Apuntes Fisiología Molecular Humana (1) PDF

Tema 1: “Comunicación, Integración y Homeostasis”. 1.Introducción. La comunicación celular se puede dar gracias a señales fisiológicas eléctricas o a través de señales químicas (la gran mayoría). Los métodos de comunicación celular pueden ser mediante un contacto directo o muy cercano (uniones GAP,...

Tema 1: “Comunicación, Integración y Homeostasis”. 1.Introducción. La comunicación celular se puede dar gracias a señales fisiológicas eléctricas o a través de señales químicas (la gran mayoría). Los métodos de comunicación celular pueden ser mediante un contacto directo o muy cercano (uniones GAP, señales contacto-dependientes mediadas por moléculas de adhesión, señales autocrinas y señales paracrinas) o mediante comunicación de larga distancia (hormonas, neurotransmisores de efecto rápido y neurohormonas). De manera general, los pasos que desencadenan una respuesta fisiológica dentro de un organismo son, en primer lugar, la liberación de una molécula señal que se unirá a un receptor específico de esa molécula por lo que se activará una señal intracelular que desencadenará la alteración de ciertas proteínas que darán lugar a la respuesta final. Las moléculas señales se pueden unir a receptores de membrana en caso de que sean lipofóbicos (no podrán a travesar la membrana celular, aunque también puede haber moléculas señal lipofílicas que se unan a este tipo de receptores de membrana) o a receptores citosólicos o nucleares en caso de que sean moléculas lipofílicas. Los primeros casos dan lugar a respuestas rápidas, mientras que las respuestas de los receptores nucleares suelen ser lentos al estar relacionados con modificaciones de la expresión génica. Existen cuatro tipos de receptores de membrana: Las respuestas suelen estar asociadas a cascadas de activación en las que ocurre una amplificación masiva de la señal. Se convierten señales químicas en respuestas celulares. Una misma molécula señalizadora puede tener efectos distintos dependiendo del receptor al que se una: Las principales moléculas señalizadoras son: a) Calcio: está asociado a señales eléctricas y a canales de calcio que transportan este elemento al interior celular (hay una diferencia de calcio entre el medio extracelular e intracelular del orden de 1000000 por lo que al abrirse un canal de calcio este entra masivamente al interior celular). El calcio intracelular se puede unir a calmodulina para alterar la actividad de ciertas proteínas o a otras Ca2+-binding proteins para realizar acciones relacionadas con la exocitosis de calcio o el movimiento (músculos). b) Óxido nítrico (gas): producido gracias a la conversión de arginina en citrulina en epitelio por la NO sintasa dependiente de calcio. Este NO activa la guanilato ciclasa para producir cGMP relacionado con la relajación muscular del músculo liso (vasodilatación). Actúa como neurotransmisor y como neuromodulador. c) Monóxido de carbono (gas): se libera gracias a la hemo oxigenasa en el metabolismo catabólico del grupo hemo (también se libera bilirrubina). Activa la guanilato ciclasa y está relacionado con la vasodilatación (relajación) del músculo liso de los vasos sanguíneos y es antiinflamatorio. d) Sulfuro de hidrógeno (gas): procedente del metabolismo de aminoácidos que contienen azufre y tiene actividades vasodilatadoras y antiinflamatorias. e) Lípidos: son derivados del ácido araquidónico según si actúa la lipooxigenasa (origina leucotrienos) o la ciclooxigenasa (origina tromboxanos y prostaglandinas). Los leucotrienos están relacionados con las alergias y el asma, las prostaglandinas con el sueño o la inflamación. Los antiinflamatorios no esteroideos están relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa. Los postulados de Cannon afirman que un mensajero químico puede tener diferentes efectos en diferentes tejidos ya sea por un control tónico por diferentes receptores (ejemplo de los capilares en los que si la epinefrina se une a receptores alfa se produce una vasoconstricción, pero si se une a un receptor beta se produce una vasodilatación). De este mismo modo, el diámetro de los vasos sanguíneos está sujeto a un control tónico por parte del sistema nervioso autónomo. Otro ejemplo es que el corazón cuando está en reposo está sujeto a una descarga tónica parasimpática que hace que tenga 70 lpm (si no existiera esta descarga tónica se tendrían 100 lpm). Destacar el antagonismo del sistema nervioso simpático y parasimpático en busca de la homeostasis. Estos sistemas no compiten entre sí, sino que cuando uno actúa, el otro se inhibe. 2. Modulación de las vías de señales. Existen distintos mecanismos: 1) Control por sistemas antagonistas: destacar que para un mismo receptor existe el ligando primario que desencadena respuesta, agonistas (moléculas similares al ligando primario) que también desencadenan respuesta, agonistas parciales que van a hacer que la respuesta sea menos intensa; y antagonistas que se unen al receptor, pero no generan respuesta (los antagonistas pueden ser no competitivos al unirse a los receptores de manera irreversible). 2) Up and down-regulation: se trata de una regulación en las que las células diana para cierta molécula señalizadora aumenta o disminuye su actividad celular en respuesta al estímulo (variación del RNA o proteínas expresadas). Esto conlleva que se altere el número de receptores o la afinidad y está relacionado con el fenómeno de tolerancia. El caso más importante es el de la down-regulation destacando el caso de la insulina y la diabetes. Otro caso es el de los opiáceos: conforme se van consumiendo estas sustancias se necesitan dosis cada vez más altas para conseguir los mismos efectos llegando a dosis que podrían ser mortales para sujetos que nunca hayan probado estas sustancias. Normalmente, en las regulaciones de ciertos eventos fisiológicos suelen haber oscilaciones alrededor de un setpoint que es el valor más correcto de todos: 3) Mecanismos de retroalimentación: El mecanismo más común es el de retroalimentación negativo, pero también es destacable el de retroalimentación positivo y algunos de los casos en el que está presente son en la coagulación sanguínea y en la liberación de oxitocina en el parto: 4) Ciclos circadianos y un caso especial es el del cortisol, el cual aumenta en gran medida por las mañanas y esto es relevante a la hora de los análisis de sangre. No se conoce muy bien el motivo, pero se cree que está relacionado con una preparación del cuerpo en términos metabólicos. A continuación, se presenta una lista de sistemas de control hormonales: • • • • • • Reflejo nervioso simple: simpático actuando sobre el corazón. Reflejo neurohormonal: parto o eyección de leche. Reflejo neuroendocrino complejo: simpático actuando en la liberación de renina o adrenalina. Reflejo neuroendocrino complejo: secreción de GH o prolactina. Reflejo neuroendocrino complejo: eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Reflejo endocrino simple: insulina-glucosa. Tema 2: “Introducción al Sistema Endocrino”. 