Basi anatomo-fisiologiche fisiologia Lezione 1-9.docx

Basi anatomo-fisiologiche Lezione 1 6/10/2023 In cosa consiste l'esame: scritto a risposta multipla (4 opzioni di risposta, 1 corretta, 60 quesiti)\ Il contenuto delle slide corrisponde agli argomenti necessari per l'esame. (sui manuali ci sono più contenuti, utilizzare le slide per selezionare i...

Basi anatomo-fisiologiche Lezione 1 6/10/2023 In cosa consiste l'esame: scritto a risposta multipla (4 opzioni di risposta, 1 corretta, 60 quesiti)\ Il contenuto delle slide corrisponde agli argomenti necessari per l'esame. (sui manuali ci sono più contenuti, utilizzare le slide per selezionare i contenuti necessari per l'esame) Le ultime due lezioni non saranno parte dell'esame (la penultima è "quello che studia il prof", l'ultima è dedicata al riepilogo delle lezioni, domande e un esempio dell'esame) -fine parte introduttiva- **ANATOMIA DEL SISTEMA NERVOSO** Il cervello è un organo che utilizza l'elettricità per il suo funzionamento (come il cuore, ma il cuore lo utilizza unicamente per le contrazioni) **Sommario della lezione:\ macroscopicamente\ **- funzioni e componenti del sn\ - evoluzione e sviluppo del sn\ - componenti del sn\ \ **microscopicamente\ **- cellule nervose\ - neuroni e glia\ - ioni e diffusione (come neuroni e glia trasmettono informazioni) **Piani anatomici e terminologie\ **Dorsale -- zona superiore\ Ventrale -- zona inferiore\ Caudale -- zona "dietro"\ Rostrale -- zona "frontale" **PERCHÈ ABBIAMO UN SISTEMA NERVOSO** - Per mantenere una **funzione di base**: mantenersi in vita durante **l'interazione con l'ambiente**, in evoluzione - **Mantenere l'OMEOSTASI** -- qualcosa che "resta uguale" entro un [range specifico di valori] (mantenere alcuni valori dell'organismo entro certi valori. Es. la temperatura) - Queste variazioni sono garantite da un sistema che rivela e reagisce alle variazioni ambientali (attraverso sensori interni e esterni e sistemi di risposta) - Quando l'organismo non riesce a mantenersi nei parametri "normali" si entra in una condizione patologica (malattia) - Gestisce le **comunicazioni di informazioni nell'organismo** (Recettore \> neurone afferente \> SNC \> interneurone \> neurone efferente \> effettore \> risposta). Ricevere informazioni dall'ambiente, elaborarle e produrre una risposta.\ \> questo viene fatto tramite **comunicazioni bioelettriche** mediate da tessuti e cellule (neuroni) **COMPONENTI DEL SISTEMA NERVOSO** È diviso in:\ **Sistema nervoso centrale (SNC) -- Sistema nervoso periferico** - **Sistema nervoso periferico** -- consiste in tutto ciò che [risiede in periferia], i recettori, neuroni afferenti e efferenti\ Del sistema nervoso periferico fa parte anche il **Sistema nervoso autonomico:** la sua funzione è [mantenere e regolare l'omeostasi]\ \> diviso in sistema nervoso **SIMPATICO** e **PARASIMPATICO** - **Sistema nervoso centrale** -- Encefalo e midollo spinale\ se il sistema periferico gestisce ricezione e trasmissione, la funzione di **INTEGRAZIONE** è svolto dal sistema nervoso centrale **Nota di nomenclatura**\ **Gangli** -- agglomerati di neuroni Sul sistema **nervoso periferico autonomico**\ - serie di **gangli lungo il midollo spinale** che innervano tutti gli organi interni\ - il loro compito è di [mantenere l'equilibrio nei vari organi interni]\ - tramite il sistema nervoso autonomico l'SNC aumenta e diminuisce una serie di parametri negli organi\ - la via simpatica e parasimaptica sono in **PARALLELO**\ - il sistema simpatico prepara l'organismo all'azione\ - il sistema parasimpatico mantiene l'organismo in uno stato "tranquillo" **IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE** I sistemi nervosi centrali nei vari animali si sviluppano in modalità differenti.\ Alcuni animali sono privi di encefalo, il sistema nervoso in quei casi sono "a rete", i nuclei sono "diffusi".\ La forma assunta dal SNC negli animali è **funzionale** al mantenimento dell'organismo in cui si sviluppa.\ Più il comportamento dell'organismo è complesso, più lo sviluppo del SNC assume forme più prossime alla forma encefalizzata (maggiore è il numero di informazioni da integrare, più sarà necessaria un'aggregazione dei nuclei).\ In sunto da un punto di vista filogenetico: maggiore complessità del comportamento corrisponde a una maggiore complessità del SNC La rete di comunicazione del SNC (soprattutto nei casi di organismi complessi) è fortemente composta da connessioni tra neuroni. Come i diversi neuroni si mettono in contatto con loro?\ le connessioni sono sia locali (vicine al neurone) sia a lungo raggio (attraverso connettori e il corpo calloso) Alla formazione l' SNC è "piatto", poi con lo sviluppo dell'embrione si "[ripiega su se stesso]" più volte.\ Dopo un'iniziale espansione volumetrica del cervello, nello sviluppo dell'embrione l'SNC (non potendo aumentare il volume) ricrea una serie di pieghe per aumentare la densità (e quindi la superficie totale disponibile) **COMPONENTI DEL SNC** **Midollo spinale** **Encefalo** 1. **Tronco encefalico\ **bulbo\ ponte\ mesencefalo 2. **Diencefalo\ **talamo**\ **ipotalamo 3. **Cervelletto** 4. **Cervello\ **nuclei della base\ corteccia cerebrale **MIDOLLO SPINALE** Funzioni: 1. **Trasmissione afferente** delle informazioni dalla periferia 2. **Gestione delle funzioni riflesse** 3. Gestisce le **funzioni automatiche (**volontario, ma automatizzato**)** 4. **Trasmissione efferente** dall'encefalo alla periferia La sua struttura è SEGMENTARIA divisa in 31 segmenti protetti dalle VERTEBRE\ Mielomero -- segmento di midollo spinale\ Tutti i segnali in afferenza proiettano dalla periferia alla zona dorsale (situata verso "il dietro" della spina dorsale), tutti i segnali di efferenza passano per la zona ventrale (situata verso "l'avanti" della spina dorsale) Al **centro** della zona esterna del midollo (composta da fasci nervosi) passano i **corpi cellulari dei neuroni** che ricevono e inviano informazioni [Ogni mielomero è connesso SEMPRE alle stesse zone periferiche] nel corpo (es. la mano è sempre connessa a un mielomero specifico) Breve cenno al sezionamento delle zone del mielomero.\ Sostanza grigia (interna)\ divisa in **corno dorsale e ventrale** (parte "dietro" e "avanti")\ ci sono nuclei afferento dorsali, nuclei efferenti ventrali e nuclei efferenti del sistema autonomo (posti tra i nuclei dorsali e quelli ventrali) Sostanza bianca (esterna)\ divisa in tratti ascendenti e discendenti di nervi (quelli ascendenti trasmettono A snc, quelli discendenti trasmettono DA snc) I comportamenti riflessi sono perlopiù gestiti dal midollo spinale.\ Gli stimoli esterni inviano informazioni ai neuroni afferenti nel midollo, il quale invia una riposta tramite i neuroni efferenti.\ In alcuni casi di risposta "più complessa" (es. bilanciarsi su una gamba improvvisamente) può essere necessaria anche una comunicazione "laterale" (tra i neuroni che gestiscono le periferie di destra e quelli delle periferie di sinistra)\ In alcuni casi la risposta è accompagnata da impulsi collaterali che vengono inviati al snc (es. quando si subisce uno stimolo nociocettivo (dolore) ed è quindi necessaria una risposta dolorifera) **LESIONI A CARICO DEL MIDOLLO SPINALE** Le lesioni a una zona del midollo comportano alterazioni o cessazioni delle funzioni legate al mielomero che viene danneggiato. **Shock spinale**: alterazione reversibile dopo una lesione spinale\ Se la lesione è alta c'è anche una perdita del tono vasomotorio. - Se la lesione comporta la rottura di tutti i fasci e dei nuclei in quella sezione\ \> tutti i fasci sottostanti sono disconnessi e cessano funzione\ \> cessazione delle informazioni in entrata in quella zona e sottostante\ \> cessazione del controllo viscerale delle periferiche connesse (e quelle sottostanti) (paralisi flaccida) - Una lesione spinale alta comporta anche paralisi respiratoria, perdita del riflesso barocettivo e termoregolazione **ENCEFALO** Composto da circa 100 miliardi di neuroni e 900 miliardi di cellule gliali (cellule di supporto strutturale e funzionale. Tra queste la gestione della barriera emato-encefalica che separa l'encefalo dall'esterno. Gestiscono anche lo spostamento degli ioni potassio. Compongono anche la guaina mielinica che avvolge gli assoni, impedendo che la carica elettrica non si disperda. Fungono poi da sistema immunitario del cervello e waste-menagement delle sostanze di scarto del cervello) **STRUTTURE CHE LO COMPONGONO (Premessa a elementi che verranno trattati nel dettaglio più avanti)** (dal basso)\ **Bulbo** (tronco encefalico)\ struttura di 2,5cm di lunghezza\ formato da\ - assoni afferenti e effetenti (nervi)\ - neuroni dei centri controllo cardiaci, respiratori e vasomotori\ - neuroni della sostanza reticolare inibente (gestisce il nostro comportamento nella funzione sonno-veglia) Una lesione nel Bulbo comporta un mancato controllo su tutte le funzioni vitali degli organi (spesso fatale) **Ponte** (tronco encefalico)(sopra il bulbo)\ formato da\ - assoni afferenti ed efferenti\ - neuroni della sostanza reticolare attivante\ - fasci di connessione tra corteccia cerebrale e cervelletto **Mesencefalo** (tronco encefalico)( sopra il ponte)\ formato da\ - assoni afferenti ed efferenti\ - neuroni della sostanza reticolare attivante\ contiene anche\ - collicoli inferiori e superiori (stazioni intercalate su vie uditive e visive) (le stazioni intercalate sono stazioni intermedie tra recettore e neuroni nel cervello)\ - nucleo rosso (deputato per la coordinazione motoria)\ - sostanza nera (centro nervoso fondamentale per il controllo motorio)(in particolare la produzione di dopamina, essenziale per controllare il movimento) *Nota su "sostanza reticolare attivante (e inibente)"\ Scoperta da Moruzzi.\ Fondamentale per il mantenimento della vigilanza.\ sono **SISTEMI MODULATORI DIFFUSI** -- utilizzano differenti sostanze chimiche attraverso dei centri che diffondono tali sostanze per promuovere uno stato di veglia e sonno.* *Breve excursus\ Coma -- situazione transitoria di breve durata (a prescindere che sia farmacologicamente o per lesione)\ Vigilanza e coscienza sono distinte, alla fine del coma si potrebbe recuperare vigilanza e non la coscienza* Sempre nel mesencefalo\ - sono presenti i **12 nervi cranici**\ permettono di gestire tutte le funzioni somatiche nella zona del cranio (occhi, bocca...ecc) (movimento, trasmissione di informazioni dai/ai recettori, movimenti all'interno degli organi)\ \> caso particolare il X nervo, il **nervo Vago**, utilizzato per innervare gli organi interni (extracranici, come intestino, polmoni ecc) Lesioni ad alcuni di questi nervi portano alle alterazioni delle funzioni corrispondenti **Cervelletto** Contiene l'80% dei neuroni dell'encefalo\ funzioni e struttura\ \> è coinvolto in tutte le funzioni superiori connesse **all'apprendimento**\ \> ha una **struttura modulare** (che si ripete)\ \> ogni modulo sfrutta una **elaborazione autonoma** delle informazioni (architettura verticale, ciascun modulo non comunica in parallelo con gli altri moduli, ma solo da/a il sistema generale)\ \> elabora le informazioni rapidamente permettendo di attivare schemi motori (e non) con rapida risposta\ \> è uno strumento di "**predizione**" dell'ambiente (es. prevedere la direzione della pallina da tennis)\ \> gestisce **l'apprendimento di automatismi** (motori e non)\ \> gestisce la [pianificazione del movimento]\ \> gestisce il mantenimento **dell'equilibrio** **Talamo** (diencefalo) (collocato sopra il mesencefalo) Funzioni:\ \> porta di ingresso di tutte le sensibilità\ \> centro di connessione tra le aree corticali (concetto di "hub" dove le informazioni dalla varie aree cerebrali "passano" dal talamo verso le altre aree implicate nel processo del caso)\ \> importante per il mantenimento della vigilanza e della coscienza (talamo centrale) **Ipotalamo** (diencefalo) Funzioni:\ \> gestisce molti ritmi biologici (come sonno-veglia)\ sono presenti dei nuclei dedicati alla ricezione della luce esterna (e alla relativa produzione di melatonina dalle ghiandole responsabili\ \> gestisce l'omeostasi **Cervello** (terminologia) Gerificazione -- sistema di ripiegature del cervello La distinzione tra organismi con comportamenti complessi non risiede nelle dimensioni o gerificazione del cervello, ma [l'organizzazione interna della corteccia cerebrale, lo spessore corticale e il sistema di connessioni.] Struttura:\ divisa in aree e struttura, ciascuna con una funzione specifica\ MA allo stesso tempo è un unico sistema interconnesso (per questo lesioni su una zona specifica possono influire su funzioni di aree differenti) A differenza del cervelletto, la segregazione delle funzioni è accompagnata da una **comunicazione orizzontale (integrazione)** (le funzioni e le zone in particolare verranno riprese durante il corso) **Nuclei della base**\ Sono strutture centrali per il comportamento motorio, implicate in diverse dinamiche del sistema motorio.