Resumen del metabolismo de los monosacáridos PDF

UB Ángela García Pelayo BLOQUE 3. TEMA 1. Alteraciones del metabolismo de los carbohidratos En este tema hablaremos de alteraciones del metabolismo glucídico, de los carbohidratos, de los monosacáridos......

UB Ángela García Pelayo BLOQUE 3. TEMA 1. Alteraciones del metabolismo de los carbohidratos En este tema hablaremos de alteraciones del metabolismo glucídico, de los carbohidratos, de los monosacáridos... 1. Resumen del metabolismo de los monosacáridos - Los niveles de glucosa circulante vienen determinados en función del balance entre aportaciones externas, neosíntesis, movilización de reservas y consumo. - Los niveles de fructosa y galactosa circulantes, en condiciones normales (excepción mujer lactante), vienen determinados en función de la relación entre las aportaciones de la dieta y el consumo. - La glucosa es utilizada como sustrato metabólico preferente (cerebro, eritrocitos, médula renal…) en competencia con los ácidos grasos, sustratos del músculo (cardíaco, esquelético), hígado... y de los cuerpos cetónicos, sustrato del músculo cardíaco, cerebro (ayuno largo plazo), corteza renal… En este esquema se representa la homeostasis de la glucosa: cómo se acumula, se genera (gluconeogénesis), excreción... Por otro lado, la capción de glucosa por la célula y la síntesis/hidrólisis de glucógeno (reguladas inversamente) puede ser o bien autoreguladas (en función del estado energético) o reguladas por hormonas. En el siguiente cuadro vemos las hormonas responsables de la acumulación y movilización de la glucosa: 1 UB Ángela García Pelayo En este esquema se representa muy bien la aportación que hace el metabolismo hepático y cuánto dura esta aportación energética. También se representa el glucógeno muscular, que es el combustible de reserva para la contracción muscular (para el propio músculo). Apenas ha comentado nada sobre esto, pero pongo la tablitaJ Cabe recordar que, según el momento de la ingesta, nos encontraremos en distintas fases. Cuando acabamos de comer y los nutrientes ingeridos comienzan a entrar en el torrente sanguíneo, estamos en la fase post-prandial (insulina elevada: la glucosa que captamos proviene directamente del torrente circulatorio). A las 4h aproximadamente, esta fase se termina y los niveles de glucosa ya pasan a depender de la movilización de glucógeno, pudiéndolos mantener unas 10-12h. Después de ese tiempo, la glucosa deberá provenir de la gluconeogénesis. 2 UB Ángela García Pelayo La glucosa es muy importante, en especial para ciertos tejidos que son altamente dependientes, como los eritrocitos o el cerebro. El cerebro oxida 120g de glucosa al día (lo que supone un 40% de la ingesta diaria de glucosa y 20% de la energía ingerida). 2. Hormonas reguladoras del metabolismo Las células responsables de la producción de insulina y glucagón se ubican en el páncreas, en los Islotes de Langerhans. Las células α sintetizan el glucagón y las β la insulina. Insulina Proteína sintetizada en las células β de los islotes pancreáticos como preproinsulina no activa. Así, la insulina se sintetiza inicialmente como un solo péptido largo, llamado preproinsulina. La porción N-terminal es la secuencia señal que dirige a la preproinsulina al RER, donde una peptidasa genera la proinsulina al escindir la secuencia señal. Posteriormente, la molécula de proinsulina se transporta al Golgi, donde se empaqueta en gránulos de secreción. Para convertirse en activa, debe perder un fragmento de cadena peptídica llamado péptido C, así como establecer unos puentes disulfuro para adquirir su estructura terciaria. El péptido C se excreta en orina. Mirar los niveles del péptido C puede ser útil para valorar la capacidad residual del paciente para sintetizar insulina (no tanto para el diagnóstico de la diabetes). La síntesis de insulina es estimulada por la glucosa. Concretamente, la proinsulina se almacena en vesículas de exocitosis donde se procesa la hidrólisis para formar insulina y liberar así al péptido C. Estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática en respuesta a un aumento de la concentración sanguínea de glucosa, ácidos grasos o aminoácidos. La insulina se metaboliza y se elimina en un 75% después del primer paso por el hígado. Glucagón El glucagón es una hormona sintetizada por en