1. Introducción histórica. Las principales funciones de las hormonas son la regulación de la reproducción (hormonas sexuales de las gónadas), crecimiento y desarrollo, homeostasis y metabolismo energético. Algunos apuntes históricos de la endocrinología son la relevancia de Cajal que introdujo la teoría neuronal gracias a la tinción con sales de plata y también se ha de destacar al científico ruso Pávlov y su experimento del perro esofagostomizado y con fístula gástrica: Esto explica la existencia de una relación entre la etapa de salivación del perro con el inicio de la segregación de jugo gástrico e, incluso, la provocación de salivación del perro al sonar una campana que sonaba siempre cuando el perro iba a comer. Se demostró, pues, la existencia de una fase cefálica de la producción de ácido. Estos experimentos fueron los primeros relacionados con la fisiología (en la época no recibía este nombre). Los mecanismos hormonales de la fase cefálica de la producción de ácido gástrico y de la fase intestinal de la producción de secreción pancreática son los siguientes: 2. Introducción a las hormonas: clasificación. Las hormonas son moléculas que se encargan de la comunicación entre células y pueden ser sintetizadas tanto en glándulas como por células aisladas. Se transportan en sangre ya sea de manera libre o unidas a proteínas y actúan sobre receptores en tejidos diana distantes activando respuestas fisiológicas. Sus efectos se dan a concentraciones muy bajas y su vida media indica la duración de su efecto. Tienen el control sobre reacciones enzimáticas, transporte de iones o moléculas entre las células y el medio externo y la expresión génica y la correspondiente síntesis proteica. En cuanto a su clasificación, estas pueden ser peptídicas o proteicas, lipídicas o derivados de aminoácidos (aminas o yodadas). Los pasos de la síntesis de las hormonas peptídicas son los siguientes: De este esquema destacar que las hormonas hidrosolubles pueden ser almacenadas en las vesículas de secreción hasta que son liberadas. Esto no ocurre con las hormonas liposolubles (salvo la tiroidea). Algunos casos del procesamiento de ciertas hormonas: • • • PreproTRH: cuando se procesa da lugar a 6 TRH junto a otros péptidos y junto a una secuencia señal. Los otros péptidos no se saben exactamente para qué pueden servir. Prohormonas como la proopiomelanocortina: en su procesamiento se liberan tres hormonas activas junto a un fragmento peptídico del cual se desconoce su función. Insulina: cuando se procesa la proinsulina se origina la insulina activa y el péptido C sin función biológica conocida. Esto es importante a un nivel forense puesto que en caso de envenenamiento de insulina se van a detectar niveles elevados de insulina en sangre, pero no se van a detectar niveles altos del péptido C, puesto que este fragmento proteico procede del procesamiento natural de la insulina en el organismo. Las respuestas de las hormonas hidrosolubles suelen ser de tipo rápido al no poder atravesar las membranas celulares por lo que se deben unir a receptores de membrana desencadenando cascadas de activación hormonales. Hormonas liposolubles: suelen circular por la sangre en forma de prohormona unidas a ciertas proteínas plasmáticas y cuando llegan al interior celular ya pasan a su forma activa y se unen a un receptor citoplasmático para posteriormente ir al núcleo (o pueden ir al núcleo directamente) para allí modificar la expresión de genes y producir nuevas proteínas que van a desencadenar un cambio fenotípico. Este tipo de respuesta se conoce como respuesta de tipo lento (dura desde horas hasta días con un efecto duradero en el tiempo) y es el más común dentro de las hormonas liposolubles, aunque también encontramos respuesta de tipo rápido al unirse estas hormonas a receptores de membrana (similar a las hidrosolubles). Destacar que las prohormonas liposolubles en plasma suelen ir unidos a proteínas (reservorios plasmáticos hormonales) y estas pueden ser específicas de cada hormona o pueden ser otras proteínas muy abundantes en sangre como la albúmina. El modo de acción de las hormonas liposolubles es el siguiente: Las hormonas liposolubles más importantes son las siguientes: La hormona tiroidea a pesar de ser peptídica es liposoluble y el resto de hormonas clásicas son derivados del colesterol. El resto de sustancias (vitaminas e intermediarios metabólicos) también poseen receptores nucleares (receptores de respuesta lenta). Destacamos la vitamina D3 y el ácido retinoico (forma de vitamina A). Un esquema general de la síntesis de las hormonas derivadas del colesterol es el siguiente: De este esquema destacar algunos aspectos: • • • La progesterona es uno de los primeros precursores del resto de esteroides y a partir de la cual proceden mineralocorticoides como la aldosterona (equilibrio salino), glucocorticoides como el cortisol y esteroides gonadales como el andrógeno testosterona y el estrógeno estradiol (darse cuenta de que el estradiol proviene de la testosterona). En las mujeres, los esteroides dehydroepiandrosterone y ∆4-androstenedione tienen cierta relevancia al ser de los pocos con carácter andrógeno en el organismo femenino (en hombres no tienen tanta por la mayor presencia de la testosterona) Una deficiencia en la enzima CYP21 (una hidroxilasa del C21) va a hacer que produzca una acumulación de andrógenos y estrógenos al cortarse la síntesis del resto de la familia y también va a producir una deficiencia de aldosterona y cortisol. Hormonas derivadas de aminoácidos: por un lado, tenemos las derivadas de la tirosina que pueden ser catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina) y luego tenemos las hormonas tiroideas (tiroxina T3 es la forma activa en tejidos y T4 es la forma de secreción). También tenemos hormonas derivadas del triptófano como la melatonina. De una manera simplificada, las vías reflejas endocrinas están compuestas por las siguientes etapas: estímulo, vía aferente, integración, vía eferente, acción fisiológica y retroalimentación negativa. A continuación, se muestran dos ejemplos de vías reflejas endocrinas, una simple y otra compleja: Neurohormonas: hormonas liberadas por células neuroendocrinas a la sangre. Los productores de neurohormonas son el eje hipotálamo-hipófisis y la médula adrenal. 3. Principales glándulas. 3.1. Médula adrenal. Sistema neuroendocrino liberador de catecolaminas (principalmente adrenalina y noradrenalina) relacionado con el sistema nervioso simpático por lo que producen un aumento del número de pulsaciones del corazón, mayor concentración de glucosa en sangre, etc. Destacar que la médula adrenal es un órgano distinto a la corteza adrenal (tienen origen embriológico distinto y la corteza se encarga de liberar hormonas esteroideas) y son distinguibles puesto que las células de la médula se pueden teñir con sales de cromo. Estas células de la médula se tratan de neuronas modificadas. 