\ [Permettono o inibiscono gli impulsi legati ai comportamenti motori usando due vie]\ **via diretta**: incrementa eccitabilità talamo corticale\ **via indiretta**: inibisce il movimento non selezionato\ Queste "viaggiano" in parallelo e comunicano al talamo\ (il ciclo dell'informazione segue una direzione corteccia \> nuclei della base \> talamo \> corteccia) Lezione 2 Basi anatomo-fisiologiche 13/10/23 **Fisiologia delle cellule eccitabili** **Circuito nervoso** -- sistema alla base di qualsiasi comportamento gestito dal SNC -- informazioni in ingresso vengono integrate e trasformati in risposte (output) *Camillo Golgi -- compie le prime colorazioni delle cellule nervose* La **struttura** di una cellula/sistema determina la **funzione** che quella cellula/sistema svolgerà. (la forma di un neurone suggerisce molto la funzione che hanno) *Santiago Ramon y Cajal -- osserva i neuroni e distingue la loro formazione in reti (riconosce che ciascuna cellula è separata dalle altre)* Qualsiasi neurone (a prescindere dalla sua funzione specifica) è caratterizzato da\ - un livello di input\ - una zona di integrazione (il corpo cellulare)\ - una zona di trasmissione\ - un livello di output *Es. neurone sensoriale\ ricevono input dai tessuti\ l'input viene condotto al corpo cellulare\ produce poi un output che trasmette a un altro neurone* Il singolo neurone ha quindi una struttura che ricorda quella del sistema a cui appartiene (input-integrazione-output) (presenta una serie di esempi di neuroni che verranno ritrattati in dettaglio più avanti. Tra questi i neuroni sensoriali, i neuroni motori (legati ai muscoli), gli interneuroni (neuroni legati a neuroni)...) **PARTI DI UN NEURONE** **Dendriti** -- propaggini che escono dal corpo cellulare, parti sensoriali del neurone, zona che si interfaccia a altre cellule.\ l'input ricevuto dai dendriti è analogico: una forma di segnale esistente in forma biofisica e la cui natura è differente dal segnale di output Tutti i neuroni producono come risposta un output digitale attraverso la produzione di un potenziale d'azione Il potenziale d'azione segue la **legge del "tutto o nulla"** (o viene inviato o no) Nel momento in cui viene prodotto un potenziale d'azione, [questo segnale digitale influenza l'output]. Il neurone può [produrre più potenziali d'azione]: la differenza nella quantità di potenziali d'azione si traduce in differenti output analogici verso l'esterno **Assone** -- zona che "esce" dal corpo cellulare e che trasmette il segnale digitale verso le zone di output (dove diviene analogico). Gli assoni possono essere molto lunghi e sono spesso ricoperti da mielina: una sostanza isolante che impedisce la dispersione del potenziale d'azione lungo la lunghezza dell'assone. **Sinapsi** -- zona di "output" del neurone, terminale assonale che si interfaccia con altre cellule (che siano dendriti di altri neuroni o altre cellule) Cosa passa dalla sinapsi? -- un segnale analogico, quasi sempre un neurotrasmettitore (argomento di prossime lezioni) *Dal punto di vista biologico, il neurone ha una struttura analoga alle altre cellule* *All'interno del citoplasma, uno degli organelli più importanti nel neurone sono i mitocondri: producono energia per la cellula sotto forma di ATP.\ I mitocondri permettono al neurone una serie di funzioni lungo la sua membrana cellulare.* *Così come tutte le cellule, anche il neurone scambia materia con l'esterno tramite la membrana cellulare, recuperando sostanze a lui necessarie per svolgere la sua funzione. Tramite gli scambi sulla membrana, il neurone **scambia energia, materia e informazioni** con il mondo esterno.* **SCAMBI DI MATERIA** I concetti che si tratteranno:\ Flusso di massa\ Flusso per diffusione\ Migrazione a cavallo di un campo elettrico **Definizione di flusso**\ Per flusso si intende una quantità di una data sostanza che attraversa un'unità di superficie in un'unità di tempo.\ Il flusso può essere bi-direzionale, il flusso netto globale è uguale alla differenza tra i due flussi opposti.\ Il flusso è funzione della forza spingente che lo produce (X) e di una costante di proporzionalità (k) (k può essere una serie di variabili esterne alla forza come "diametro del tubo" o "viscosità del fluido" ecc) *Equazione di Teorell. **Flusso=k\*X*** Legge del flusso di massa **F~m~=k~m~\*(P~a~-P~b~)** Dove F~m~= flusso di massa, k~m~= costante di massa, P~a~ e P~b~ sono due pressioni (sarebbero la forza)\ km dipende dalla dimensione e geometria del condotto e dalla viscosità del fluido Un caso particolare di flusso di massa è il **flusso per diffusione**. (viene presentata un'immagine di un contenitore separato in due settori, il primo con sostanze disciolte, l'altro liquido "privo di sostanze". Tolta la membrana di separazione si creano una serie di flussi che in ultimo equilibrano la concentrazione di sostanze nel contenitore). Il flusso per diffusione porta un sistema a tentare di equilibrarsi per quanto riguarda la concentrazione di soluto in una soluzione. La legge del flusso per diffusione si chiama legge di Fick F~d~=k~d~\*(C~a~-C~b~) Dove Ca e Cb sono le concentrazioni di soluto in soluzione che creano una forza grazie alla differenza di concentrazione.\ La forza si azzera in caso di equilibrio (parità di concentrazione) Il flusso delle sostanze tramite la membrana cellulare segue la legge di Fick: è quindi possibile solo grazie alla differenza di concentrazione tra la zona intracellulare e extracellulare di alcune sostanze (andando nella direzione da maggiore verso minore concentrazione) La membrana cellulare è formata da un doppio strato fosfolipidico interrotto da una serie di proteine che la attraversano (alcune da parte a parte, altre solo da un lato) Le sostanze che passano la membrana sono:\ Sostanze liposolubili\ ioni e acqua\ sostanze di interesse metabolico Le **sostanze liposolubili** (**sostanze A**) passano tranquillamente la membrana, come se "la membrana non esistesse". Questo perché messe in sostanza olio/acquosa tendono a diffondersi nell'olio (a differenza delle sostanze idrosolubili che si diffondono in acqua) *Coefficiente di permeabilità -- quanto una sostanza è in grado di diffondere in un medio\ coefficiente di partizione olio acqua (tendenza di diffusione in sostanza oleosa o acquosa)-- molto alto per le sostanze liposolubili (si diffondono facilmente in sostanza oleosa)\ Le sostanze liposolubili hanno alto coefficiente di permeabilità a prescindere dalla loro dimensione* Sostanze idrosolubili -- sono tutte di piccole dimensioni. Hanno scarso coefficiente di permeabilità e di partizione olio-acqua. Per questo motivo per attraversare la membrana cellulare devono utilizzare le proteine che la attraversano.\ Ci sono due tipi di proteine "trasportatori" **PROTEINE CANALE** -- trasportano **sostanze [idrosolubili] di piccole dimensioni (sostanze B)**\ si dividono in canali aperti e canali a cancello.\ passano da qui sostanze dotate di carica (es. Na+).\ Ciascun cancello è affine a una specifica sostanza idrosolubile: il cono trans-membrana attraverso il quale passano le sostanze ha una forma specifica e una struttura "affine" a una specifica sostanza (sostanze magari più "piccole" di un canale, fa comunque fatica a attraversarlo se questo non è "affine" a quella sostanza).\ Questi canali sono passaggi attraverso la membrana che "bucano" quindi la membrana creando un "continuum" del liquido.\ Il [coefficiente di permeabilità] delle sostanze che passano per questi canali [cala con l'aumentare della loro dimensione] (sostanze più grandi fanno più "fatica" a passare). **CANALI APERTI** -- le sostanze possono passare in qualsiasi momento, SE nel canale appropriato (affine alla sostanza) e SE è presente una differenza di concentrazione. **CANALI A CANCELLO** -- come i canali aperti, ma permettono il passaggio di sostanze solamente sotto certe condizioni specifiche.\ Quali condizioni?\ **Legando-dipendenti** -- dipendenti dall'essere legati con una serie di sostanze (se una sostanza specifica si lega al cancello, il cancello si apre. Es. neurotrasmettitori che si legano al recettore post sinaptico)\ **Mediati da fosforilazione** - in caso di dispendio di energia nella cellula il cancello si apre\ **Voltaggio-dipendenti** -- dipendono dallo stato elettrico della membrana (es. se la carica della membrana varia da positiva all'esterno e negativa all'interno all'inverso)\ **Mediati da forze meccaniche** -- es. pressione o movimento della membrana (per percussione spinta) Esistono poi delle sostanze idrosolubili (sostanze C) di varie dimensioni che non usano il trasporto semplice come le sostanze B, ma un trasporto mediato da altre sostanze/proteine I trasportatori [non creano mai una soluzione continua come i canali], non sono mai aperti da entrambi i lati. Per questo motivo i trasportatori sono in grado di lavorare "contro" gradiente (contro la concentrazione). Questo tipo di trasporto viene chiamato anche "trasporto attivo primario". Richiede ovviamente dispendio energetico. Il [trasportatore si espone verso un lato, mostrando una zona "affine" a una sostanza.] Quando una sostanza si lega alla zona affine il trasportatore si [apre nella direzione opposta]. Esistono diversi tipi di trasportatori\ **Uniporto** -- passa una singola molecola (es. trasporto di glucosio nella cellula (sfrutta la differenza di concentrazione del glucosio, finché è minore all'interno della cellula i trasportatori portano glucosio all'interno). Sfruttando il gradiente di concentrazione non dispende energia (non tutti gli uniporti sono passivi, alcuni lavorano contro-gradiente, spendendo energia, il concetto chiave è il loro trasportare una singola sostanza da un lato all'altro della membrana).\ **Simporto** -- non porta un'unica sostanza, ma due sostanze, entrambe che vanno "da un lato all'altro" nella stessa direzione (es. trasporto di sodio e glucosio). Per permettere il trasporto entrambe le sostanze devono legarsi al trasportatore. Una delle due sostanze si muove per gradiente di concentrazione, questo permette il trasporto di non spendere energia. (non in tutti i simporti si hanno comportamenti simili, alcuni lavorano contro gradiente e spendono energia, il concetto fondamentale è che mediano il trasporto di due sostanze nella stessa direzione, dove una permette l'attivazione di sensori affini per l'altra)\ **Antiporto** -- due sostanze vengono trasportate, una verso una direzione, l'altra in direzione opposta. (es. pompa sodio-potassio. Richiede dispendio di energia per poter funzionare) Ci sono poi un'altra classe di sostanze (sostanze D) (solitamente proteine) che sono troppo grandi e per questo non passano attraverso la membrana, rimanendo all'interno della cellula. Questi sono solitamente proteine con carica negativa, motivo per cui la cellula tende a mantenere una carica negativa. Il passaggio quindi di una sostanza dall'interno all'esterno (e viceversa) della membrana viene quindi mediato da questi fattori. Si può quindi cambiare la legge di Fick in: F=P~i~\*(C~a~-C~b~) P~i~ -- coefficiente di permeabilità -- dipende dalle caratteristiche della membrana cellulare e della sostanza in questione In sunto si può mostrare come\ Velocità di diffusione (flusso) -- Area di superficie\*gradiente di concentrazione\*permeabilità di membrana/Spessore di membrana **COME È ORGANIZZATO IL LIQUIDO NEL CORPO** Compartimenti corporei Plasma -- liquido interstiziale -- liquido intracellulare\ (plasma e liquido interstiziale sono -- liquido extra cellulare) **Distribuzione dei soluti** Sodio e cloro -- principalmente in liquido extra cellulare (plasma e Liquido interstiziale) quasi assente nella cellula Grandi anioni (sostanze D) -- solo nel plasma e nel liquido intracellulare (assenti salvo casi patologici nel liquido interstiziale) Potassio -- principalmente nel liquido intracellulare, quasi assente nel liquido extracellulare Questa grande differenza di concentrazione permette un gran numero di flussi di sostanze. **Applicazione elettrica della legge di Fick**\ la carica elettrica può fungere da forza\ un flusso elettrico è dipendente da una costante elettrica moltiplicate da una differenza di potenziale\ F~e~=zk~e~\*(V~a~-V~c~) La differenza di potenziale fa migrare in modo differente cationi e anioni (ioni positivi vanno verso zone di carica negativa e viceversa ioni negativi vanno verso zone di carica positiva) Nella cellula lo spostamento delle sostanze da dentro a fuori la membrana comporta una variazione del potenziale elettrico. Elettrodiffusione (equilibrio elettrochimico) -- rapporto tra il flusso di diffusione (basato sulla differenza di concentrazione di sostanze) e il flusso elettrico (basato sulla concentrazione di cariche elettriche) **Equazione di Nerst-Planck** Flusso di elettrodiffusione = flusso di diffusione + flusso elettrico\ F~ed~=k~d~\*(C~a~-C~b~)+zk~e~\*(V~a~-V~c~) I due flussi non sono mai entrambi in equilibrio (l'equilibrio di uno comporta il disequilibrio dell'altro) In condizioni di cellula quiescente è stato osservato un valore di differenza di potenziale di -70milliVolt tra la cellula e la sostanza fisiologica esterna alla cellula. Mentre l'interno della cellula è elettricamente equilibrata (come sistema a sé stante) come anche l'esterno, i due sono squilibrati tra loro. \[di qui in poi si parla di neuroni più che di cellule in generale, ma le proprietà sono comuni a tutte le cellule\] Lungo la membrana cellulare infatti si verifica un accumulo di cariche (negative lungo la superficie interna della membrana, positiva lungo la superficie esterna della membrana). Tanto più lo spessore della membrana cellulare è minimo, tanto maggiore è l'accumulo di potenziale elettrico. Questo accumulo di cariche elettriche viene poi "scaricato" tramite l'apertura di canali che "scaricano" l'energia come potenziale d'azione. Nei neuroni ci sono due proprietà elettriche fondamentali che determinano il suo comportamento: Capacità -- accumulo di cariche dalla cellula. Determinata dall'impermeabilità agli ioni del doppio strato lipidico che consente di separare le cariche elettriche Conduttanza -- determinata dai canali ionici che permettono un passaggio di cariche attraverso la membrana. Capacità di trasmettere energia elettrica sfruttando la differenza di potenziale. Differenti cellule hanno differenti cariche a riposo, dovute a differenti concentrazioni di ioni al loro interno e alla soluzione all'esterno (differenze concentrazioni di soluti, differente conduttanza dei singoli ioni e dei canali ionici) Ogni specie ionica (ione es. K+, Cl-...) ha una concentrazione differente, dei canali specializzati differenti e una conduttanza differente IONE POTASSIO (K+) (esempio per spiegare il perché le cellule hanno a riposo un potenziale) Si trova soprattutto all'interno delle cellule\ concentrazione 5mM nel liquido extracellulare e 150mM all'interno della cellula. (mM= milliMolare) Viene presentato l'esempio di una cellula ideale\ Potenziale di equilibrio dello ione potassio -- calcolato supponendo una cellula che può solamente comunicare con l'esterno liberando o accettando ioni potassio.\ In stato immobile la cellula è in equilibrio elettrico, ma non chimico rispetto all'ambiente esterno (la sostanza esterna ha meno concentrazione di potassio rispetto alla cellula).\ Quando si permette passaggio di potassio, la differenza di concentrazione chimica fa uscire potassio dalla cellula per cercare di raggiungere un equilibrio chimico.\ Uscendo potassio, si genera uno squilibrio elettrico nella cellula (perde cariche positive, acquisisce carica negativa).\ La cellula al suo interno guadagna quindi una carica negativa, la quale eventualmente attira gli ioni potassio dall'esterno verso l'interno della cellula per tentare di riportare la carica elettrica in equilibrio. **Il potenziale di equilibrio** è la carica che una cellula assume quando raggiunge uno stato dove flusso elettrico e chimico sono in equilibrio **tra loro** (ma sono in stato di disequilibrio interno) Tramite **l'equazione di Nernst** (vedi slide) si può calcolare il potenziale di equilibrio per ogni specie ionica Nel caso del potassio il potenziale di equilibrio porta una carica positiva.\ Questo perché (partendo dal caso ideale con singolo canale dedicato al trasporto di Na+) la concentrazione di Na+ fuori dalla cellula è maggiore che nella cellula.\ All'apertura del canale, Na+ entra nella cellula per equilibrare la concentrazione chimica, ma crea un disequilibrio elettrico.\ La zona esterna alla membrana della cellula assume carica negativa, attirando Na+ da dentro alla cellula. Ragionando al di fuori del caso ideale, è necessario calcolare quanti canali disponibili per ogni singola specie ionica sono presenti in una cellula e considerare anche la permeabilità (numero di canali aperti) della stessa.\ **Equazione di Goldmann** (importante, chiede all'esame)-- mette a rapporto la somma del potenziale di equilibrio elettrico di ogni specie ionica con la rispettiva permeabilità per calcolare il potenziale assunto dalla membrana cellulare. -- equazione del potenziale di membrana a riposo N.B. sebbene a riposo una cellula possiede un potenziale, per produrre un segnale elettrico deve ricevere uno stimolo. **TERMINOLOGIA e alcuni processi** **Potenziale di membrana** -- differenza di potenziale tra esterno e interno della membrana (-70mV)\ Quando il potenziale tende a 0 si parla di depolarizzazione\ Si parla invece di iperpolarizzazione quando si ha un aumento del potenziale di membrana (quindi il valore scende sotto i -70Mv) Si è osservato che applicare una carica elettrica (applicare un voltaggio alla membrana) a una cellula genera un'iniziale depolarizzazione (causata dall'apertura di canali ionici nella cellula che fanno entrare ioni Na+ dall'esterno) (la cellula guadagna una carica sempre più positiva)\ Subito dopo si verifica una successiva polarizzazione nella cellula dovuta all'uscita di ioni K+ verso l'esterno (riportando a un valore di potenziale di membrana verso -70mV) Il **movimento di cariche a cavallo della membrana neuronale genera dei segnali elettrici** di due tipi\ 1 potenziali graduatori\ 2 potenziali d'azione Con stimoli che depolarizzano la cellula sotto certi valori (-55mv) si hanno risposte graduatorie dove la cellula si ri-polarizza gradualmente.\ Se la depolarizzazione supera i -55mV si aprono le conduttanze (i canali) dello ione sodio (facendo entrare sodio nella cellula), portando a una forte depolarizzazione della membrana, viene così prodotto un potenziale d'azione. (la differenza tra una depolarizzazione che porta sopra o sotto i -55mv è quella che definiva l'approccio del "tutto o nulla" della produzione di un potenziale d'azione)\ Raggiunto un valore di +30mV si attivano dei cancelli di inattivazione per bloccare l'entrata di ulteriori ioni Na+.\ Successivamente l'uscita di ioni K+ fa ri-polarizzare gradualmente la cellula. La perdita di cariche positive dall'interno della cellula (e l'assenza di un ingresso di ioni sodio positivi dall'esterno) porta alla rapida polarizzazione della cellula (va verso i valori negativi), facendo aumentale il potenziale di membrana anche oltre i valori di riposo (sotto i -70mv)\ Solo in un secondo momento i cancelli di inattivazione si deattivano (ma solo dopo che la cellula ha raggiunto un potenziale di membrana sotto i -55mv e quindi ha richiuso le conduttanze per lo ione sodio) Periodo refrattario assoluto (c.ca 2ms) -- periodo in cui una cellula non può reagire a uno stimolo elettrico esterno (perché i cancelli di inattivazione impediscono l'ulteriore ingresso di ioni sodio nella cellula). Questo comporta anche l'unidirezionale propagazione del segnale (le zone dell'assone già stimolate non reagiscono al segnale che hanno inviato) La differenza di gradiente di concentrazione tra interno e esterno della cellula comporta un differente comportamento della cellula nella produzione di potenziali d'azione (es. se il sodio extracellulare è poco concentrato, l'ingresso per differenza di concentrazione nella cellula sarà più lenta, la produzione di un potenziale d'azione sarà più lenta.)\ Un eccesso di concentrazione extracellulare di ioni K+ (ipercaliemia) diminuisce il potenziale di membrana (perché le cariche positive fuori dalla cellula si avvicinano di più alle cariche positive nella cellula), essendo più vicina al valore di -55mv, sarà più facile generare un potenziale d'azione (stimoli più deboli potranno comunque produrre una riposta)\ Al contrario una condizione di bassa concentrazione extracellulare di ioni K+ (ipocaliemia) aumenta il potenziale di membrana (la differenza tra interno e esterno della membrana è più negativo di -70mv), sarà quindi richiesto uno stimolo molto più forte per portare il potenziale di membrana sopra la soglia di attivazione per produrre un potenziale d'azione. UN PO DI CHIAREZZA SUI CONTENUTI DELLA LEZIONE -Le sostanze nel corpo si muovono attraverso flussi.\ - Questi flussi sono determinati da gradienti di concentrazione e gradienti elettrici.\ - I gradienti di concentrazione tengono conto di differenze di concentrazione e facilità di trasporto e passaggio delle sostanze (permeabilità)\ - I gradienti elettrici tengono conto delle differenze di cariche tra interno e esterno della cellula. Questo fa sì che gli ioni si spostino dentro e fuori dalla cellula per equilibrare la carica.\ - Questi due gradienti spesso lavorano "uno contro l'altro": uno ione positivo poco concentrato fuori dalla cellula tenderà a portare ioni positivi di quel tipo fuori dalla cellula, diminuendo così la sua carica (dando una carica negativa, creando uno squilibrio elettrico). Viceversa per bilanciare una carica positiva potrebbero essere assimilati ioni negativi, cambiando però la loro concentrazione chimica (e favorendo quindi un flusso per diffusione chimica).\ - Nel caso di ogni ione, nelle cellule è calcolato un potenziale di equilibrio tra le due forze (concentrazione e carica elettrica), uno stato in cui la spinta a equilibrare la concentrazione e la spinta a equilibrare le cariche elettriche si equivalgono, dando così una "carica" elettrica "a riposo" alla cellula.\ - La carica che una cellula assume "a riposo" è quindi il risultato della somma di tutti questi singoli potenziali, tenedo però conto anche della loro permeabilità (ovvero la presenza di "porte" che permettono il passaggio dello ione e la facilità con cui questo passa). Questo è detto potenziale di equilibrio.\ - Nel caso dei neuroni, la carica a riposo è di -70mV.\ - Se applicato uno stimolo elettrico, alzando quindi il valore si possono avere risposte graduali o potenziali d'azione.\ - Se lo stimolo porta la cellula a un valore tra -70 e -55 (lieve depolarizzazione) si verifica una graduale polarizzazione della cellula che riporta poi il valore a -70.\ - Se lo stimolo supera i -55 succede il seguente\ 1 si aprono i canali che fanno entrare Na+ (perché nella cellula è meno concentrata che fuori)\ 2 la cellula assume così una carica sempre più positiva (si depolarizza)\ 3 raggiunta una carica di +30 si attivano i cancelli di inattivazione che bloccano l'ingresso di Na+\ 4 in tutto questo la cellula libera K+ fuori dalla cellula per equilibrare la carica elettrica (usando anche la concentrazione di K+ che è minore fuori dalla cellula)\ 5 la carica cala rapidamente scendendo fin sotto ai -55 (quindi i canali che fanno entrare Na+ si richiudono)\ 6 la carica cala anche momentaneamente sotto i -70 data la fuoriuscita di K+ che prosegue per un po'\ 7 i cancelli di inattivazione si deattivano, riaprendo il possibile passaggio nei canali per Na+ (anche se ora sono chiusi)\ 8 il periodo da quando si attiva il potenziale d'azione fino a quando non si ritorna sotto i -70 la cellula non reagisce a ulteriori stimoli (perché o gli Na+ stanno già entrando o perché dopo i canali sono chiusi da cancelli di inattivazione che non si interessano di stimoli elettrici) \- il periodo refrattario assoluto permette al neurone di essere "immune" a altri stimoli. Ciò determina: la frequenza massima a cui un neurone può produrre potenziali d'azione (2ms) e impedisce che il segnale "torni indietro" nell'assone quando viene spedito\ - a questo si aggiunge che la concentrazione di ioni al di fuori della cellula comporta cambiamenti in questa dinamica: maggiore concentrazione di K+ facilita lo stimolo della cellula (perché assume un potenziale di equilibrio più alto di -70 e quindi più vicino al valore di potenziale d'azione) mentre al contrario una concentrazione minore di K+ aumenta la differenza di potenziale elettrico (e quindi sarà richiesto uno stimolo maggiore per raggiungere i -55) \- per il passaggio di sostanze da fuori a dentro alla cellula si parla innanzitutto di 4 tipi di sostanze: liposolubili (sostanze A), idrosolubili di piccole dimensioni (sostanze B), idrosolubili di medie dimensioni (sostanze C) e proteine di grandi dimensioni con carica (sostanze D).