las células α pancreáticas, las cuales se sitúan en los islotes de Langerhans. El glucagón (29 AA) se produce a partir de la proteína proglucagón que proviene de la división del preproglucagón. El proglucagón, aparte de dar lugar a glucagón, se expresa en muchos otros tipos celulares pues es precursor de otras hormonas. El glucagón se almacena en vesículas de exocitosis y se libera cuando los niveles de glucosa en plasma están bajos. Así, cuando aumentan los niveles de glucosa en sangre tras la ingesta, la liberación de glucagón es inhibida por la propia glucosa (es su regulador negativo principal). Después del primer paso por el hígado, un 30-40% del glucagón es eliminado. Adrenalina Derivado del aminoácido tirosina, sintetizada principalmente en la médula de la glándula adrenal. Cortisol Hormona esteroidal, derivada del colesterol, sintetizada principalmente en la corteza de la glándula adrenal. 3 UB Ángela García Pelayo 3. Alteraciones del metabolismo de la glucosa - Diabetes: hiperglucemia, intolerancia a la glucosa. - Glicogenosis: deficiencias monogénicas que afectan al metabolismo del glucógeno. - Otras enfermedades monogénicas. 3.1 Diabetes Podemos diferenciar distintos tipos: Tipo 1: se caracteriza por una destrucción autoinmune de las células β pancreáticas, por lo que no pueden sintetizar insulina (se la han de administrar). Su origen se debe a una herencia poligénica (de los alelos de MHC-I, mayor histocompatibility complex), y a la influencia de factores ambientales (virus, etc). Puede aparecer a cualquier edad, pero en la infancia hay dos períodos críticos, de 4 a 7 y de 10 a 14 años, cuando suele darse el “gatillo”, el desencadenante. En otras palabras, son los factores ambientales los que terminan produciendo la enfermedad. Tipo 2: caracterizada por el fenómeno de resistencia a la insulina (no requieren administración de insulina, sólo a largo plazo según su evolución). Suele estar precedida por síntomas pre-diabéticos. El origen se debe a una herencia poligénica más la influencia de factores ambientales (dietas grasas, obesidad, edad…). La prevalencia es del 12%!! en mayores de 18 años y de entre 17-20% en mayores de 65 años. Está relacionada con el síndrome metabólico. LADA (Latent Autoinmune Diabetes in Adults), Latent T1 Diabetes o Diabetes de Tipo 1,5 (porque no es ni la de tipo 1 ni la de tipo 2): se trata de una enfermedad autoinmune, con características de la de tipo 1 (destrucción células β), pero se inicia en la edad adulta, a diferencia de esta (50 años o así). Parece ser que el “gatillo”, es decir, el desencadenante, pueden ser situaciones sostenidas de estrés y situaciones que alteran el metabolismo. Se caracteriza por la presencia de anticuerpos (ICA, anti GAD, anti IA2) y por unos niveles de péptido C normales o disminuidos al inicio (los niveles bajan progresivamente). En este caso, encontramos gran variabilidad en la necesidad de la administración de insulina, pues es poco frecuente en el momento del diagnóstico, pero sí que requieren de su administración al cabo de 2 años o así, cuando ya apenas quedan células debido al ataque de los anticuerpos. Diabetes gestacional: asociada al embarazo, habitualmente reversible pero no siempre. Está inducida por una malnutrición durante la gestación, haciendo que el bebé presente un bajo peso en el momento del nacimiento (efecto de “fenotipo ahorrador”)*. Dependiendo del país varía, pero se da entre un 8-10% de las embarazadas. Después de la diabetes gestacional, suelen desarrollar diabetes tipo 2 al cabo de unos 4 años de haber dado a luz. *El fenotipo ahorrador describe que, si un feto crece en condiciones de malnutrición, adoptará varias estrategias en el desarrollo de órganos y acometerá cambios metabólicos que maximicen las oportunidades de supervivencia postnatal en condiciones de escasez de alimentos. La situación fisiológica que se desarrolla durante el embarazo y que facilita que acaben sufriendo la enfermedad es la resistencia a la insulina. Este hecho es consecuencia de las propias hormonas que secreta la placenta para mantener el desarrollo fetal: inducen resistencia a la insulina como mecanismo de adaptación, facilitando la llegada de glucosa 4 UB Ángela García Pelayo al feto. Lo que ocurre es que los mecanismos de control a veces no terminan de funcionar bien y la madre