3.2. Eje hipotálamo-hipófisis. El hipotálamo es una región del encéfalo por debajo del tálamo y que por debajo del mismo encontramos a la hipófisis conectados ambos órganos por un infundíbulo. En la hipófisis encontramos dos regiones diferenciadas: la hipófisis anterior (adenohipófisis) y la posterior (neurohipófisis, aquí se produce la neurosecreción). Existen tres tipos de células neurosecretoras hipotalámicas: las que tienen como diana la hipófisis posterior a través de sinapsis químicas, las que tienen como diana la hipófisis anterior a través de irrigación sanguínea por el sistema porta y las que tienen como diana otras neuronas. • Adenohipófisis o hipófisis anterior: glándula que secreta 6 hormonas clásicas y su liberación está regulada por la liberación de neurohormonas por parte del hipotálamo a través de un sistema porta hipotálamoadenohipófisis. Aquí actúan neuronas de soma pequeño que vierten sus neurohormonas sobre los capilares de la adenohipófisis. Estas hormonas liberadas por la adenohipófisis se conocen como hormonas tróficas puesto que, si la glándula/tejido diana de dicha hormona no las recibe, se atrofia (pasa lo mismo en la adenohipófisis si no recibe las hormonas del hipotálamo). • Neurohipófisis o hipófisis posterior: extensión del cerebro que secreta neurohormonas producidas en el hipotálamo (oxitocina y vasopresina). Las neuronas responsables de la liberación de neurohormonas son neuronas de soma grande que transportan la oxitocina y vasopresina a través de un transporte axónico (movimiento de orgánulos desde el soma por el axón con gasto de ATP) liberándose directamente sobre la neurohipófisis (los axones recorren el infundíbulo). El mecanismo del transporte axónico es el siguiente: Otro aspecto importante de estas dos glándulas es el sistema porta hipotálamo-hipófisis anterior (otros sistemas porta conocidos son el del hígado y el del riñón). Este sistema consiste en que en la región superior del infundíbulo encontramos un lecho capilar que se asocia en vénulas porta hipofisarias en el tallo para después volver a ramificarse en la hipófisis anterior constituyendo el lecho capilar secundario. Este sistema porta es de gran importancia para la fisiología de estas glándulas. En la hipófisis posterior no encontramos este sistema porta puesto que las neuronas de soma grande tienen axones más grandes que llegan hasta el lecho de la propia hipófisis y las neurohormonas secretadas son sintetizadas por el propio hipotálamo. Esquema del sistema porta: El control endocrino se da a tres niveles: el SNC controla al hipotálamo, las hormonas tróficas hipotalámicas controlan a la hipófisis y las hormonas tróficas hipofisiarias controlan las glándulas periféricas y sus secreciones hormonales. De esta manera, encontramos sistemas de retroalimentación negativa de asa larga (cuando la hormona liberada regula las hormonas tróficas hipotalámicas o hipofisarias mediante un control de la hipófisis, del hipotálamo o de ambos) y retroalimentación negativa de asa corta (la segunda hormona trófica hipofisiaria regula la liberación de la primera hormona trófica hipotalámica). Ejemplo de retroalimentación negativa de asa larga es la regulación del cortisol puesto que esta hormona regula la liberación de CRH o corticotropin-releasing hormone (primera hormona trófica) y ACTH o adrenocorticotropic hormone (segunda hormona trófica). En este esquema encontramos el sistema de liberación de GH u hormona de crecimiento en el que encontramos que la primera hormona trófica es la GHRH, la segunda hormona trófica es la GH (esta hormona ya de por sí ya tiene efectos fisiológicos) y esta última actúa sobre el hígado para que este órgano libere insuline growth factors que, al igual que la GH, actuará sobre los tejidos diana para que se produzca los cambios pertinentes (crecimiento tisular y cambios metabólicos). 3.3. Aspectos importantes hormonales. Las principales interacciones hormonales son las siguientes: 1) Sinergia: los efectos iguales repetidos por varias hormonas en el mismo tiempo hacen que el efecto sea mayor que la suma de los efectos aislados. Un ejemplo es el de las hormonas hiperglucemiantes: Se observa que cuando se combinan glucagón, epinefrina y cortisol la respuesta es mayor que la suma de los efectos por separado. 2) Antagonismo: muchas hormonas tienen efectos contrarios (glucagón e insulina) pero, a pesar de esto, estas dos hormonas no compiten entre ellas, sino que se trata de un equilibrio en el cual, según las circunstancias, tendrá mayor impacto una u otra. 3) Permisividad: se necesita una segunda hormona para la expresión de la acción de una hormona: hormonas tiroideas. Persistencia evolutiva hormonal de AVT-ADH: mientras que en humanos la hormona que controla el equilibrio salino corporal es la ADH o arginina vasopresina cuya función es alterar la permeabilidad del túbulo colector renal aumentándola gracias a canales específicos de agua que permiten que no nos deshidratemos siguiendo eliminando sustancias tóxicas. Por otro lado, los peces no tienen esta hormona y en su lugar poseen AVT o arginina vasotocina que cuando estos están en agua dulce su presencia es baja, pero en agua salada aumenta su concentración haciendo que la orina del pez sea de menor volumen y sea una disolución isotónica de sodio y cloruro: Por otro lado, esta hormona también se encuentra en anfibios y el efecto que tiene en estos organismos es la reducción de la filtración glomerular (esto no ocurre en mamíferos por parte de la ADH) y el aumento de la absorción de agua por parte de la piel y de la vejiga. El mecanismo de acción de la ADH es el siguiente: Vestigios evolutivos hormonales: 1) γ-MSH: esta hormona es producida por el procesamiento de proopiomelanocortina: Mientras que en los animales inferiores la pigmentación de la piel es hormonal, en los humanos la pigmentación es local y circunstancial según el ambiente en el que nos encontremos y lo que hace esta hormona es estimular la producción de melanina sin irradiación solar (de manera normal la luz UV estimula los melanocitos para que estos produzcan melanina). Sin embargo, existe una enfermedad que es la enfermedad de Addison en la que no se produce cortisol suficiente lo que hace que las hormonas tróficas reguladoras de cortisol estén en altas concentraciones en sangre (ACTH y CHR) lo que lleva a una excesiva producción de proopiomelanocortina hipofisaria lo que se traduce en un exceso de MSH que da lugar a una pigmentación morena en zonas que no deberían serlo y sin que hayan sido irradiadas por la luz solar. 2) Glándula pineal: glándula situada detrás del tálamo que se encarga de segregar melatonina en animales inferiores, posee unos fotorreceptores que captan luz (la radiación atraviesa los pequeños cráneos de los animales inferiores) y que está relacionada con una inhibición de la reproducción durante la noche. En cambio, en animales superiores y en humanos esta glándula también posee fotorreceptores, pero la luz llega a ellos a través de una vía óptica y no se sabe exactamente para qué sirve esta sustancia. Se sabe que la melatonina exógena produce sueño y se ayuda a ajustar el reloj interno/externo (por algún motivo el reloj interno es de 26 horas en vez de 24 horas) y ayuda a lidiar con el jet lag. Esta glándula se puede calcificar sin efectos notorios en el cuerpo humano. Se segrega durante las noches. Algunos ritmos de secreción de hormonas son los siguientes: Aspectos destacables de estas gráficas son los ritmos nocturnos de secreción de la leptina, melatonina y TSH; el ritmo pulsátil de las hormonas gonadales (este patrón de secreción es necesario puesto que si fuera un ritmo constante la secreción de la hormona cesaría). Destacar que el cortisol sufre un aumento considerable de su secreción por las mañanas y se cree que es porque prepara al cuerpo metabólicamente para el resto del día. De manera general el cortisol exógeno o análogos de este más potentes inhiben nuestro sistema inmune y la medicación externa puede causar la atrofia de la hipófisis al haber mucho cortisol que inhiba la producción de ACTH por parte de la adenohipófisis haciendo que no se pueda cortar la medicación porque el paciente podría morir. 