\ - il passaggio delle sostanze A è libero, come se la membrana non ci fosse\ - il passaggio delle sostanze B è mediato da proteine che "interrompono" la membrana cellulare attraversandola. Questi sono detti Canali e possono essere Aperti (il passaggio è sempre concesso in entrambe le direzioni) o a cancello (si aprono se 1 si lega una specifica sostanza a loro, 2 si verifica un certo voltaggio sulla membrana, 3 c'è un dispendio di energia nella cellula o 4 mezzi meccanici)\ - i cancelli sono "affini" a una specifica sostanza, permettendo un più facile transito, se la sostanza è quella corretta e impedendo il transito di altre\ - il passaggio delle sostanze C è un transito mediato da proteine di trasporto. Queste a differenza dei canali non tengono mai un passaggio continuo tra fluidi interni e esterni alla cellula. Possono essere Uniporto (singola sostanza passa da un lato all'altro attivando la porta), simporto (due sostanze vanno nella stessa direzione, una attiva la possibilità per l'altra di attaccarsi alla porta) o antiporto (le due sostanze viaggiano in direzioni opposte)\ - le proteine di trasporto possono spendere energie (se lavorano contro gradiente) o possono non richiedere energia (se lavorano seguendo il gradiente di concentrazione)\ - le sostanze D sono troppo grandi per entrare o uscire dalla cellula. Essendo la maggior parte delle sostanze D dotate di carica negativa, creano una lieve carica negativa della cellula. (quest'ultima parte è un mio riassunto che riordina meglio le altresì caotiche informazioni date durante la lezione) Lezione 3 [L'uscita degli ioni potassio durante una "sinapsi" aumenta]: si aprono alcune **vie aggiuntive** (a quelle già esistenti) che permettono a un maggior quantitativo di potassio di uscire dalla cellula (per differenziale di concentrazione).\ L'apertura di queste vie è [più lenta di quelle che permettono l'entrata di sodio] per questo l'uscita di potassio avviene successivamente all'ingresso nella cellula del potassio (che conferisce quindi una carica positiva). (l'apertura dei canali di potassio aggiuntivi sono anche loro voltaggio dipendenti, si aprono quindi insieme ai canali del sodio, ma più lentamente sia in apertura che in chiusura)\ Il potassio poi continua a uscire anche dopo l'inibizione delle porte per il sodio, portando in ultimo a una iperpolarizzazione della cellula (una carica che scende oltre al -70mv, raggiungendo per un attimo l'equilibrio potenziare del potassio (-85mv)). Frequenza dei potenziali d'azione = 2ms, 500Hz (corrispondono al periodo refrattario assoluto) Nota sulla pompa sodio-potassio -- proteina trasportatrice -- antiporto leggermente elettrogenico: scambiando 3 ioni sodio verso l'esterno e prendendone 2 potassio allinterno sbilancia le cariche elettriche (generando carica negativa interna) oltre che mantenendo il gradiente chimico (rendendo + alta la concentrazione di potassio nella cellula e del sodio fuori dalla cellula).\ L'apertura del passaggio di sodio dall'interno all'esterno è mediato dall'utilizzo di atp che fosforilla la proteina attivandola. **Equazione di Nerst**\ potenziale di equilibrio = (costante dei gas \* temperatura /carica ione\*cost faraday) \* ln\*rapporto di concentrazioni dello ione\ V~m~ = RT/zF\*ln\[i~1~\]/\[i~2~\]\ Dove R=c.Gas, T=temp, z=carica ione, F=c.Faraday **Costante di Goldman**\ Come equazione di nerst, ma si ha ln della somma dei prodotti della costante di permeabilità di uno ione e la sua concentrazione, sommati poi per tutti gli ioni in una cellula (ln\* P~1~\[i~1~\]+P~3~\[i~3~\].../P~2~\[i~2~\]+P~4~\[i~4~\] dove i~1~ e i~2~ sono la concentrazione dello stesso ione fuori e dentro, i~3~ e i~4~ idem e così via...) **Il potassio ha un ruolo fondamentale per l'eccitabilità** In uno stato di ipercaliemia (troppa concentrazione di potassio extracellulare), stimoli che in normocaliemia non avrebbero portato alla formazione di un potenziale d'azione, riescono invece a formare un potenziale d'azione. Al contrario in uno stato di ipocaliemia, stimoli che in normocaliemia avrebbero portato a un potenziale d'azione, non riescono invece a generarlo. Simbologia -- concentrazione di "\_" fuori dalla cellula =\> \[ \]~out~ -fine del recap- Zona trigger -- cono di emergenza -- monticolo assonico - dove il soma diventa assone\ In questa zona ci sono molti sensori/canali voltaggio dipendenti per il sodio.\ il neurone fa una somma algebrica degli stimoli polarizzanti e depolarizzanti, porta la somma alla zona trigger dove viene o meno prodotto il potenziale d'azione. Il neurone ha 4 principali zone\ Dendriti -- ricevono input\ Soma -- somma gli input\ cono di emergenza -- riceve la somma e decide se mandare output\ Terminale assonale -- produce tutto ciò che avviene nella zona pre sinaptica La conduzione del segnale è di tipo saltatorio\ In corrispondenza delle zone coperte da mielina le cariche trasportate sono isolate dall'esterno e viaggiano rapidamente nella direzione desiderata senza disperdersi verso l'esterno.\ A produrre la mielina sono le cellule della glia (cellule gliali periferiche)(la glia supera il numero dei neuroni per rapporto di 1:9 o 1:10). Se la mielina fosse distrutta il potenziale d'azione non raggiungerebbe il terminale assonale con una carica tale da poterlo depolarizzare sufficientemente. In generale la sinapsi è definita da 3 principali momenti\ - parte pre sinaptica (terminale assonale)\ - fessura sinaptica -- spazio presinaptico\ - dendrite post sinaptica\ a questi teoricamente si aggiunge la glia, che garantisce lo stato elettrico dei neuroni, gestendo i flussi di ioni potassio La sinapsi -- struttura funzionale che mette in comunicazione le cellule del tessuto nervoso Neuroni in un adulto 3x10^10^\ Sinapsi in un uomo 10^16^ *Sherrington -- primo fisiologo a parlare del concetto di "sinapsi", di un sistema, una rete che connettesse le cellule tra loro per scambio di informazioni* *Cajal e Golgi discutono sulla natura delle sinapsi -- continue o fuse vs contigue e separate (diatriba poi risolta negli anni '50)* Diversi tipi di sinapsi -- definiti per il tipo di connessione\ - sinapsi assodendritica -- da assone a dendrita\ - sinapsi assosomatica -- da assone a soma\ - sinapsi assoassonica -- da assone a assone **SINAPSI (elettriche e chimiche)\ (nel sistema nervoso sono prevalentemente chimiche)** **SINAPSI ELETTRICHE** - Rare nell'SNC dei mammiferi - Trovate soprattutto nel talamo - Struttura costituita da Gab Junctions (sono giunzioni particolari, dove due membrane non si fondono ma sono agganciate da proteine post membrana, costituendo canali di passaggio elettro-chimico) (normalmente le sinapsi sono separate, non in contatto diretto) - Il passaggio è bidirezionale (non si distingue quindi pre e post sinaptico) - Il passaggio è estremamente rapido proprio grazie alla connessione diretta -- i flussi dei potenziali d'azione cambiano i potenziali elettrici -- la trasmissione di potenziale è quasi immediata (A differenza di altri sistemi di comunicazione - \[da ignorare la slide sulle gap junction salvo quella con l'elenco delle zone dove si trovano\] **SINAPSI CHIMICHE** - A differenza delle elettriche non permettono il passaggio diretto dello stato elettrico tra cellule - Il segnale elettrico genera una risposta chimica che a loro volta generano una risposta elettrica dal neurone post sinaptico **Vescicole** -- strutture citoplasmatiche ancorate al citoscheletro, cariche di sostanze chimiche (che sono caricate in precedenza) - L'arrivo di un potenziale elettrico movimenta le vescicole verso la membrana - La vescicola si ancora e fonde alla membrana - Rilascia nella fessura sinaptica i neurotrasmettitori chimici - I neurotrasmettitori incrociano sul versante post sinaptico delle proteine recettori, canali ligandodipendenti dove il trasmettitore si ancora (sensibili a quel dato trasmettitore) - Il cambiamento delle proteine post sinaptiche comporta il cambiamento interna della cellula post sinaptica Oltre che a eventuali canali post sinaptici, i neurotrasmettitori possono anche legarsi ad altre sostanze, le quali, attraverso comunicazioni intracellulari, modulano anche loro l'apertura o la chiusura di alcuni canali. **Endocitosi** -- la vescicola "rientra" nel lato presinaptico, separandosi dalla membrana esterna, pronta a ri-riempirsi di trasmettitori Le sostanze chimiche nelle vescicole sono chiamate neurotrasmettitori. Questi sono coinvolti:\ - nella neurotrasmissione\ - nella **neuromodulazione** Non tutta la trasmissione di informazioni è data infatti da un'informazione immediata. Alcune trasmissioni servono a modulare i metodi di trasmissione tra due cellule, provocando cambiamenti a lungo termine tra le due (es. il passaggio di vari potenziali d'azione è associato da una neuromodulazione che "mantiene" la connessione tra i due neuroni. Questi processi permettono quella che è la "plasticità" neuronale: la costante variazione della qualità e quantità di connessioni tra neuroni) **[Sinapsi chimica -- parte pre sinaptica]** 1 un potenziale d'azione depolarizza il terminale assonale\ 2 la depolarizzazione apre i canali voltaggio dipendenti per il Ca^2^+ (questi canali sono più "pigri" di quelli del sodio, reagiscono solo in caso di potenziale d'azione (0-+30mv))\ 3 l'ingresso di calcio provoca l'esocitosi del contenuto delle vescicole sinaptiche (la presenza di calcio "dis-ancora" le vescicole dal citoscheletro)\ 4 il neurotrasmettitore si diffonde attraverso lo spazio sinaptico dopo che la vescicola si è ancorata a delle proteine che le "aprono" verso l'esterno Come fa il calcio a sganciare le vescicole dal citoscheletro?\ Le vescicole sono ancorate al citoscheletro grazie alle sinapsine. Il calcio si lega a un enzima (cam-chinasi) che fa degradare la sinapsina. La vescicola si stacca e si dirige a zone attive sulla parete cellulare (da cui è attratta) **RICAPTAZIONE**\ Il rilascio di neurotrasmettitore viene anche ri-captato dalla zona pre-sinaptica per ri-assorbirlo e ri-caricare le vescicole.\ La ricaptazione è uno dei meccanismi con cui la cellula può plasticamente adattarsi -- stimoli salienti causano una forte ricaptazione di neurotrasmettitori a livello pre-sinaptico.\ La ricaptazione è "a timer" dopo un tot la cellula pre-sinaptica cerca di riassorbire i neurotrasmettitori che trova dispersi nello spazio sinaptico.\ [Inibire la ricaptazione] permette a un neurotrasmettitore di rimanere più a lungo nella fessura sinaptica.\ In sunto la ricaptazione -- segnala la salienza e ricicla neurotrasmettitore e se inibita lascia più a lungo i trasmettitori **I RICETTORI**\ PSP post sinaptic potential (E-Eccitatorio, I-Inibitorio) - Proteine canale ligandodipendenti (canali ionici regolati chimicamente) -- via diretta\ - si aprono facendo entrare sodio (depolarizzazione -- EPSP - eccitazione)\ - aumentano l'uscita di K+ (iperpolarizzazione -- rendo la cellula negativa -- IPSP) - Recettori legati a proteine G -- via indiretta\ - attivano una via del secondo messaggero \> genera una serie di effetti e risposte intracellulare\ - modificano lo stato di apertura di canali ionici (chiudendoli o aprendoli) (aprire per Na+ depolarizza, chiudere canali per potassio depolarizza, chiudere i canali per Na+ iperpolarizza) **Flussi locali di corrente** -- flussi ionici che si creano nella zona post-sinaptica, molto intensi nella zona vicino alla fessura sinaptica e che man mano si disperdono propagandosi.\ Localmente l'effetto è massimo. La propagazione dei flussi locali di corrente viaggerà fino alla zona trigger dove verrà valutato per la sua intensità.