finalmente, acaba sufriendo diabetes. Estos 4 tipos son los más importantes, todas ellas poligénicas. Sin embargo, existe un tipo más con una prevalencia mucho menor: Diabetes MODYS (Maturity Onset Diabetes of the Young): el diagnóstico se da en la juventud (normalmente antes de los 25). Se trata de una diabetes no cetósica, con herencia autosómica dominante, donde las células β son disfuncionales. Primeramente, no hay necesidad de tratamiento con insulina. De hecho, el péptido C es detectable en los primeros 3 años. Se conocen 14 tipos de diabetes MODYs, pero las de los tipos de 1, 2, 3, 4, 5, y 6, son las más prevalentes, todas ellas originadas por mutaciones relacionadas con el metabolismo de la glucosa. De estas, sólo la MODY2 (32% de prevalencia) afecta directamente a un gen, el de la glucoquinasa/hexoquinasa (así, se encontrará alterada la capacidad de fosforilar la glucosa una vez está dentro de la célula). El resto afectan a factores de transcripción, implicados en distintas vías de la síntesis o secreción de la insulina. Este hecho hace que la clínica sea muy diversa: Por ejemplo, en el caso de MODY2, el que se encuentra afectada la glucoquinasa o la hexoquinasa, se da una hiperglucemia familiar leve como consecuencia de la alteración del sensor de la glucemia (la glucosa 6 fosfato actúa como sensor), por tanto, hay menos secreción de insulina. Es decir, la cinética de la GK la hace muy sensible a los incrementos de glucosa en sangre. Así, niveles erróneos del “sensor” (por déficit GK u otros) conllevan a respuestas erróneas. El resto de MODYs afectan poco o mucho al funcionamiento de la célula β. Las consecuencias dependerán del grado de afectación y del tiempo. En general, los 3 primeros años desde el diagnóstico sigue existiendo síntesis del péptido C, que significa que todavía hay síntesis de insulina. Afectación de la diabetes en bebés Existe todo un conjunto de condiciones (de la persona y ambientales, en particular la nutrición) que pueden hacer que los bebés presenten diabetes de tipo 1 o 2: - Malnutrición - Lactancia materna - Flujo sanguíneo enteroplacentario - Transferencia placentaria. - Genoma fetal 5 UB Ángela García Pelayo La diabetes en el feto puede crear una desnutrición fetal. Puede acabar dando un efecto "rebote" en el feto, es decir, puede acabar dando obesidad al bebé a medida que va creciendo. La obesidad puede acabar llevando a diabetes de tipo 1. Hay diversidad de resultados en los estudios sobre el efecto del peso al nacer: - Un IMC bajo al nacimiento junto con un patrón de elevado de IMC durante los 2 primeros años de vida, factor de riesgo de DMT1. - Un peso bajo al nacer también es factor de riesgo de DMT2, pero también un peso MUY alto (parece asociado a una mayor prevalencia de diabetes gestacional en las madres). Importante: en estos estudios no siempre es fácil distinguir los efectos de los factores genéticos de los ambientales post natales (alimentación). Otras causas de diabetes son: - Defectos genéticos en la acción de la insulina. - Enfermedades del páncreas exocrino: Pancreatitis, fibrosis quística, neoplasia, hemocromatosis... - Endocrinopatías: Síndrome de Cushing (exceso de corticoides, antagonistas insulina), acromegalia (exceso GH), hipertiroidismo, glucagonoma (tumor islotes pancreáticos). No todos los pacientes de estas enfermedades presentan necesariamente diabetes. Otra enfermedad relacionada importante es el síndrome metabólico o síndrome X. Es un cuadro premetabólico que apunta a una posible situación de resistencia a la insulina, pudiendo acabar originando diabetes. Está asociada a hiperlipidemia, tensión arterial elevada y sobrepeso (grasa abdominal, diámetro cintura). La pandemia de la diabetes En la imagen se observa la previsión de la evolución de la prevalencia de la diabetes en el mundo de 2017 vs. 2045. El aumento estimado global es de un 48%. Hay una clara diferencia a cómo aumenta en regiones como África, India o Asia en comparación con otros como Europa o USA. Esto es consecuencia de un proceso de transición cultural alimenticio en las diferentes regiones. El patrón cultural incide en las tasas de obesidad y diabetes de las distintas regiones. Como sabemos, en la diabetes tipo 2 la alimentación tiene una gran relevancia. Dado que la evolución biológica es mucho más lenta que la cultural, tenemos como consecuencia estas prevalencias en los distintos países. 