4. Fisiopatologías endocrinas. En cuanto a la patología endocrina, encontramos problemas de hipersecreción por un exceso hormonal que pueden ser provocados por tumores o por una hiperestimulación (enfermedad de Graves); y problemas de hiposecreción por un déficit hormonal como el bocio por déficit de yodo o la diabetes. Por otro lado, también existen patologías ligadas a receptores como es el caso de la diabetes de tipo II o síndrome de feminización testicular (downregulation y anomalías de transducción) o anomalías de mecanismos de control. Las patologías endocrinas pueden ser hipersecreciones primarias debidas a algún problema en la glándula distinta de hipófisis/hipotálamo, hipersecreciones secundarias debidas a algún problema en la hipófisis o hipersecreciones secundarias debidas a algún problema en el hipotálamo (estas son muy raras). En relación al cáncer, un tumor se convierte en maligno cuando empieza un proceso de invasión del resto de tejidos adyacentes. Algunas características de las células cancerosas son que no poseen inhibición de mitosis por contacto, que su metabolismo está alterado de tal manera que necesita una gran cantidad de glucosa puesto que se fuente principal de obtención de energía es mediante la fermentación de la glucosa para dar lactato (una manera de detectar ciertos tumores es mediante una prueba de PET-TAC, destacar que un TAC usa rayos X) y que las células cancerosas se escapan a los feedbacks (esto provoca que no haya regulación en procesos hormonales y se produzcan hipersecreciones). Adenoma hipofisario: primero decir que la hipófisis se encuentra localizada cerca del quiasma óptico y está protegida por un seno nasal lleno de aire. Al estar cerca del quiasma óptico, los adenomas hipofisiarios pueden provocar problemas de visión como estrabismo o incluso algunos más graves. De este esquema destacar que la retina posee una mitad nasal y una mitad temporal y al existir el quiasma óptico los nervios ópticos se cruzan y esto provoca que un adenoma hipofisario pueda producir problemas de visión en la parte de la retina temporal que se traduce en problemas de visión en el campo temporal. Esto se conoce como hemianopsia bitemporal por adenoma. Un síntoma de esta enfermedad es que las personas que la sufren tienden a tropezarse mucho por la calle. Otros problemas derivados de la hipersecreción hipofisaria por parte de un adenoma son la galactorrea tanto en hombres como mujeres, gigantismo hipofisario o acromegalia, trastorno en el que las personas que lo sufren tienen cabeza, manos y pies de gran tamaño y no paran de crecer los huesos cortos (el resto del cuerpo no sigue creciendo puesto que a los 20-21 años es imposible crecer más bajo condiciones fisiológicas normales). En cuanto a la cirugía del adenoma hipofisario, se puede llegar a él mediante el conducto nasal si se tiene un conducto amplio para ello y solo se tendría que perforar el seno aéreo y se debe tener mucho cuidado de no retirar mucha cantidad de tejido para evitar problemas de hiposecreción. Si no se tiene un conducto nasal amplio, se puede operar a través de la apertura bocal. Otros tipos de adenomas son el insulinoma que va a provocar una gran concentración de insulina en sangre por lo que se van a tener problemas metabólicos relacionados con la glucosa (esta hormona es hipoglucemiante por lo que va a provocar que no haya apenas glucosa en sangre), adenoma paratiroideo que va a provocar hipercalcemia que pueden hacer que se manifiesten cálculos renales dando lugar a cólicos nefríticos o adenoma tiroideo que provoca que las personas que lo padecen sean hiperactivas, tenga un metabolismo elevado y que tengan una actividad mitocondrial más elevada de lo normal. Tema 3: “Balance energético y metabolismo”. 1. Introducción. Control de la ingesta: se sabe que es el hipotálamo el encargado de regular el control de la ingesta; y también se sabe que en este órgano existe un centro del hambre u orexigénico y un centro de la saciedad o anorexigénico. Mientras que el centro del hambre está siempre activo, el centro de la saciedad lo inhibe después de las comidas. También se cree que una alta concentración de glucosa o lípidos en sangre activa el anorexigénico, aunque no está del todo claro. Cuando los adipocitos se llenan de grasa estos producen una hormona llamada leptina que llega al hipotálamo y produce una sensación de saciedad activando el centro anorexigénico. Aun no se entiende muy bien cómo funciona esta hormona. A pesar de esto, se hicieron experimentos de parabiosis con ratones se comprobó que un ratón Ob al que le falta leptina adelgaza con el tiempo puesto que el ratón Ts (tipo salvaje) le difunde leptina a través de la sangre; cuando se juntaban un ratón Db con exceso de leptina pero con falta de receptores con uno Ts, se vio que el Ts adelgazaba ya que el exceso de leptina era difundido al ratón Ts provocando que comiera menos; cuando se juntaban un ratón Ob y otro Db, el ratón Ob era el que adelgazaba ya que le faltaba leptina y el Db se la podía aportar por equilibrio de masas. Algunas situaciones/hormonas que estimulan el centro orexigénico son el ayuno, puesto que el estómago cuando está vacío segrega una sustancia llamada grelina que se supone que inhibe el centro anorexigénico y estimula el orexigénico. La grelina también estimula la acción del neuropéptido Y promoviendo la acción del centro orexigénico. Por otro lado, situaciones que promueven la saciedad son los movimientos del sistema digestivo, glucosa en sangre, leptina o CCK. También toma relevancia el GLP-1 (inhibidor del apetito) que es liberado por células endocrinas del intestino ante la presencia de glucosa en el lumen intestinal y que actúa sobre el páncreas para promover la liberación de insulina y así bajar la cantidad de glucosa en sangre. Algunas hormonas importantes en el control de la ingesta son las siguientes: Gran parte de la oxidación de los alimentos se “desperdicia” en forma de calor (alrededor del 35%) mientras que la oxidación restante tiene como objetivo generar ATP que va a contribuir a diversas tareas del organismo. Esto no es como tal un desperdicio puesto que esta generación de calor está relacionada con la termorregulación del organismo De todas estas funciones, la más interesante es la muscular, puesto que de toda la energía que consume, un 70% va a parar en forma de calor mientras que el 30% restante va a ser en forma de trabajo mecánico. A primera vista se pensaría que es un sistema ineficiente, pero, al igual que el caso anterior, este calor provocado también está relacionado con la función termorreguladora del organismo (somos mamíferos homotermos). Mediante técnicas calorimétricas se llegaron a saber los valores energéticos de lípidos, proteínas e hidratos de carbono, así como los cocientes respiratorios correspondientes. En cuanto al control de la pérdida/ganancia de peso, hay muchas incógnitas alrededor de este asunto, ya que dependen factores como la tasa metabólica basal (energía mínima necesaria para vivir si no se realiza ninguna actividad física, este parámetro depende del sexo, edad, estatura, peso…) o de la genética (se cree que las personas que son capaces de comer mucho sin engordar es debido a que sus mitocondrias son metabólicamente