\ Se raggiunge sotto soglia \> disperde un potenziale graduato sottosoglia\ Se raggiunge sopra soglia \> insorge il potenziale d'azione TIPI DI NEUROTRASMETTITORI Alcuni esempi\ Acetilcolina (recettori nicotinici (canali ionici) e muscarinici (legati a proteina G))\ Noradrenalina (recettori a e b)\ Serotonina\ Glutammato (recettori MPA, NMDA, mGluR...)\ Acido gamma\ Glicina **Esempio** *Acetilcolina\ due recettori\ Nicotinico -- canali ionici -- localizzati in muscoli scheletrici, neuroni autonomi, SNC\ Muscarinico -- legati a proteina G -- Muscoli cardiaci e lisci, ghiandole endocrine e esocrine, SNC* Per numerosi neurotrasmettitori ci sono [differenti vie di ricezione], alcune per canali ionici (recettori veloci, **ionotropi**), alcune per proteine G (recettori lenti, **metabotropi**). l'effetto di un neurotrasmettitore non è sempre eccitatorio o sempre inibitorio: l'effetto è dato dalla sua interazione con altri trasmettitori e contesti. SOMMAZIONE SPAZIALE A uno stesso neurone arrivano impulsi eccitatori (positivi) e inibitori (negativi)\ Di questi viene fatta una sommazione spaziale\ Importa quindi anche la posizione su cui viene applicato l'impulso (se si trova vicino alla zona trigger arriverà più intensamente) A contare è anche la frequenza con cui giunge un impulso -- più potenziali gradiente vicini tra loro temporaneamente possono sommarsi per formare un potenziale d'azione Se viene prodotta una frequenza di potenziali d'azione a livello pre sinaptico si avranno risposte differenti che in casi di alta e bassa frequenza di potenziali d'azione.\ Long term potentiation -- aumento delle frequenze di potenziale d'azione genera una comunicazione più efficace\ Long term depression -- diminuzione delle frequenze di potenziale d'azione riduce l'efficacia di comunicazione Se uno stimolo genera frequenti potenziali d'azione tra due neuroni\ - a breve termine il neurone post sinaptico avrà risposte più elevate che in condizioni normali (questi effetti perdurano fino a 5min dopo la condizione di alta frequenza)\ - a lungo termine il neurone post sinaptico avrà risposte più elevate che in condizioni normali (effetti che perdurano per settimane dopo la condizione di alta frequenza) Allo stesso modo si può generare una depressione riducendo la frequenza (facendo una stimolazione a bassa frequenza) di potenziali d'azione tra due neuroni. La comunicazione tra i due diminuisce di efficienza, diminuendo la risposta dei neuroni post sinaptici. I circuiti sinaptici per questo sono **PLASTICI**, [si adattano alla frequenza con cui i due neuroni comunicano]. La sinapsi quando rafforzata cambia anche di struttura\ A livello postsinaptica può aumentare la superficie (raddoppiando i canali, creando più zone di ricezione) a livello presinaptico può aumentare la produzione di neurotrasmettitori. Le sinapsi chimiche, seppur più lente e dispendiose di energia, sono più plastiche e adattive **PLACCA NEUROMUSCOLARE (esempio di sinapsi chimica)** Il motoneurone è collegato con la fibra muscolare sulla placca neuromuscolare con numerosi bottoni sinaptici. Ciascun bottone postsinaptico ha una discreta quantità di zone attive per rilascio di acetilcolina. La particolarità è che per ciascuna zona attiva si trova un corrispondente recettore sulla placca. La placca neuromuscolare per esporre tanti recettori al bottone sinaptico si sviluppa su più pieghe che espongono vari recettori. Questi recettori fanno entrare sodio e far uscire potassio. È una sinapsi particolarmente efficace: tutta l'acetilcolina rilasciata viene utilizzata per generare una EPSP\ Sulla placca non viene formato un potenziale d'azione, ma un potenziale graduato (chiamato potenziale di placca) che viaggia all'interno di canali alla fine dei quali si trovano dei canali voltaggio dipendenti di Na+, qui risulta in un potenziale d'azione. Quindi l'ordine è\ bottone presinaptico rilascia neurotrasmettitore (acetilcolina) \> i recettori sulle creste della placca si attivano e rilasciano più potassio di quanto sodio fanno entrare (depolarizzano) \> si genera una EPSP sulla placca (potenziale di placca) \> questo potenziale di placca viaggia nei canali delle creste fino a raggiungere canali voltaggiodipendenti \> i canali si aprono facendo entrare sodio \> si genera potenziale d'azione Nel caso dei recettori sensoriali (che comunicano da stimoli ambientali ai neuroni)\ Tanto più è grande il potenziale graduato dei recettori sensoriali -- tanto più frequente/ripetuto per lunga durata sarà il potenziale d'azione del neurone primario a cui sono collegati \> stimolo forte = p.azione molto frequenti e per lunga durata \> risultano in un grande rilascio di neurotrasmettitore Lezione 4 **ORGANIZZAZIONE DEL SISTEMA MOTORIO** **Muscolo** Definizione -- organo composto in prevalenza da tessuto biologico con capacità contrattile. Quali funzioni svolge?\ - Movimento\ - Protezione del sistema scheletrico\ - Termoregolazione (la contrazione dei muscoli aumenta la temperatura corporea)\ - Strutturale (sostiene il corpo) Che tipi di muscoli?\ 3 tipi\ 1 Muscolo striato scheletrico -- sono connessi a segmenti scheletrici (tramite tendini), sono definiti volontari, attivati dai motoneuroni connessi al SNC, presentano striature al microscopio\ 2 Muscolo striato cardiaco -- componente muscolare del miocardio (cuore), è involontario e si contrae grazie alle cellule pacemaker (parte del sist. Autonomico) (il segnale elettrico viene trasmesso dalle cellule del miocardio grazie a sinapsi elettriche, rapide e meno regolabili), oltre alle striature possiede striature trasversali dette "intercalari"\ 3 Muscolo liscio -- sono i muscoli visceri, ricoprono le superfici esterne e interne degli organi interni, non sono sotto il controllo volontario (sist. Autonomico e sist. Endocrino-ormonale), lisci, senza strutture trasversali STRUTTURA DEL MUSCOLO SCHELETRICO Composizione\ Muscolo\ tessuto connettivo + fascicoli muscolari (fibre) + vasi sanguigni + nervi\ (Fascicoli \> fibre \>miofibrille) All'interno del muscolo scorrono quindi sia i vasi sanguigni che i nervi (assoni legati ai motoneuroni). Fibra muscolare\ presentano all'interno miofibrille circondate da reticoli sarcoplasmatici, strutture tubolari dette tuboli T che separano le miofibrille e tengono assieme i reticoli, in ultimo sono presenti dei mitocondri.\ La fibra è racchiusa in una membrana detta Sarcolemma (Normalmente il reticolo ENDOplasmatico fa da "contenitore" delle componenti della cellula necessari per comporre le proteine e altre sostanze) Miofibrilla\ composta da ripetizioni di un'unità detta Sarcomero (individuato dalla struttura compresa tra due dischi Z) È caratterizzato dalla presenza di diverse "zone"\ al centro si trova una Zona H, all'interno della quale nel mezzo presenta la linea M. Il disco z corrisponde a un punto di ancoraggio di actina La linea m è invece un punto di ancoraggio di miosina Sono poi presenti altri filamenti chiamati titina che collegano i filamenti spessi (proteine con linea m) a quelli sottili (disco z) STRUTTURA DEL SARCOMERO Divisibile in Banda I -- Banda A (nel mezzo presenta la Zona H) -- Banda I (che corrisponde a Disco Z -- Linea M -- Disco Z) Nella banda I sono presenti unicamente i filamenti sottili\ Nella zona H sono presenti unicamente i filamenti spessi\ Nella linea m sono presenti filamenti spessi connessi da proteine accessorie\ Nella banda A è presente una sovrapposizione dei filamenti spessi e sottili CONTRAZIONE MUSCOLARE Nella contrazione, le linee Z (sui dischi Z) si avvicinano tra loro, diminuendo la dimensione delle bande I, mentre la banda A mantiene la stessa estensione. La diminuzione della dimensione della banda I non avviene per accorciamento delle fibre muscolari sottili, ma per uno scorrimento delle stesse tra le fibre spesse (quindi aumenta la zona della banda A, diminuendo l'area della Zona H) Cosa scorre? Grazie all'interazione di actina e miosina **MIOSINA** Ha una coda che la tiene ancorata alla linea M, una regione cardine che è mobile e una testa terminale (lo spostamento della regione cardine muove la testa) **ACTINA** Sono una catena di globuli (G-actina) intorno a un filamento strutturale di Nebulina, circondata da Tropomiosina (che sostiene e torce le catene) e presentando in alcuni punti specifici della Troponina (punto di interazione tra actina e miosina **Passaggi dello scorrimento**: 1 si forma un legame tra actina e miosina, garantito dalla troponinia che libera il sito di attacco sull'actina, facendo ruotare la tropomiosina.\ 2 miosina e actina si agganciano -- condizione di rigor -- la testa della miosina è a 45° e la regione cardine è impossibilitata a muoversi\ 3 arriva un segnale che attraverso il dispendio energetico (atp) fa staccare la testa della miosina\ 4 la testa delle miosina si mette con un angolo di incidenza di 90° rispetto all'actina (spostandosi quindi sull'actina successiva)\ 5 un segnale del calcio fa tornare a 45° la testa della miosina, trascinando l'actina in "avanti"\ 6 si perde il gruppo fosfato e l'ADP e si torna nella situazione di rigor La presenza di calcio nel citoplasma è essenziale per questo processo -- il calcio si lega alla troponina permettendo quindi l'esposizione dei siti d'azione dell'actina facendo ruotare la tropomiosina (che li ricopre) Anche la presenza di ATP è essenziale (permette il movimento della testa della miosina. Carenza di calcio o di atp risultano quindi in impossibilità di contrazione muscolare -- stato di fatica PLACCA NEUROMUSCOLARE Un impulso sulla placca neuromuscolare che genera un potenziale di placca è la causa dell'attivazione di questo processo. Il rilascio di acetilcolina dal terminale assonale del motoneurone viene captato dalla placca neuromuscolare, generando un potenziale di placca, depolarizzandosi e in ultimo aprendo dei canali di sodio voltaggiodipendenti -- questo genera un potenziale d'azione Il potenziale d'azione passa poi nei tubuli T (strutture profonde nel sarcolemma che incrociano le miofibrille.\ Qui il potenziale d'azione reagisce con un recettore che fa cambiare posizione a una proteina che apre un passaggio per il reticolo sarcoplasmatico -- dentro il reticolo sarcoplasmatico c'è un'alta concentrazione di calcio che viene così liberato nella miofibrilla. Di lì si verifica il ciclo sopra descritto: il calcio si lega alla troponina, che muove la tropomiosina, che espone i siti di aggancio sull'actina, che si connette poi alla miosina sulla testa, che attivata dalla atp assume una posizione a 90°, sposta il filamento di actina e torna in posizione di rigor Quando il muscolo non è più contratto e si rilassa, la miosina si separa dall'actina. I due filamenti poi tornano in posizione originale grazie alla Titina (proteina ancorata tra miosina e actina, fa da "molla" che si comprime quando si contrae il muscolo, ma spinge in posizione originaria il muscolo in stato rilassato) **TIPI DI FIBRE MUSCOLARI** (tra quelle scheletriche) 1 fibre rosse a contrazione lenta\ 2 fibre bianche a contrazione veloce\ 3 fibre intermedie a contrazione veloce **FATICA** -- condizione in cui il muscolo non è in grado di mantenere la tensione muscolare\ questa condizione può essere generata a più livelli nel processo di contrazione\ - presenza eccessiva o assenza di alcune sostanze\ - problemi per il segnale del calcio (c'è poco calcio nei reticoli sarcoplasmatici)\ - problemi nell'interazione tra calcio e troponina\ - problemi al potenziale di membrana muscolare (non si genera un potenziale d'azione)\ - problemi alla generazione di un potenziale di placca nella giunzione neuromuscolare\ - Problemi al SNC (fatica centrale) 1 FIBRE ROSSE\ sono dotate da capacità contrattile lenta\ il colore rosso è dovuto all'elevato contenuto di mioglobina (alta concentrazione di ossigeno (è come l'emoglobina))\ sono molto resistenti alla fatica muscolare 2 FIBRE BIANCHE\ Cellule voluminose a contrazione rapida\ Scarso contenuto di mioglobina\ Possono contrarsi per periodi brevi ma generano potenti forze\ Scarsa resistenza alla fatica muscolare 3 FIBRE INTERMEDIE\ Sono una via di mezzo tra le fibre rosse e fibre bianche (la tabella presentata nelle slide non è necessaria) In tutti i muscoli è presente un misto tra le tre fibre muscolari, ogni muscolo ha anche quantità differenti. N.B.