6 UB Ángela García Pelayo 3.2 Patrón alteraciones en la clínica: DIABETES TIPO 2 En el siguiente esquema se ejemplifican los factores de riesgo de la diabetes tipo 2. Observamos: - Factores inherentes a la persona. - Hábitos y condiciones del entorno Sobre los inherentes a la persona (edad, historial familiar...) “poco podemos hacer”, pues son intrínsecos a la persona. En cambio, en lo que se refiere a los factores del entorno, sí, principalmente entre la relación de ingesta y actividad. Ambas vertientes de factores tienen un impacto modulador en un conjunto de genes. En particular, de los transportadores y enzimas. Cuando tanto los factores de la persona como el entorno lo facilitan, poco a poco se irá dando lugar una resistencia a la insulina y alteraciones indirectas en las células β. El sobreesfuerzo que debe hacer el organismo por mantener unos niveles adecuados de glucosa suele ser el causante de la disfunción de las células β. El daño puede venir de la resistencia a la insulina. En definitiva, se generará diabetes tipo 2. Si el sobreesfuerzo de las células β consiguen devolver el sistema a la normalidad, puede que no se desarrolle la enfermedad. En la imagen observamos los niveles de glucosa en plasma y su relación con la funcionalidad de las células β. Se observa cómo en una situación de resistencia a la insulina, aumentará la función de las células β para intentar compensarlo. El punto 0 es cuando comienzan a haber alteraciones detectables. Pero, realmente, si vemos antes del punto 0, ya se están dando de forma silenciosa estas alteraciones. Pueden haber pasado fácilmente 15-20 años desde el verdadero inicio de las alteraciones hasta su manifestación clínica. Este hecho es característico de la diabetes tipo 2. Si no se revierte y sostiene, puede llegar a comprometer la capacidad de la célula β. Llegados a un cierto umbral, empezará a aparecer la diabetes. Lo primero que se detectará será el aumento de los niveles de glucosa post-pandriales (síntoma de resistencia a la insulina) mientras que tardará bastante más en manifestarse los niveles de glucosa altos en ayuno. Vemos cómo se da un tiempo de transición hasta que se puede detectar una clara situación de diabetes si se realizara un test de resistencia oral a la glucosa. Si no se realiza un análisis o pruebas complementarias, puede que se tarde demasiado en detectar la alteración. Cuando se detecta, se encuentra ya en una situación de diabetes. 7 UB Ángela García Pelayo 3.3 Patrón alteraciones en la clínica: DIABETES TIPO 1 El panorama es completamente distinto, principalmente respecto al tiempo. La enfermedad puede llegar a darse en unos meses o pocos años. Se parte de una susceptibilidad genética. En algún momento ocurre algo (el gatillo) que desencadenará el proceso de autoinmunidad. Previamente a ese momento, aparentemente no pasa nada. El proceso autoinmune afecta a las células β, si nos fijamos en el esquema vemos cómo la pérdida de hasta el 50% es muy rápida, incluso hasta el 10%. Si no se realiza un análisis de sangre, difícilmente se podrá detectar la enfermedad antes de haber perdido más del 50% de las células β. En ese otro esquema se diferencian muy bien los 3 estadios. El paso del estadio 1 al 3 puede ser de sólo unos años. En función del estadio en el que se diagnostique, tardará más o menos tiempo en mostrar síntomas clínicos. 4. Tests para diagnosticar y/o monitorizar la Diabetes [Glucosa] sangre / plasma / suero → Glucemia Cada laboratorio debe establecer los umbrales según el protocolo y otros factores. Variabilidad pre-metrológica: - La concentración arterial glucosa > venosa o capilar. 8 UB Ángela García Pelayo - La edad incrementa los valores de glucosa. - Fármacos que aumentan los niveles de glucosa: los corticoides, los diuréticos (hiperaldosterismo e hipopotasemia)… - Los eritrocitos consumen glucosa, por lo que esta disminuye progresivamente en sangre extraída Metodología: Espectrofotometría de absorción y reflectancia. Fundamento: método enzimático. Ej. Glucosa oxidasa. Valores de referencia en ayuno (no hay que sabérselo): - 11mM → hiperglucemia diabética. - 6,4 - 7,8mM → no determinante o prediabético. - < 5,5mM→descarta diabetes (normal: 3,6 – 5,8mM / 65 – 105 mg/dL) - < 2 - 3mM → hipoglucemia. -