muy activas lo que les hace que produzcan más calor). Lo que sí se sabe es que la pérdida de peso no es lineal y que una dieta rica en lípidos y proteínas (sin hidratos de carbono) provocan una pérdida de peso cuando esta no se tendría que producir. También es destacable que los hombres consumen más energía que las mujeres puesto que estos poseen mayor masa magra en los músculos. Teniendo en cuenta todos estos factores, los únicos parámetros que podemos controlar para provocar una pérdida/mantenimiento/ganancia de peso son la ingesta de energía y la actividad física. A continuación, se muestra un esquema general del metabolismo del organismo: Algunos aspectos relevantes que se pueden sacar de este esquema son los siguientes: normalmente las grasas van directamente a las reservas energéticas en el tejido adiposo en caso de que haya azúcares en sangre (esto está relacionado con que, si tenemos una dieta sin hidratos de carbono, pero sí con grasas y proteínas se adelgace en vez de engordar puesto que se estimulará la lipólisis y el metabolismo catabólico de proteínas que también ocurre en estado de ayuno) y que la endosimbiosis de la mitocondria ayudó a generar grandes cantidades de energía promoviendo la evolución a organismos superiores (la energía se multiplicó 15 veces respecto a otros mecanismos fermentativos). Esta imagen representa el sistema porta del tracto digestivo, en el cual toda la sangre procedente del estómago, bazo, páncreas, intestino delgado e intestino grueso van a pasar por el hígado (recordar que los lípidos no pasan a la sangre durante el proceso de absorción en intestino delgado, en lugar de esto van a parar a la vena cava directamente a través de los vasos linfáticos, por lo que no pasan por el hígado). Este sistema porta tiene sentido para que, de esta manera, todos los nutrientes absorbidos, así como las distintas secreciones de los órganos sean procesados por el hígado y se liberen los factores u hormonas correspondientes y así poder permitir al organismo diferenciar entre el estado postprandial o de ayuno (ya sea nocturno o prolongado). La insulina o glucagón liberados por el páncreas van a parar al hígado y en caso de que haya más cantidad de insulina que de glucagón el estado será postprandial puesto que la insulina es una hormona hipoglucemiante liberada después de las comidas que incluyan hidratos; en caso contrario se entrará en un estado de ayuno al haber más glucagón que insulina. 2. Estado postprandial. Los distintos metabolismos en estado postprandial de las principales biomacromoléculas son: Destacar que la glucosa que entra al hígado y es procesada para dar glucosa-6-fosfato (en el caso del músculo se queda “atrapada” para iniciar glucólisis, se necesita la glucosa-6-fosfatasa para que pueda ser liberada a la sangre en forma de glucosa, presente en el resto de tejidos). El transportador GLUT2 es independiente de insulina mientras que el GLUT4 presente en músculo y adipocitos es dependiente de insulina, lo cual tiene sentido porque la glucosa tiene que tener un flujo constante al hígado para que este órgano promueva un estado postprandial o de ayuno; y, en caso de adipocitos y músculos, si la insulina es baja significa que hay poca glucosa en sangre y la expresión de GLUT4 bajará promoviendo metabolismo catabólico de grasa en adipocitos o de proteínas en músculo para generar glucosa. El depósito de glucógeno hepática dura alrededor de 12-14 horas mientras que el depósito de glucógeno muscular está reservado para la actividad específica del músculo y, en su lugar, cuando se necesita energía el músculo metabolizará proteínas. En cuanto al metabolismo de las grasas que estas suelen ir unidas a una apoproteína para su transporte por las vías linfáticas y una vez llegan a la sangre (en la vena cava) allí formarán distintas lipoproteínas o serán almacenadas en los adipocitos. De estas lipoproteínas, la HDL y LDL tienen mucho colesterol siendo la LDL (colesterol malo) la más peligrosa puesto que se deposita debajo del endotelio cerrando arterias. No se conocen riesgos asociados a altos niveles de HDL. Lo importante es mantener un buen ratio HDL/LDL para evitar enfermedades cardiovasculares. En estado postprandial se inhibe la liberación de somatostatina por parte de los islotes de Langerhans (hormona inhibidora de la hormona del crecimiento) y actúan otras hormonas gástricas para que se produzca un aumento de insulina en sangre y así establecer un flujo de glucosa a los distintos órganos. Tanto el cerebro como los eritrocitos necesitan un flujo constante de glucosa para su funcionamiento correcto y, de manera normal, no pueden usar otros sustratos. A continuación, se presenta un esquema resumen del estado posprandial: 3. Estado de ayuno. De este esquema lo más importante es la acción de la adrenalina y que el receptor de glucagón se encuentra únicamente en los hepatocitos, y no en los músculos y para que la señalización del estado de ayuno llegue a los músculos es necesaria la presencia de la PKA. También es destacable ver cómo del músculo no sale glucosa directamente al hígado, sino que sale en forma de lactato, por otra parte, el hígado sí exporta glucosa a los músculos a través de transportadores GLUT2. En cuanto a los adipocitos, estos en estado de ayuno entran en un estado catabólico de TAGs para liberar ácidos grasos libres y glicerol. El orden general de uso de recursos energéticos es el siguiente: primero se usan las reservas de glucógeno del hígado, luego se usan las del músculo en forma de lactato y se metabolizan las proteínas (aminoácidos glucogénicos, los músculos no poseen glucosa-6-fosfatasa por lo que no pueden usar glucógeno directamente) y finalmente se usan las reservas de los adipocitos. Esto genera un problema en personas que quieran adelgazar: se va a perder antes masa muscular que tejido adiposo. A esto se le une el problema de que existe un flujo constante de glucosa al cerebro (se trata de un flujo independiente de insulina) y a los eritrocitos ya que estos órganos en una primera instancia no usan otras fuentes de energía. La solución a estos dos problemas es la producción de cuerpos cetónicos gracias al metabolismo de grasas. Para que el cerebro pueda usarlos como fuente de energía se debe producir una señalización nuclear de cambio de expresión génica, por lo que esto dura varios días y en los primeros momentos de dietas bajas en hidratos de carbono se va a priorizar el metabolismo de aminoácidos glucogénicos perdiendo un poco de masa muscular (esto se ve compensado cuando el cerebro se adapta a un entorno cetogénico). Ayuno nocturno o precoz (importancia del glucagón): Ayuno prolongado (relevancia de los marcadores de estrés como adrenalina y cortisol junto a glucagón, recalcar que primero aparece la adrenalina o noradrenalina y después el cortisol): 4. Respuesta hormonal en estado postprandial: insulina. Ahora se muestra un poco de la histología del páncreas, en especial de los islotes de Langerhans: De las células endocrinas se puede decir que las células alfa secretan glucagón, las células beta secretan insulina y amilina (polipéptido que tiene función sinérgica a la de la insulina) y las células delta secretan somatostatina. También hay unas células F que segregan el polipéptido pancreático. Se puede ver como la zona central del islote es rico en células secretoras de