\ la tensione sviluppabile sul muscolo dipende dalla contrazione che si può attuare tra le fibre\ ciò significa che una fibra già contratta al massimo non può generare ulteriore tensione\ man mano che le fibre sono più distanti aumenta la tensione che si può generare\ allo stesso tempo un'eccessiva distanza dei filamenti di actina e miosina riduce la capacità contrattile del muscolo (perché la miosina non riesce a far scorrere l'actina) Non è né direttamente né inversamente proporzionale, è una U rovesciata UNITÀ MOTORIA Un'unità motoria è formata da un singolo motoneurone e dalle fibre muscolari che esso innerva (ogni motoneurone innerva più fibre muscolari)\ Ciascun motoneurone controlla 1 solo tipo di fibra (o rossa, o bianca, o intermedia)\ La decisione di produrre una contrazione muscolare di un certo tipo (es. esplosivo vs continuato) viene fatta passare per motoneuroni differenti. Sotto sforzi molto alti vengono reclutati via via più unità motorie (eventualmente ignorando anche il tipo reclutato) **LA TENSIONE DELLA FIBRA AUMENTA CON LA SOMMAZIONE DELLE CONTRAZIONI MULTIPLE** A seconda di quanti potenziali d'azione arrivano in un lasso di tempo, varia la tensione della fibra.\ Inviare molto frequenti potenziali d'azione genera una sommazione dell'effetto del singolo potenziale (non serve quindi un impulso fortissimo o grandi rilasci di acetilcolina, ma lo stesso impulso e rilascio, ma ripetuto molto rapidamente). (inutili le slide sulle forme dei muscoli, rimangono nella presentazione ma non sono necessarie) La forza sviluppata dal muscolo dipende dal numero di fibre che vengono reclutate I diversi muscoli a seconda della loro posizione hanno funzioni differenti.\ Agonista -- muscolo che produce il movimento specifico\ Antagonista -- sul lato articolare opposto al primo motore agonista, si rilassa per permettere al primo motore di contrarsi\ Sinergici -- prevengono movimenti indesiderati\ Fissatori -- Bloccano le articolazioni in alcune posizioni, stabilizzano le articolazioni per direzionare la tensione muscolare Contrazione isotonica -- il muscolo si accorcia Contrazione isometrica -- il muscolo non si accorcia (solitamente in risposta a carichi troppo elevati per poter contrarre il muscolo) **IL MOVIMENTO** Quali sono le strutture implicate nel movimento?\ Il midollo spinale -- rappresenta il livello più basso -- contiene i circuiti neuronali dei movimenti riglessi dei muscoli scheletrici e quelli ritmici\ Il tronco encefalico -- secondo livello -- riceve informazioni dalla corteccia in uscita e proietta al midollo spinale e all'inverso integra informazioni periferiche inviandole alla corteccia\ Corteccia -- livello più alto -- codifica pianifica e controlla i movimento muscolari. A questi tre livelli concorrono anche delle strutture "orizzontali" a questa gerarchia (Nuclei della base, talamo, cervelletto) **CONTROLLO DEL MOVIMENTO** 3 tipi di movimento: riflesso, volontario e ritmico **RIFLESSI** Sono risposte motorie a stimoli esterni.\ Sono i più veloci e i meno controllati.\ Sono risposte rapide, involontarie e stereotipate **RITMICI** Iniziano e terminano con comando volontario\ Proseguono in un modo ripetitivo quasi senza controllo superiore **VOLONTARI** Sono i più complessi\ Sono intenzionali e diretti a uno scopo\ Sono appresi e migliorabili con l'esercizio\ Se appresi e ripetuti diventano quasi automatici **MOVIMENTI RIFLESSI** Sono schemi coordinati involontari, non sono intenzionali o mirati allo scopo, sono invece prodotti da stimoli periferici. Chi guida i movimenti riflessi sono i sensori. Un esempio sono i sensori propriocettivi che registrano i cambiamenti di contrazione dei muscoli per cause esterne. *Gli organi tendinei del golgi ad esempio evitano il danno ai muscoli facendoli rilassare in risposta a carichi eccessivi*. La maggior parte dei circuiti responsabili della generazione di movimenti riflessi si trovano a livello del midollo spinale e del tronco encefalico (in minor misura) Le caratteristiche spaziali e temporali delle contrazioni muscolari dei vari riflessi sono determinate dai recettori che si attivano e come si attivano. I riflessi sono caratterizzati da grande adattabilità e controllano i movimenti in modo da orientarli verso uno scopo. MOVIMENTI RITMICI Central pattern Generators (CPG) -- neuroni situati interamente all'interno del midollo spinale ce producono la ritmicità. I circuiti della locomozione possono essere attivati da segnali proveniente da livelli più craniali (ma non necessitano per forza di interazione col cranio)\ Allo stesso modo stimoli recepiti in estremità possono inviare info al cranio per poi adattare la risposta motrice. MOVIMENTI VOLONTARI La struttura maggiormente coinvolta è la corteccia cerebrale (nelle fasi di pianificazione-coordinazione-esecuzione) motoria e premotoria La corteccia cerebrale è Suddivisa in 6 strati (l'ultimo più profondo suddiviso in 2 strati) Citoarchitettonicamente si può dividere la corteccia cerebrale in 52 differenti aree (aree di broadmann)(differiscono per la loro organizzazione nei sei strati)\ Ci sono 5 differenti disposizioni dei neuroni nei 6 strati.\ Tutte le aree di input (aree sensoriali primarie), hanno una struttura granulare, tutte le zone di output sono invece Agranulari (come corteccia motoria e somatica e l'area di Broca per il controllo del movimento per parlare) La corteccia motoria è l'unica a presentare un'organizzazione Agranulare. È anche l'unica a avere delle "uscite". Tramite una mappatura della corteccia motoria si è potuto costruire uno schema (detto homunculus motorio) che indica quali zone della corteccia motoria sono deputate a quali zone del nostro corpo. (tramite esperimenti dove veniva stimolata una zona specifica, annotando le risposte motorie)\ L'homunculus è sproporzionato: alcune funzioni come l'uso delle mani e dei muscoli facciali sono più sviluppate, perché richiedono movimenti complessi Organizzazione SOMATOTOPICA -- ogni neurone è collegato a un'unità motoria, tanto più complesso è un movimento o una zona da controllare, tanti più neuroni saranno dedicati CORTECCIA PREMOTORIA Gestisce la pianificazione del movimento utile all'esecuzione. Anche questa è organizzata in maniera SOMATOTOPICA.\ Questa si attiva in casi di sequenze motorie complesse, per supplementare l'attivazione motoria.\ Il solo "immaginare" un movimento attiva la corteccia premotoria. L'esecuzione di un movimento appreso, anche in preparazione si nutre dell'attesa del feedback sensoriale (quando prepariamo un'azione prevediamo anche un feedback sensoriale a quel movimento). Ci sono aree sensoriali e associative sensoriali che forniscono un input afferente ulteriore alla preparazione al movimento. Le vie efferenti sono lunghissimi assoni che, originati nel cranio, discendono fino al midollo spinale fino al neurone corrispondente nel midollo. Le vie efferenti inizialmente scendono dallo stesso lato della corteccia motoria che genera il segnale. All'altezza delle "Piramidi bulbari" (struttura presente nel bulbo) le vie vengono decussate.\ Quindi le vie efferenti, dalla corteccia motoria primaria, attraversano prima mesencefalo e bulbo, alle piramidi si decussano e cambiano lato. NUCLEI DELLA BASE Occupa un discreto spazio sottocorticale e sono centrali come funzione sia per il comportamento motorio sia per altre forme di comportamento. Hanno una funzione modulatoria del comportamento.\ Sono formati da più nuclei.\ Nucleo Caudato -- ha la forma di una coda, sezionato in testa (parte frontale), corpo (che va verso dietro) e coda (zona nel lobo temporale che torna verso avanti)\ Putamen -- struttura avvolta nel nucleo caudato\ Putamen e Nucleo Caudato compongono lo "Striato" una struttura unica che ha la funzione di convogliare gli input ai nuclei della base. Globo pallido interno -- corrisponde all'output uscente dei nuclei della base L'input corticale va allo striato -- l'info viene modulata -- l'output dei nuclei passa dal globo pallido verso il talamo Nella stazione intermedia di modulazione abbiamo\ Globo pallido esterno\ Il nucleo subtalamico\ La sostanza nera Prima di comunicare con i motoneuroni, corteccia motoria, premotoria e supplementare comunicano ai nuclei della base, i quali poi "danno in pasto" alla corteccia motoria un output specifico, non più modificabile, da inviare verso l'esterno. COSA SUCCEDE NEI NUCLEI DELLA BASE Via diretta Ciò che è proposto dalla corteccia entra nello striato e viene poi mandato direttamente al globo pallido interno, saltando le stazioni intermedie, per poi passare al talamo. Il ruolo della via diretta è quello di gestire un input eccitatorio dalla corteccia. Questo processo è mediato dal glutammato. Lo striato viene depolarizzato e stimola il globo pallido interno INIBENDOLO. Questo perché A RIPOSO il globo pallido interno "tiene a bada" il talamo (motorio) inibendo il movimento (questo perché il talamo motorio può solo eccitare la corteccia) Quindi via diretta La corteccia eccita lo striato -- lo striato inibisce il globo pallido interno (che normalmente inibisce il talamo) -- il talamo motorio non è più inibito -- il talamo motorio eccita la corteccia motoria Lezione 5 Recap Nel controllo del movimento\ Fase ideatoria e programmazione -- corteccia sensoriale, corteccia frontale e prefrontale\ - interazione con i nuclei della base per modulare e selezionare quali schemi motori attuare -- In primis arrivano allo striato -- livello di input dei nuclei della base (riceve potenziali d'azione dalla corteccia)\ In ultimo arrivano e escono dal globo pallido interno -- livello di output dei nuclei della base -- ha due possibilità: inibire o eccitare il talamo (inibire, ridurre la possibilità che il talamo produca potenziali d'azione (polarizzandolo) o al contrario aumentarne la possibilità (depolarizzandolo)) -- importante! Il globo pallido interno può solo attivamente inibire il talamo (lo eccita "smettendo" di inibirlo) Importante -- lo striato mette sempre in parallelo sia la via diretta che la via indiretta Via diretta\ La corteccia stimola lo striato eccitandolo (depolarizzando lo striato) \> lo striato inibisce il globo pallido interno \> il globo pallido interno smette di inibire il talamo \> il talamo scarica verso la corteccia motoria \>Aumenta l'attività motoria -fine recap- **Via indiretta** La corteccia stimola lo striato eccitandolo \> lo striato inibisce il globo pallido ESTERNO \> il globo pallido SMETTE di INIBIRE il nucleo subtalamico \> il nucleo subtalamico ECCITA il globo pallido INTERNO \> essendo eccitato il globo pallido INTERNO INIBISCE il talamo \>Diminuisce l'attività motoria Lo striato quindi è composto da interneuroni inibitori (la loro attivazione produce sempre uno stimolo inibitorio). In particolare questi si dividono in deputati alla via diretta e deputati alla via indiretta (cholinergici/colinergici) n.b.\ Normalmente il globo pallido esterno inibisce il nucleo subtalamico -- gli impedisce di eccitare il globo pallido interno Normalmente il nucleo subtalamico eccita il globo pallido interno -- favorisce la sua inibizione del talamo Nucleo subtalamico di lewis, globo pallido esterno e sostanza nera sono i modulatori di queste vie **Sostanza nera** -- composta da neuroni dopaminergici (rilasciano dopamina quando attivati)\ - modula l'attività dello striato attraverso il rilascio di dopamina nello striato\ - la dopamina viene legata a due differenti recettori D1 e D2 (D1 risposta eccitatoria, D2 risposta inibitoria)\ - i recettori D1 eccitano i neuroni nello striato addetti alla via diretta -- FAVORISCE LA VIA DIRETTA\ - i recettori D2 inibiscono i neuroni nello striato addetti alla via indiretta -- FAVORISCE LA VIA DIRETTA Normalmente lo striato SFAVORIREBBE il movimento -- gli interneuroni CHOLINERGICI favoriscono la via indiretta MALATTIA DI PARKINSON Disturbo che coinvolge i nuclei della base, in particolare la sostanza nera. Vengono persi neuroni dopaminergici della sostanza nera. Effetto netto della carenza di dopamina -- i circuti nello striato che inibiscono il movimento (gli interneuroni cholinergici) "vincono" su quelli che promuovono la via diretta -- viene promossa la via indiretta \> SFAVORITO IL MOVIMENTO Sotto effetti di farmaci che suppliscono alla carenza della dopamina \> si riescono a muovere (si parla sempre e comunque del movimento volontario, non quello automatico, quello automatico non viene intaccato dalla malattia)\ Quando si assume troppo del farmaco -- Discinesia -- eccesso di movimento (da troppa stimolazione) Cosa succede se viene danneggiato il nucleo subtalamico di Lewis?