible → déformation c ⇒ cible des B-lactames : PEPTIDASES (= PLP = protéines liant la pénicilline : glycosyltransférases, transpeptidases, carboxypeptidases) Detailed steps Fixation des pénicillines sur Ser site actif des PLP (Analogie structurale d’un composant du peptidoglycane avec pén ⇒ reconnaissance par PLP) Betalactamines : les pénicillines 1  Ouverture du cycle B-lactame → formation de complexe avec l’enz → blocage de l’activité des PLP Inhibition de la synthèse du peptidoglycane → paroi B faible → arret de la croissance Absence du peptidoglycane → bactérie S aux auto-lysines (enz de dégradation de paroi) → lyse B ⇒ EFFET BACTERICIDE Structure Pénicillines dérivent tous du 6APA Différenciation par la nature du grp amidifiant Nature de R → détermine la S à l’hydrolyse B RSA Composants indispensables à l’activité : Cycle lactame Système bicyclique 3 C* → 8 isomères dont 1 actif Fct amide CON Fct aminee extracyclique subit acylation → greffe chaines latérales → amide Betalactamines : les pénicillines 2  chaine latérale R change tout le profil de la molécule Fct COOH formation de sels ou d’esters Instabilités 1. Pénicillinases Bactéries GP ⇒ amidases → attaquent fct amide → 6APA Bactéries GN ⇒ B-lactamases → attaquent cycle lactame → Ac pénicilloique (allergisant) 2. Hydrolyse en m basique OH- → attaque nucléophile du cycle lactame → ouverture du cycle → Ac pénicilloique → Ac pénilloique ⇒ Which is why PG jamais en solution aqu (tjrs forme de poudre) → préparé extemporanément avant adm car instable sous forme de sels alcalins 3. Hydrolyse en m acide H+ → attaque électrophile → ouverture simultané du cycle lactame et thiazolidine → destruction de la molécule NB : Plus la chaine est électro donneuse → plus la S aug Betalactamines : les pénicillines 3  ⇒ Which is why pas d’adm par VO → dégradation en m gastrique Prq S vis à vis des acides Existence d’une tension de cycle tensions angulaires et torsionnalles entre les 2 cycles ⇒ moléc cherche la stabilité par séparation Présence d’un grp très réactif (carbonyle) S en présence d’un nucléophile La chaine latérale acyle R par un système d’auto-destruction l’oxygène du grpmt carbonyle de la chaine acyle va attaquer le carbonyle du cycle lactame → ouverture How do we react to this Nothing we can do about la tension et le carbonyle Instead we act by adding un grpmt volumineux (barrière stérique) au niv de la chaine latérale pour protéger le carbonyle du cycle lactame Classification Pénicillines naturelles (groupe I) Obtenus par biotechnologie (culture de Pénicillium notatum) 1. Pénicilline G : Benzylpénicilline (chef de file) Précurseur : Ac phénylacétique R = CH2-phényl ttt de 1ère intention de Syphilis Inactif par VO (hydrolyse acide) ⇒ Recherche d’une nv molécule Betalactamines : les pénicillines 4  2. Pénicilline V : Phénoxyméthylpénicilline Technique du précurseur On remplace la chaine latérale par un grpmt + élrectroattracteur = phénoxyméthyl ⇒ stabilité en m acide ⇒ utilisation par VO Spectre didn’t change much On a tjrs le problème de pénicllinases et les limites de la technique du précurseur ⇒ Recherche de nv molécules Pénicillines hémisynthétiques (groupe II et III) Etapes d’obtention Obtention du 6APA par hydrolyse enz des péncillines naturelles Acylation du 6APA Fixation de chaines latérales ⇒ P hémisynth 1. Pénicillines résistantes aux B-lactamases : groupe II ou M Betalactamines : les pénicillines 5  On introduit un grp volumineux (bouclier stérique) qui permet à la pénicilline de se lier au site actif PLP !! a. Méthicilline : chef de file Encombrement stérique électroatt ← 2 méthoxy sur un cycle benzénique Electroatt not enough → x VO b. Antistaph majeurs : isoxalolyl pénicillines : antistaph méti R : QE Introduction de ny isoxazol électroatt ++ ✔ Emcombrement stérique ✔ Oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline Pb d’acidité résolu ⇒ what about le spectre ? 2. Pénicillines à spectre élargi ou modifié : groupe III (4 sous groupes) a. Aminobenzylpénicillines : groupe A i. Ampicilline : chef de file Betalactamines : les pénicillines 6  Stable m acide / S aux B-lactamases On ajoute un amine sur la chaine latérale 2 grpmts hydrophiles : NH2 + COOH ⇒ m dipolaire⇒ limite passage mb lipidiques intest ⇒ biodispo faible (40% VO) COOH peut établir des interactions électrostatiques avec NH2 → contribue au caractère hydrophile ii. D’ de l’ampicilline To solve le pb de biodispo : Méthode Description Effets Préparation de Remplacement du - Amélioration biodispo prodrogues par carboxyle par un ester 80-90% - Hydrolyse par estérification plus lipophile esterases sanguines - BACAMPICILLINE COOH→COOR Pas d’effet sur spectre - Diminution de la polarité Blocage de la fonction NH2→NCH2 - Amélioration de la amine AMOXICILLINE biodispo - Spectre élargi vers BGN - Amélioration Modification du ny biodispoIndiqué pour Ajout de OH aromatique H.pylori -Utilisés en asso avec inhib de B- lactamases Betalactamines : les pénicillines 7  Amoxicilline b. Uréidopénicillines Ampicilline → acylation du N → substitution par un reste uréide → Uréidopénicillines Spectre élargi vers B GN, Pseudomonas, Proteus Inactifs VO et S aux B-lactamases Pipéracilline : chef de file (reste uréide ds cycle) c. Carboxybenzylpénicillines Spectre élargi vers B GN insensibles aux aminopén Inactifs par VO CARBENECILLINE : fonction COOH sur le C benzylique de PG Betalactamines : les pénicillines 8  TICARCILLINE : ny aromatique remplacé par ny thiophène d. Amidinopénicillines Amide en 6 remplacé par amidine Extremement actif → liaison aux PLP 1,2 et 3 (pas de R actuelle) Pivmecillinam : prodrogue de bonne biodispo, ttt des inf à entéroB EI Betalactamines : les pénicillines 9  Accidents allergiques Trbl digestifs Trbl neuro Ces molécules sonr peu toxiques Betalactamines : les pénicillines 10