insulina y, aparte de esto, el flujo sanguíneo va desde el centro hacia el resto del islote siendo el efecto de la insulina muy muy rápido (esto está relacionado con el glucostato). Los efectos principales de la insulina son: aumentar la oxidación de la glucosa, promover la síntesis de glucógeno, promover la síntesis de grasas y promover la síntesis de proteínas. Los efectos principales del glucagón son: aumentar la glucogenólisis, aumentar la gluconeogénesis y aumentar la cetogénesis. Ahora se muestra una gráfica de los niveles diarios de glucosa, glucagón e insulina en sangre: Se puede observar cómo después de las comidas aumenta la insulina y en estado de ayuno aumenta el glucagón. En la gráfica A se puede observar cómo la administración de glucosa intravenosa no es tan significativa como la glucosa oral. Esto es debido a que para que se produzca insulina de una manera eficiente, la glucosa debe pasar por el páncreas antes para la producción eficiente de insulina. También es significativo que la glucosa luminal estimula las células del intestino delgado haciendo que segreguen GLP-1 (esta hormona inhibe el apetito y su transcripción es a partir del mismo gen que el glucagón) que también estimula la secreción de insulina. En cuanto a la gráfica B se puede ver cómo la misma dosis de glucosa oral que en A hace que los niveles de glucosa en sangre sean más elevados y mantenidos en el tiempo que en A, así como la insulina no crece significativamente. Esto es debido a que el paciente B es diabético. Esquema general de la síntesis y liberación de insulina: De esta gráfica lo más importante es la presencia del péptido C que forma la proinsulina. Este fragmento proteico se escinde para formar la insulina madura que es coliberada junto al péptido C en forma de gránulos secretores. La presencia de este péptido C sin actividad biológica es importante en el aspecto forense puesto que, antiguamente, había muchos casos de envenenamiento por insulina comercial sin este péptido C y si al hacer un análisis sanguíneo y había una alta concentración de insulina, pero no de péptido C, era indicativo de que había sido un envenenamiento. Los fragmentos B, C y A junto al péptido señal de 24 aminoácidos son los que serán traducidos constituyendo la preproinsulina. Este péptido señal se corta durante la traducción en la luz del RE dando lugar a la preinsulina. La secreción de insulina se ve favorecida por un aumento de la glucosa en sangre, por un aumento de la concentración de aminoácidos sanguíneos, por hormonas gastrointestinales y por reflejos parasimpáticos (los reflejos simpáticos inhiben su liberación especialmente los receptores alfa, los beta tienen un efecto contrario). Las células beta del páncreas tienen un mecanismo denominado glucostato que se encarga de medir los niveles de glucosa en sangre para poder segregar insulina en caso de que sea necesario. El mecanismo de acción de este sistema se muestra más abajo, pero se basa en que cuando entra glucosa a estas células por los canales GLUT2 independientes de insulina se empieza a generar energía en forma de ATP que inhiben los canales de salida de potasio por parte de la célula provocando una despolarización que provoca una entrada de calcio desde el medio extracelular haciendo que el RE libere gránulos secretores de insulina junto a péptido C. Existen otros moduladores de esta vía como la CCK o acetilcolina que actúan sobre proteínas Gq dependientes de fosfolipasa que cooperan con la PKC favoreciendo la exocitosis de esos gránulos secretores. También se deben destacar otras hormonas como los agonistas β-adrenérgicos, glucagón y otras hormonas dependientes de proteínas Gs relacionadas con el adenilato ciclasa y PKA favoreciendo también la liberación de esos gránulos. La estructura del receptor de insulina es la siguiente: Este receptor de insulina provoca la fosforilación de residuos de tirosina de una serie de proteínas citosólicas (IRS) cuya fosforilación tiene tanto efectos rápidos como efectos lentos o nucleares. Empezando por los efectos rápidos tenemos la exocitosis de transportadores de glucosa GLUT4 almacenados en vesículas, aumento de la síntesis de glucógeno y oxidación de glucosa, disminución de la gluconeogénesis, aumento de la síntesis de TAGs, disminución de la lipólisis y oxidación de grasas, aumento de la síntesis de proteínas y disminución de la proteólisis. Relevancia de la inactivación de glucosa-6fosfatasa en hígado. En cuanto a los efectos lentos tenemos que la insulina está relacionada con una expresión génica encargada del crecimiento celular (la insulina actúa como un factor de crecimiento). Esta ruta depende de la fosforilación de MAPK y está relacionada con la expresión de ciertas proteínas nucleares. Existen ciertos agonistas de la insulina que también actúan como factores de crecimiento. El mecanismo mediante el cual la insulina se encarga de que se acoplen transportadores GLUT4 en las membranas celulares es muy similar al que usan las acuaporinas para incorporarse a las membranas de las células de los túbulos colectores de los riñones. En estado postprandial, tenemos que la concentración de glucosa en el medio extracelular es alta por lo que el gradiente de concentración es favorable para que entre la glucosa a los hepatocitos mediante transportadores GLUT2. Esto va a provocar que cuando la insulina se una a su receptor se fosforile la glucosa para dar glucosa-6-fosfato para mantener las concentraciones de glucosa intracelulares bajas y de esta manera obtener energía a partir de este metabolito junto a un aumento de TAGs que se va a traducir en una exportación de VLDL. De esto se deduce que el hígado en estado postprandial cambia su metabolismo, pero no los transportadores de glucosa. En adipocitos postprandiales la insulina estimula la síntesis de LPL que se desplaza a las células endoteliales. 5. Respuesta hormonal en estado de ayuno. A continuación, se empieza a hablar del estado metabólico en ayuno. En este estado, la hormona predominante es el glucagón y el organismo se encuentra en un modo en el que hay poca glucosa en sangre (esto ocurre cuando la insulina se ha encargado totalmente de realizar su actividad hipoglucemiante y han pasado varias horas desde la última ingesta, aun así es necesario que haya glucosa en sangre para el mantenimiento eritrocitario y para mantener el eje del ciclo de Krebs) Si tenemos baja glucosa en sangre durante mucho tiempo primero nos sentimos confusos, luego sufrimos un síncope, después un coma y finalmente la muerte. Empezando por el glucagón, es una hormona que se segrega en las células L del intestino o en las células α de los islotes del páncreas y su procesamiento depende de la localización donde se realice. Esta hormona se encarga de mantener los niveles de glucosa durante el ayuno nocturno. En cuanto al glucogenostato de las células α del páncreas, su mecanismo no se conoce del todo bien, aunque hay varias teorías. Lo importante es un descenso en los niveles de glucosa lo que provoca que el glucogenostato funcione adecuadamente Hipótesis del funcionamiento del glucogenostato de las células α de los islotes del páncreas. El receptor de glucagón está asociado a una proteína G que modula una adenilato ciclasa que tiene los siguientes efectos: El receptor del glucagón solo esta presente en las células hepáticas, las hormonas