\ \> Hemiballismo -- un lato del corpo non è più in grado di inibire il movimento e continua a muoversi CHOREA DI HUNTINGTON\ Degenerazione dei neuroni cholinergici nello striato \> favorita la via diretta, danneggiata la via indiretta\ A DIFFERENZA DELL'EMIBALLISMO LA CHOREA È BILATERALE -- il movimento non è inibito I nuclei della base non sono unicamente coinvolti nella selezione del movimento, ma anche per funzioni oculomotorie, limbiche e cognitive CERVELLETTO Aiuta la modulazione e selezione degli schemi motori La sua principale funzione è quella di PROPORRE schemi motori -- attività che svolge in automatico\ è molto "bravo" a prevedere l'ambiente esterno e a proporre schemi motori adatti a rispondere Si trova al di fuori del loop dei nuclei della base, ma è interconnesso tra afferenze periferiche e centrali e i motoneuroni -- bypassa il movimento volontario Apprende tramite le informazioni che riceve da corteccia e periferia Ha una struttura modulare con molte connessioni verticali e pochissime orizzontali. Principio di divergenza -- l'input che arriva dalle fibre muscoidi viene diffuso a tutte le cellule connesse al granulo\ -eventualmente lo stimolo passa per la cellula di Purkinje che comunica con le cellule efferenti -- manda l'output Caratteristiche della corteccia cerebellare (il cervelletto) 1 tutte le interazioni sono feed forward -- non ci sono circuiti ricorrenti. 2 divergenza e convergenza - entrano pochi input che vengono elaborati molto estesamente da moltissimi neuroni -- a essere deputati all'output 3 modularità 4 plasticità -- fortemente influenzata dallo sviluppo (apprendimento) ORGANIZZAZIONE DEL SISTEMA SENSORIALE I sistemi sensoriali "trasducono" diverse forme di energia in un'unica forma di energia (potenziali d'azione, segnali bioelettrici) Tutti i sensori di questo sistema sono specifici a una forma di energia Cenni anatomici\ Esistono tanti tipi di recettori sensoriali, classificabili per la loro struttura\ Come tutti i tessutinervosi hanno un corpo cellulare, una zona afferente e una efferente\ Per i neuroni sensoriali il terminale assonale è quello deputato alla ricezione degli stimoli Possono captare variazioni di temperatura, variazioni chimiche (delle sostanze circostanti), variazioni di struttura, eccecc Alcuni di questi neuroni recettori hanno assoni mielinizzati -- favoriscono un rapido segnale -- mentre altri ne sono privi -- mandano segnali più lenti (es. il dolore) Alcune terminazioni nervose sono collegate a cellule specializzate per la ricezione di alcuni stimoli specifici (sensi speciali come l'udito e il gusto) che comunicano con il neurone tramite una sinapsi. La struttura semplificata di un neurone sensoriale (primario) sarebbe\ Zona di ricezione -- Assone -- Corpo cellulare -- Assone -- terminali sinaptici (vie verso il SNC)\ la zona di ricezione è quella che varia a seconda del recettore In generale tutti i recettori sensoriali sono traduttori di stimoli esterni in energia elettrica I recettori possono esser classificati per gli stimoli che trasducono Chemocettori -- variazioni chimiche\ Meccanocettori -- pressioni, distensioni, vibrazioni, accelerazioni, suoni\ Fotoreccettori -- fotoni\ Termocettori -- variazioni di calore\ Nocicettori -- stimoli che possono dare danno **PRINCIPI GENERALI DEI SENSI** **Campo recettivo --zona dove si registra lo stimolo (relativa a un neurone primario)**\ Ci permette di comprendere l'organizzazione dei sensi e quali dimensioni importanti del senso va considerato nella sua analisi.\ Sono zone circoscritte di competenza di un neurone sensoriale (zone di pertinenza) che fanno scaricare un potenziale d'azione a un neurone sensoriale primario (zone che se stimolate localizzano lo stimolo e fanno attivare uno specifico neurone) **Convergenza** -- principio secondo cui più neuroni primari (con campi recettivi parzialmente sovrapposti) si collegano a un neurone secondario -- permette di avere buon bilancio tra sensibilità (facilità di percezione) e risoluzione (precisione) (perché si distinguono vari campi recettivi che distinguono dove si verifica lo stimolo) Diverse zone del corpo presentano differenti dimensioni di campi recettivi -- alcuni favoriscono la sensibilità, altri la risoluzione \> più è piccolo il campo recettivo, più è alta la risoluzione Un sistema sensoriale deve essere sufficientemente sensibile e sufficientemente in grado di discernere gli stimoli tra loro. Problema! Tutti gli stimoli sono tradotti in potenziali d'azione -- i potenziali d'azione sono sistemi "tutto o nulla" (l'impulso non è graduato) -- come si distingue un potenziale d'azione di uno stimolo chimico da uno termico? **Codice della linea marcata** -- esiste una regionalità corticale a seconda della modalità dello stimolo trasmesso -- i segnali sono segregati per via -- tutti i segnali termici passano per vie verso regioni che trattano informazioni termiche -- non ci sono incroci -- diverse modalità = diverse vie ascendenti Le vie sono fasci di fibre nervose ascendenti che scorrono lungo il midollo spinale -- costituiscono la sostanza bianca del midollo spinale. Tutti i sensi (le vie afferenti) passano dal talamo, ma al suo interno il talamo è [segregato per zone a seconda degli impulsi che deve ridistribuire.] Altro problema!\ Come si comprende in una singola modalità sensoriale la provenienza dello stimolo? (Es. se ho caldo al piede o alla mano)\ **Somatotopia** -- c'è una rappresentazione dell'intero corpo all'interno della corteccia sensoriale che segrega le varie sezioni del corpo a livello della corteccia Lungo le vie ascendenti ci sono dei sistemi di organizzazione che favoriscono questa segregazione ordinata.\ **Principio di inibizione laterale** -- contrasta il concetto di convergenza -- se una cellula sensoriale scarica di più di quelle limitrofe, i neuroni secondari che scaricano di più inibiscono i neuroni circostanti che scaricano di meno (contrasta la convergenza perché la convergenza prevede una compartecipazione dei neuroni della segnalazione sensoriale) (convergenza -- ampia zona di ricezione di neuroni primari scaricano convergendo su un singolo neurone secondario -- vs -- inibizione laterale -- i neuroni secondari che scaricano di più inibiscono i neuroni secondari circostanti, favorendo la precisione) Altro problema!\ Come codifichiamo uno stimolo forte da uno stimolo debole? Due vie:\ tanto più uno stimolo è intenso tanto più verranno prodotti frequentemente potenziali d'azione -- **codice in frequenza\ **tanto più uno stimolo è intenso tanti più recettori scaricheranno perché saranno stimolati -- **codice di popolazione** Ultimo problema!\ Come codifichiamo la durata dello stimolo? (dato che la frequenza di firing è usato per l'intensità)\ Ci sono due tipi di recettori\ **recettori tonici** -- recettori ad adattamento lento -- un primo momento il neurone spara frequentemente, col passare del tempo spara meno frequentemente fino alla rimozione dello stimolo dove cessa di inviare potenziali (in parole semplici "Forte-Forte-menoforte-menoforte-debole-debole-stop" \|\-\--\_)\ **Recettori fasici** -- sparano con alta frequenza ogni qual volta c'è una variazione dello stimolo -- se lo stimolo rimane costante non spara (in parole semplici "stimolo \>\> Forte-Forte \>\> (lo stimolo non cambia di intensità) Stop \>\> (lo stimolo cambia di intensità) Forte-Forte \|\|\_\_\|\|) I due recettori lavorando assieme informano sull'intensità dello stimolo **SISTEMA SOSMATOSENSORIALE** **I tipi di fibre determinano quando e quanto veloce il segnale è riprodotto** Fibre Aα e Aβ -- fibre molto larghe, molto veloci nell'inviare informazioni, legate alla trasmissione di informazioni di meccanocezione e propriocezione (siamo subito in grado di renderci conto se stiamo toccando qualcosa) (mielinizzate) Fibre Aδ e C -- molto sottili, molto lente nell'inviare informazioni (per percepire qualcosa di bollente ci mettiamo un po') (non mielinizzate) **MECCANOCETTORI** (fibre Aalfa e Beta di trasmissione, quindi mielinizzate) 4 differenti terminazioni -- variano per profondità nella pelle, tipo di scarica e ampiezza del campo percettivo\ Terminazione nervosa libera (Ruffini) -- profondi quindi campi recettivi ampi\ Dischi di Merkel -- campo percettivo ristretto\ Corpuscoli di Meissner -- campo percettivo ristretto\ Corpuscolo di Pacini -- profondi quindi campi percettivi ampi Merkel e Ruffini sono a lento adattamento - tonici\ Meissner e Pacini sono a rapido adattamento - fasici **CORPUSCOLO DI PACINI -- un esempio di perché lo stimolo non mantiene la membrana cellulare deformata** Terminazione con lamine di tessuto connettivo.\ Se uno stimolo deforma la capsula, la capsula deforma la membrana che contiene -- Vengono modificati i canali di membrana attivati meccanicamente che fanno entrare sodio nella membrana (depolarizzano)\ Lo stimolo deforma inizialmente capsula e membrana, successivamente deforma solo la capsula, la membrana subito dopo torna in posizione normale \> i canali si chiudono e non entra più sodio (da qui l'adattamento veloce del recettore) In parole semplici Stimolo deforma corpuscolo \> corpuscolo deforma membrana \> si aprono canali del sodio per la deformazione \> depolarizzazione \> la membrana si riposiziona e cessa di entrare sodio (lo stimolo che deforma il corpuscolo potrebbe star continuando) -- quando togli la deformazione la membrana si decomprime con la capsula \> depolarizzazione (per la fine dello stimolo) **TRA MEISSNER E PACINI C'È DIFFERENZA DI SENSIBILITÀ** -- sia per stimoli di vibrazione che di pressione (ciascuno reagisce a frequenze differenti) (entrambi però hanno un corpuscolo e captano in maniera fasica) Di contro i recettori di Ruffini continuano a scaricare -- lo stimolo di pressione deforma la membrana che rimane deformata **NOCICETTORI** Sono solamente terminazioni nervose libere\ Mancanza di strutture corpuscolate\ Non possiedono barriere chimiche (o le possiedono in poca misura) **Principali nocicettori** Termica -- fibre Aδ mielinizzate\ Meccanica -- fibre Aδ mielinizzate -- necessitano di soglie di stimolo più elevati dei meccanocettori Polimodale -- fibre C non mielinizzate Fibre Aδ e fibre C hanno una caratteristica comune -- mancano di attività spontanea (non inviano a riposo stimoli nocicettivi)\ (al contrario le fibre dei meccanocettori tonicamente hanno una minima attività -- ovvero anche a riposo "ci mandano informazioni) Le fibre C hanno campo recettivo di 1cm^2^\ Fibre Aδ hanno campo recettivo di 8cm^2^ **TERMOCETTORI** Sempre connessi a fibre C e Aδ -- a riposo non sparano Due diversi recettori\ recettori per il caldo -- termocettori -- scaricano massimamente tra 30 e 50 gradi\ recettori per il freddo -- frigocettori - scaricano massimamente subito sopra e subito sotto il range dei termocettori N.B. I nocicettori termici sparano quando lo stimolo supera soglie nocive **PROPRIOCETTORI** Collegati a fibre Aα e Aβ -- rapidi e recettivi per facilitare una rapida diffusione di informazioni -- tonicamente sono attive (mantenimento del tono muscolare) Sono essenzialmente 2\ fusi neuromuscolari -- informazioni sulla contrazione muscolare\ organi tendinei del golgi -- prevengono un'eccessivo sforzo del muscolo **NERVI AFFERENTI E VIE ASCENDENTI** Ovviamente tutti i nervi in periferia si collegano a una sezione di colonna vertebrale (mielomero) in particolare nella parte delle radici dorsali della spina.\ \ Due vie ascendenti (distinte dal tipo di segnali che passano) Via delle colonne dorsali lemisco mediali -- recezioni somatiche come tatto e propriocezione)\ Via che non decussa (cambiano lato) al livello del mielomeno ma nel bulbo al livello del lemnisco mediale -- deputata alle afferenze somatiche (tatto e propriocezione) Il neurone primario termina nel bulbo, il secondario nel talamo e il terziario nella corteccia somatosensoriale Via spinotalamica -- termo e nocicezione\ La via decussa al livello del mielomero, ma non decussa al livello del bulbo semplicemente ascendendo dallo stesso lato verso la corteccia Il neurone primario termina nel corno dorsale del midollo spinale, il secondario nel talano, il terziario nella corteccia somatosensoriale e/o nel lobo limbico (causa un arousal) **SENSIBILITÀ FACCIALE** Esiste una via particolare per la sensibilità facciale che sfruttano l'innervazione trigeminale -- i recettori comunicano con il Ganglio del trigemino \> passa dal nucleo principale trigeminale \> passa per il talamo e raggiunge una sezione differente della zona somatosensoriale della corteccia più bassa (rispetto a stimoli periferici) L'organizzazione somatotopica della corteccia somatosensoriale è identica a quella motoria (le zone del cervello sono deputate a specifiche zone periferiche, disposte analogamente a come sono disposte le zone motorie) L'organizzazione colonnare della corteccia, così come per il sistema motorio, è disposta in segregazioni deputate a distretti corporei differenti (il dito indice ha la sua sezione, il pollice la sua eccecc)\ Ciascuna sezione è suddivisa nei due tipi di neuroni (quelli collegati a recettori a lento e rapido adattamento).