que se encargan de avisar al resto del cuerpo de una situación hipoglucémica son las hormonas del estrés como las catecolaminas o el cortisol (hiperglucemiantes) o los bajos niveles de glucosa. Los efectos del glucagón en hepatocitos son los siguientes: A continuación, se presentan varios experimentos para ver el comportamiento fisiológico del organismo ante ayunos prolongados. En este primer experimento se puede observar cómo las reservas de glucógeno se agotan en tan solo un día y como la glucosa ingerida se agota en tan solo cuatro horas. La evolución del origen de la glucosa va desde la glucosa exógena en primer lugar, luego el glucógeno hepático (dura un día) y la gluconeogénesis hepática y finalmente la gluconeogénesis hepática y renal principalmente. En cuanto al combustible usado por el cerebro principalmente, tenemos como en el primer día usa glucosa para finalmente en los últimos días usar cuerpos cetónicos (cambio génico mediante una respuesta lenta nuclear). En este otro experimento se puede ver cómo la glucosa a partir del segundo o tercer día se mantiene estable por los 300 mM sanguíneos, así como van subiendo especialmente los cuerpos cetónicos (mayoritariamente el βhidroxibutirato en comparación con el acetoacetato). Se observa una subida leve de los ácidos grasos. Recalcar que los músculos, en estado de ayuno prolongado, empiezan a perder masa magra antes que las reservas de grasa de los adipocitos, es decir, perdemos antes músculo que grasa de los adipocitos lo cual dificulta la pérdida de peso. Esto es debido a la presencia de los aminoácidos glucogénicos que componen las proteínas de los músculos, ya que estos aminoácidos se pueden incorporar al ciclo de Krebs y obtener energía de una forma más directa, mientras que para las grasas den lugar a cuerpos cetónicos se necesitan factores transcripcionales y es una respuesta más lenta y que requiere más adaptación. Los músculos también exportan lactato procedente del glucógeno muscular (esto se da en bajas concentraciones) al hígado para que este pueda realizar la gluconeogénesis a partir de este sustrato y así el hígado pueda exportar la glucosa producida al músculo para que este la consuma. Cuando estamos en un estado de ayuno prolongado, nuestro organismo lo detecta como un estrés y, debido a esto, entra en juego el sistema límbico, un sistema primitivo emocional en la que una emoción impulsa una conducta que activa el cuerpo desencadenando una respuesta que de manera general suele estar ligada al sistema nervioso autónomo simpático para casi todo el cuerpo a excepción de las funciones digestivas en las que en estado de alarma actúa el parasimpático. Aquí entran en juego las denominadas hormonas del estrés: catecolaminas segregadas por la médula adrenal (adrenalina en un 90 % y noradrenalina en un 10 %) y cortisol segregado por la corteza adrenal (funciones lentas en comparación con las catecolaminas). Recordar que, junto al glucagón, son hormonas hiperglucemiantes que en conjunto poseen un efecto sinérgico aumentando considerablemente la hiperglucemia cuando actúan en conjunto que cuando actúan por separado individualmente. En cuanto a la epinefrina o adrenalina, sus efectos a nivel del páncreas son promover la liberación de glucagón e inhibir la síntesis de insulina, en músculo favorece la producción de lactato y piruvato a partir de glucógeno que será transportado a hígado para que se realice una gluconeogénesis, a nivel de tejido adiposo se favorece la β-oxidación de TAGs para dar lugar a ácidos grasos libres y glicerol que será transportado al hígado para que se dé la gluconeogénesis y en hígado se estimula la glucogenólisis para dar glucosa plasmática. 6. Fisiopatologías: diabetes. La diabetes es una enfermedad que afecta aproximadamente al 10 % de la población, siendo el 5-10 % de tipo 1 y el 90-95 % de tipo 2. Los perfiles de ambos tipos son los siguientes: 6.1. Diabetes tipo 1. La diabetes tipo 1 es la más dramática de las dos puesto que en este caso el cuerpo se encuentra en un estado de ayuno permanente provocando la muerte en 2-3 años si no es tratada correctamente por un coma cetoacidótico (la alternativa es vivir más años, pero morir por inanición al ingerir menos calorías que la TMB). En esta enfermedad se presenta glucosuria (orina dulce). El origen de esta enfermedad no está del todo claro, se cree que una infección viral puede ser la causa de que se produzca una respuesta autoinmune en los islotes de Langerhans, especialmente a las células β pancreáticas (el componente no endocrino del páncreas no se ve afectado). Se produce una hipofunción glandular de carácter autoinmune provocando una atrofia. El orden de sucesos a nivel inmunológico son los siguientes: En cuanto al tratamiento de esta enfermedad, la solución más eficaz es un pinchazo de insulina periódico. Al ser una enfermedad autoinmune, se podría pensar que el uso de inmunodepresores podría ser eficaz, pero esto es solo correcto en los primeros momentos de la enfermedad, en los cuales es muy difícil detectar que nos está pasando algo. Cuando ya ha avanzado la enfermedad, es contraproducente el uso de inmunodepresores puesto que, a pesar de que puedan ayudar a la enfermedad, somos más susceptibles a enfermedades infecciosas o a cánceres, por lo que el balance riesgo/beneficio no nos interesa. En el primer esquema encontramos las fases generales de la diabetes tipo 1 con una pérdida progresiva de células β a lo largo de los años y, al mismo tiempo y consecuentemente, una bajada de la secreción de insulina paulatina. Por otro lado, en el segundo esquema, encontramos un esquema general de las respuestas metabólicas que provocan la diabetes de tipo 1, caracterizado por un estado de ayuno permanente lo que lleva a un estado de estrés, por lo que encontramos catecolaminas y cortisol como hormonas del estrés. De este último esquema destacar varias cosas: 1) En el tejido adiposo nos encontramos en una situación en la que se reducen las reservas de grasas provocando una liberación de ácidos grasos a la sangre que servirán como sustrato de la β-oxidación para producir ATP, o formarán cuerpos cetónicos que pueden desencadenar en una acidosis metabólica que desencadena un aumento de la ventilación junto a una acidificación urinaria y a una hiperpotasemia (contrarrestada por la poliuria, dando hipopotasemia). Otro efecto en el tejido adiposo es una bajada de leptina, pero esta no contrarresta al resto de estímulos para que el cuerpo entre en estado orexigénico. El aumento de cuerpos cetónicos provoca que los enfermos de diabetes presenten un aliento afrutado, síntoma de un estado de cetosis metabólica 2) En el tejido muscular encontramos mayor cantidad de aminoácidos en sangre debido a que se está promoviendo continuamente el catabolismo proteico muscular para generar lactato o piruvato y poder exportarlo al hígado. Esto conlleva una pérdida de masa muscular. Una hiperglucemia diabética está relacionada con un daño a las proteínas por glucosilaciones no enzimáticas (relevancia de la hemoglobina o proteínas del cristalino). 