\ La corteccia somatosensoriale in parole povere è suddivisa in colonne, ciascuna collegata a una zona del corpo specifica, ciascuna colonna separata tra i diversi recettori presenti. **IL DOLORE E IL SUO CONTROLLO** Il dolore è differente dalla nocicezione\ nocicezione -- trasduzione che localizza una sensazione di uno stimolo nocivo in una specifica zona\ dolore -- sensazione, connotato percettivo Dolore nocicettivo: una nocicezione periferica si traduce in una sensazione di dolore quando passa per il talamo\ Dolore neuropatico: lesione delle vie che portano al recettore (es. all'assone che collega il corpo del neurone al recettore) -- avviene in assenza di nocicezione Quando le fibre Aδ e C sparano stimoli nocicettori, sparano a differenti frequenze\ Per questo motivo una sensazione di dolore può connotarsi in modo differente\ Dolori rapidi e acuti -- Aδ\ Dolori lenti e continui -- C\ uno stesso stimolo potrebbe articolarsi in uno stimolo iniziale nocicettivo Adelta e successivo C REGOLAZIONE DEL DOLORE - **DOMANDA DA FARE -- QUAL È LA SUA FUNZIONE PRATICA?** Vie discendenti della regolazione del dolore\ Meccanismo di controllo da parte del SNC che influenza il dolore ascendente tramite una serie di interazioni discendenti (questo avviene al livello delle corna dorsali del midollo spinale) -aggiunta dell'ultima lezione- Il dolore è una sensazione che si crea a livello del SNC solitamente in risposta a una nocicezione (quindi nociocezione e dolore non sono identici). Il dolore può essere regolato, a differenza della nocicezione. Il dolore può essere regolato a livello del midollo spinale: delle fibre meccanocettrici (Aβ) possono stimolare e inibire l'impulso in entrata da fibre nocicettive (C). Inibendo questo segnale, ridurrebbero il segnale dolorifero.\ Questa teoria di regolazione non è però unanimamente condivisa. Un altro meccanismo noto di regolazione del dolore è al livello della sostanza grigia periacquedottale. Si trova questo a livello del mesencefalo. Quando un segnale nocicettivo ascendente attiva diffusamente le aree di amigdala, ippocampo ecce cc, questi a loro volta proiettano su questa sostanza grigia in via discendente (verso il midollo spinale). I neuroni di questa sostanza attivano due strutture: i nuclei del rafe (serotonina) e i nuclei del locus ceruleo (secerne noradrenalina). In particolare i nuclei di rafe secernono in via discendente la serotonina, con effetto inibitorio sull'input ascendente nocicettivo. L'amigdala, la cui attivazione dà connotato negativo emotivo al dolore, è il principale attore per l'attivazione della sostanza grigia periacquedottale.\ Questa attivazione avviene anche nella percezione dei dolori altrui, preparandoci al subire e sopportare il dolore. **IPERALGESIA** Sensibilizzazione dei nocicettori circostanti a una lesione, rendendo più facile per loro rispondere a uno stimolo. Es. ti bruci -- i sensori intorno all'ustione diventano più sensibili agli stimoli (stimoli che sarebbero stati meccanocettivi superano invece la soglia dei nocicettori) **ANALGESIA** Condizione opposta all'iperalgesia -- situazione in cui i recettori perdono sensibilità e rispondono meno facilmente agli stimoli\ Caso particolare -- Anestesia -- (in particolare nel caso di anestetici come: Lidocaina che va a bloccare le vie di entrata del sodio nei nocicettori dall'interno essendo liposolubile (impedisce la depolarizzazione) (entra nella membrana, blocca da dentro i canali), Tetradotossina (TTX) non liposolubile, blocca dall'esterno i canali di entrata del sodio) *LA MATRICE DEL DOLORE* *Concetto di recente sviluppo* *Presuppone che la sensazione di dolore attivi sistemi diffusi all'interno dell'encefalo (e non solo aree circoscritte) -- questo dovuto alla sua importanza a livello di sopravvivenza* *In seguito è stato compreso che questa attivazione diffusa non fosse legata in particolare alla nocicezione, ma alla salienza -- mostrando stimoli nocicettivi e non nocicettivi (visivi, sonori, ecc) si è notato che l'attivazione diffusa avveniva per tutti questi stimoli -- questa attivazione quindi sembra rispondere alla salienza dello stimolo, non al dolore/non dolore* Lezione 6 SISTEMA UDITIVO E SISTEMA VISIVO -- sensi speciali **Definizione** Parte del sistema nervoso periferica atta a ricevere informazioni sotto forma di stimoli esterni e a tradurle in segnali elettrici elaborabili dal sistema nervoso centrale.\ (definizione analoga a quella dei sensi normali) **Recettori** Classificabili in periferici e centrali e a seconda dei tipi di energia che rilevano (es. chemocettori, termocettori, meccanocezione, propriocezione, barocezione...) Si chiamano sensi speciali in quanto tutte le altre traduzioni in segnali elettrici sono gestite da recettori direttamente collegati alle vie ascendenti (sono quindi il terminale del neurone sensoriale primario). Udito vista e gusto sono differenti, il neurone primario non termina nei recettori, ma in **cellule specializzate** che trasducono il segnale, collegandosi tramite a una (o più) sinapsi al neurone primario. **Il neurone primario non riceve quindi il segnale elettrico direttamente, ma tramite una sinapsi con le cellule specializzate.** UDITO Il sistema uditivo è diviso in tre parti Orecchio esterno -- incanala le onde sonore nel canale uditivo esterno verso il timpano. Orecchio medio -- timpano, martello, incudine e staffa. La membrana timpanica colpita dalle vibrazioni vibra a sua volta, mettendo in movimento martello incudine e staffa, che costituiscono la componente trasduttrice del sistema uditivo. La staffa percuote su una membrana chiamata "finestra ovale". L'energia meccanica non entra quindi nell'orecchio, si ferma al timpano. Orecchio interno -- grazie alla vibrazione della finestra ovale si mette in movimento un medium liquido all'interno della coclea. Questo movimento viene trasdotto in energia elettrica. Definizione di stimoli sonori -- sono costituiti dalla banda udibile delle vibrazioni meccaniche di un mezzo elastico che si propagano in linea retta Range dinamico -- range di funzionamento meccanico, sensibilità agli stimoli sonori -- banda udibile Le ONDE SONORE si distinguono per ampiezza e frequenza.\ Ampiezza -- "altezza" delle onde -- intensità (da min a max pressione dell'onda) -- si misura in dB\ Frequenza -- intervallo tra una cima d'onda e l'altra -- lunghezza d'onda -- si misura in Hz = cicli al secondo Le onde sono composte da picchi con aria compressa e valli con aria rarefatta. Suoni acuti e gravi sono determinati dalla frequenza di un'onda sonora.\ Suoni rumorosi e quieti sono determinati dall'ampiezza di un'onda sonora. Come si passa da quantità di energia in dB?\ Legge di Weber: in relazione alla variazione fisica deve esserci una variazione di sensazione dello stimolo dS=dI/I (S= sensazione, I= intensità dello stimolo) due stimoli di elevata intensità devono differire di più di due stimoli di bassa intensità (sentiamo facilmente la differenza tra 1 e 2 chili, ma non tra 100 e 101 chili). Legge di Fechner: rende generale la legge di weber e produce una scala che lega intensità della sensazione allo stimolo S=klog I/I~0~ (I~0~=intensità soglia) Applicata al suono Bel(SPL)=2logP/P~0~ (P livello di pressione sonora, P~0~ minima pressione udibile a 1000Hz) il decibel è un decimo del bel A seconda della frequenza di un suono, l'intensità varia: un suono a 100 o a 1000Hz un suono con una determinata intensità, avrà un'intensità in decibel differente. La forma d'onda permette di classificare diversi stimoli sonori\ Toni puri -- oscillazioni sinusoidali\ Suoni -- oscillazioni non sinusoidali, ma periodiche\ rumori -- assortimento casuali di frequenze, privo di periodicità L'ORECCHIO e il suono Il suono (come vibrazione) arriva al padiglione auricolare, viene incanalata nel condotto uditivo fino al timpano, una superficie inferiore (quindi maggiore pressione esperita), e in ultimo fino alla finestra ovale, ancora più piccola (e quindi che subisce ancora più pressione). Nel passaggio dall'esterno all'interno varia il medium con cui è trasmessa la vibrazione. L'orecchio medio svolge la funzione di ADATTATORE DI IMPEDENZA Aria e acqua hanno una diversa impedenza, cioè capacità di entrare in vibrazione. Per questo motivo le membrane diminuiscono di dimensione, aumentando e amplificando lo stimolo sonoro, permettendo una corretta sensibilità espressa attraverso il medium liquido nella coclea. Tutte le strutture pre-coclea quindi AMPLIFICANO IL SUONO COCLEA Composta da molte sezioni chiamate ORGANI DI CORTI. Ha un ingresso e un'uscita (finestra ovale -- finestra rotonda) passando per la punta (elicotrema)\ Tra i due corridoi che conducono alle finestre passa il dotto cocleare. Annesso al dotto cocleare è situato l'organo di corti. Il "corridoio" che porta alle due finestre si distingue in dotto Vestibolare e Dotto timpanico. I due dotti sono riempiti da perilinfa -- composizione simile al plasma (liquido extracellulare) Nel dotto cocleare passa invece l'endolinfa -- liquido simile al liquido intracellulare (alto K+, basso in Na+) La trasduzione dello stimolo in stimolo elettrico avviene nel complesso dell'organo di corti. Organo di corti -- (Dal basso) membrana basilare -- cellule -- cellule cigliate -- membrana tettoria. Le cellule cigliate sono specializzate a tradurre lo stimolo, ciscuna è connessa a una fibra (Detta nervo cocleare) che porta ai gangli uditivi (connessi ai neuroni) Membrana tettoria -- membrana mobile che sovrasta le cellule cigliate. IL FUNZIONAMENTO Suono entra -- colpisce il timpano (ogni picco=vibrazione) -- muove martello, incudine e staffa -- la finestra ovale viene fatta vibrare (ogni picco=vibrazione) -- il liquido nella coclea vibra per le percussioni (la perilinfa) -- la vibrazione passa per il dotto timpanico vino al dotto vestibolare -- la vibrazione comprime il dotto cocleare -- la vibrazione nel dotto cocleare stimola le cellule cigliate -- il movimento delle ciglia viene tradotto in segnale elettrico. Come? La stimolazione delle ciglia (stereociglia) determina l'apertura di canali ionici specifici che liberano neurotrasmettitori. Tip link -- filamenti proteici che collegano ciglia più alte a ciglia più basse -- ciascuna è collegata a un canale apribile meccanicamente -- quando le ciglia si piegano a sufficienza i canali si aprono -- quando il ciglio ritorna in posizione il canale si chiude. Essendoci alta concentrazione di potassio (K+) nell'endolinfa, quando i canali si aprono il potassio entra nelle cellule delle ciglia \> la cellula si depolarizza La cellula depolarizzandosi apre una serie di canali per il calcio, facendo entrare calcio all'interno della cellula \> raggiunge la massima depolarizzazione \> libera neurotrasmettitori dal lato dei nervi uditivi\ (nel frattempo le ciglia si sono rimesse in posizione iniziale, semi chiudendo i canali per i K+) Si aprono dei canali voltaggio dipendenti per calcio e potassio \> calcio e potassio escono \> nel frattempo le ciglia si sono mosse nella direzione opposta, chiudendo completamente i canali per il potassio\> la cellula si iperpolarizza (con carica negativa) Infine le ciglia tornano in posizione "neutra" con i canali semi chiusi, riportando la carica della cellula alla condizione di equilibrio In presenza di stimolo intensi la concentrazione di calcio nelle stereociglia si lega con molecole che spostano il canale per il calcio verso il basso \> il canale si chiude parzialmente e le stereociglia hanno meno libertà di movimento (evitando quindi di piegarsi troppo e rompersi) \> questo permet