3) Ahora nos centramos en el metabolismo de glúcidos. Se produce una hiperglucemia por la falta de transportadores insulinodependientes GLUT-4 de músculos y tejido adiposo especialmente (tejidos insulinodependientes). Este estado de en el que no se produce una utilización de glucosa tisular sirve de estímulo al cerebro para que se active el centro orexigénico y estar en un estado de apetito constante (polifagia). La baja utilización de glucosa y la subida de glucosa no transportada a músculo y tejido adiposo hacen que en el hígado se estimule una cetogénesis, aumente la glucogenólisis y aumente la gluconeogénesis aumentando aún más la hiperglucemia. Esto aumenta la actividad renal y los transportadores de glucosa de este órgano se saturen (más de 300 mg/dL) provocando glucosuria y una diuresis junto a poliuria (esto está relacionado con una deshidratación que provoca hipovolemia e hipotensión ortostática). Esta deshidratación provoca una polidipsia por un aumento de sed y una estimulación de ADH. Para compensar la bajada de presión y volumen sanguíneos, el centro de control cardiovascular intenta arreglarlo sin éxito provocando un fallo circulatorio que se traduce en un metabolismo anaeróbico, mayor producción de ácido láctico que, junto a los cuerpos cetónicos, produce una acidez metabólica. El resultado de todos estos acontecimientos suele ser el coma o la muerte por un mal funcionamiento cerebral ya que este no está adaptado a esta situación de acidez. 4) Destacar que el orden de sucesos en un estado de ayuno prolongado o de diabetes no controlada es que primero se produce una glucogenólisis hepática, luego una gluconeogénesis muscular y por último una lipólisis y cetogénesis por parte del tejido adiposo. Ahora nos vamos a poner en la situación de que tenemos que intentar salvar de la muerte a un paciente comatoso por una cetoacidosis diabética. Lo primero que tendríamos que hacer es pincharle insulina por vía intravenosa junto a una repuesta de líquidos vigilando muy bien el sodio y haciendo hincapié en el potasio, ya que estos pacientes suelen presentar una pérdida de este ion por la orina. Este coma es común en la diabetes tipo I. Otro problema que puede ser desencadenado por la diabetes es un coma por una hiperosmolaridad sanguínea desencadenada por la hiperglucemia junto a una deshidratación (la pérdida de líquidos provoca que se concentre aún más la glucosa en sangre). Este tipo de coma es común en la diabetes tipo II. 6.2. Diabetes tipo 2. Este tipo de diabetes afecta a un 90-95 % de la población que sufre diabetes y está caracterizada por una resistencia periférica a la insulina por parte de las células insulinodependientes. Ser obeso es un factor de riesgo de esta enfermedad y se cree que las adipoquinas segregadas por el tejido adiposo blanco pueden empeorar la situación. Entre las complicaciones encontramos ateroesclerosis, neuropatía, fallo renal y ceguera. La terapia para este tipo de diabetes suele estar compuesta por fármacos, ejercicio físico y una dieta saludable. Este tipo de diabetes tiene un importante factor genético. Normalmente, la casusa de muerte de los pacientes obesos suele ser un infarto de miocardio o cerebral (menor esperanza de vida). En esta gráfica podemos observar cómo en los enfermos de diabetes tipo 2 necesitan casi 10 veces más insulina en sangre para que se empiece a manifestar el transporte de glucosa en las células mientras que necesitan hasta 1000 veces más de insulina para que se dé una respuesta máxima de transporte de glucosa con respecto a personas fisiológicamente normales. La obesidad es un factor de riesgo de esta enfermedad debido a que, bajo un estado obeso, nuestro tejido adiposo libera adipoquinas junto a ácidos grasos plasmáticos y, además de esto, la obesidad está relacionada con una inflamación general del tejido adiposo, por lo que las citoquinas proinflamatorias podrían contribuir al origen de esta enfermedad. Todo esto provoca una resistencia a la insulina que es compensada por las células β pancreáticas liberando aún más insulina induciendo la atrofia de las mismas. Esto provoca que tanto en músculo como en otro tipo de tejidos se efectúe una disminución de captación de glucosa que dan lugar a una hiperglucemia. Una disminución de la actividad de la grelina también podría estar relacionada con la resistencia a la insulina. En cuanto al factor genético de esta enfermedad, está relacionada con anomalías pancreáticas (menor masa de células β o problemas funcionales) que provocan una menor captación de glucosa por parte del resto de tejidos y una liberación de glucosa hepática. Destacar que una menor actividad de las incretinas también podría colaborar en la disfuncionalidad pancreática. La hipoinsulinemia también está relacionada con una bajada de amilina que es un inhibidor de la aparición de glucosa en plasma, compañero sinérgico de la insulina. La hiperinsulinemia, de por sí, tiene efectos a nivel tisular pero no genera una hiperglucemia (resistencia a la insulina sin diabetes), pero cuando son las células secretoras de insulina del páncreas las que están fallando y se produce su atrofia (hipoinsulinemia) sí que hay hiperglucemia junto a efectos tisulares (diabetes de tipo 2). De manera general, en el desarrollo de esta enfermedad suele haber una primera etapa de hiperinsulinemia que desemboca en una segunda de hipoinsulinemia (resistencia a la insulina y pérdida de la función pancreática respectivamente). Se puede observar como el tejido que sufre mayoritariamente el nulo transporte de glucosa a sus células es el músculo. De la primera gráfica podemos deducir como al final del día los individuos obesos tienen más glucosa en sangre que los no obesos. De la segunda y tercera gráfica podemos observar que en personas obesas existe una síntesis y liberación de insulina y péptido C tras las comidas es mucho mayor en obesos que en no obesos, así como la reducción de las concentraciones plasmáticas de ambas sustancias es más retardada en el tiempo estando siempre más altas en obesos. Juntando los datos de ambas gráficas, podemos deducir que el simple hecho de tener obesidad genera, en cierta manera, resistencia a la insulina (hiperinsulinemia) que podría desembocar en una diabetes de tipo 2. Obsérvese cómo en individuos normales la glucosa plasmática empieza a bajar antes que en diabéticos, en los cuales durante dos horas no baja sino que sigue subiendo. En cuanto a los fármacos empleados en esta enfermedad destacar los agonistas de amilina o de GLP-1 junto a insulina exógena en las últimas fases de la enfermedad. Los fármacos orales antidiabéticos son exclusivos de la diabetes tipo 2 y se suelen emplear hacia el final del desarrollo de la enfermedad. 6.3. Síndrome metabólico. El síndrome metabólico es un conjunto de patologías que se engrupan en sufrir diabetes tipo 2, ateroesclerosis e hipertensión arterial. Los requisitos son los siguientes: obesidad central, presión arterial por encima de los 130/85 mm Hg, glucemia en ayunas por encima de 110 mg/dL, triglicéridos elevados en ayunas y HDL-C plasmática reducida. 6.4. Complicaciones a largo plazo de la diabetes mal controlada. De manera general encontramos: 1) Problemas de glucosilación de proteínas: un exceso de glucosa en sangre puede provocar la glucosilación de proteínas no enzimática mediante la generación de bases de Schiff con efectos negativos sobre el organismo. Esto hace que se creen productos de Amadori que son sustratos de la formación de glicosilaciones complejas y de glicooxidación. Un caso útil para realizar un control crónico de la enfermedad es la glucosilación de la HbA1c. Esto es debido