Антихиперлипидемични лекарства PDF

Ас. С. Димитрова  Антидислипидемичните лекарства повлияват нарушения метаболизъм на липидите, т.е дислипопротеинемия - повишен общ холестерол и триглицериди и променено съотношение на липидните фракции.  Холестерола и триглицеридите се транспортират с липопротеини (ЛП...

Ас. С. Димитрова  Антидислипидемичните лекарства повлияват нарушения метаболизъм на липидите, т.е дислипопротеинемия - повишен общ холестерол и триглицериди и променено съотношение на липидните фракции.  Холестерола и триглицеридите се транспортират с липопротеини (ЛП)  ЛП са изградени от : ◦ Хидрофобна сърцевина неутрални липиди -холестеролови естери и триглицериди ◦ Хидрофилна обвивка полярни липиди - фосфолипиди, СМК пептиди-аполипопротеини аpo A, apo B, apo C, apo E  Размери Електро - форетична подвижност Плътност на молекулата Хиломикрони Tg/Ch Синтез-тънки черва 10:1 Пренасят предимно ТГ от червата към черния дроб VLDL 5:1 Синтез- хепатоцити 0,95-1 g/dl t ½ =12h Транспортира СМК от ч.д към п.т. IDL 1:1 Синтез - от VLDL Проникват в съдовата стена Атерогенност LDL Ch Синтез - от VLDL 1,019-1,063 g/dl t1/2=72h Транспортира холестерола от кръвта към ч.д и п.т. Високо атерогенни. HDL Транспортира холестерола от периферни тъкани към ч.д. 1,063-1,21g/dl Антиатерогенни. Синтез- т.ч, ч.д, плазма  Хиломикроните ◦ Синтезират от МК, триглицериди и холестерол ◦ Абсорбират се от епителните клетки в т.ч.  FFA (свободни мастни к-ни) освободени от LPL (липопротеин липаза) се използва от мускулната тъкан като източник на енергия или се съхранявани от мастната тъкан  HL - чернодробната липаза  LPL -липопротеин липаза  LCAT (лецитин - холестерол- ацил трансферазата е плазмен ензим, който естерифицира свободния холестерол в HDL до холестеролови естери Създава концентрационен градиент, който позволява холестерола да се изтегля от тъканите и другите ЛП към HDL Метаболизъм на липопротеините  Около 70% от плазмения холестерол се очиства от хепатоцитите със специфични рецептор-медиирани транспортни системи  Основните механизми за отстраняване на LDL от плазмата са два:  LDL-R рецептор  LRP рецептор  LDL навлизат в артериалната стена и се разграждат от LPL, образувана от макрофагите Макрофагите имат scavenger рецептори, с които свързват окислените LDL и се превръщат в пенести клетки (foam cells),които участват в образуването на първичните атеросклеротични плаки. Активираните макрофаги продуцират възпалителни цитокини(IL 6, TNF aлфа) Ендотелното увреждане улеснява навлизането на LDL ЛП са сходни по структура с плазминогена, конкурират се с него и пречат на нормалната фибринолиза и заздравяването на съдовата стена.  Висока атерогеннност на LDL ◦ Податливост на окислително модифициране ◦ Свързване с артериалната стена ◦ Проникване в съдовата стена ◦ Токсичност спрямо ендотелните клетки ◦ Индукция на PAI-1(инхибитор на плазминогенен активатор) продукция от ендотелните клетки ◦ Индукция на TX A2 в ендотелните клетки ◦ Акумулиране на Ca в съдовите гладко-мускулни клетки ◦ Свързване с LDL-scavenger receptors в макрофагите Показател Общи Пациенти с препоръки висок СС риск Общ холестерол < 5 mmol/l < 4.5 mmol/l (TC) LDL < 3 mmol/l < 2.5 mmol/l HDL >1 mmol/l (м) >1.3 mmol/l (ж) TG 1.7 mmol/l Феноти Повишен Серуме Серумн Атероге Честот п и ЛП нХ и ТГ нност а І ХМ Норма ++++ няма Рядка до + ІІа LDL ++ Норма +++ честа ІІb LDL VLDL ++ ++ +++ честа ІІІ IDL ++ +++ +++ Средн а ІV VLDL Норма ++ + честа до + V VLDL XМ Норма ++++ + Рядка до +  HDL LDL Увеличават Намаляват Увеличават Намаляват Лекарства Статини Бета блокери Тиазидни Статини Ниацин диуретици Смоли Фибрати Анаболни Ниацин стероиди Кортикостероиди Фибрати Хигиенно- Алкохол Пушене Мазнини ↓мазнини диетични и болестни фактори Естрогени Прогестерон Естрогени Остлабване Затлъстяване Затлъстяване Остлабване Диабет Физическа Обездвижване Бъбр. /ч.др. заб., активност хипотиреоидизъм Генетични ф-ри  Лекарства намаляващи LDL ◦ HMG-CoA редуктазни инхибитори (статини) ◦ Йонообменни смоли (Секвестранти на жлъчните киселини) ◦ Инхибитори на интестиналната резорбция на стерoлите (езетимиб)  Лекарства намаляващи VLDL ◦ Фибрати ◦ Никотинова киселина Препарати: Simvastatin Lovastatin Fluvastatin Pravastatin Atorvastatin Rosuvastatin Лекарство Р.о. Био- Свързван Плазмен Метаболизъм Бъбречна Резорбц достъпно ес полужив [%] екскрец ия [%] ст [%] плазмени от ия [%] протеини [часове] [%] Lovastatin 30 % 5% >95 % 2 CYP3A4 Pro drug Simvastatin 85 % 5% >95 % 1-2 CYP3A4 13 % Pro drug Fluvastatin >95 % 19-20 % 98 % 1-2 CYP2C9 10 % Pravastatin 35 % 18 % 50 % 1-2 60% 20-40 % NB! Не-CYP Atorvastatin 30 % 12 % 98 % 14 CYP3A4 Rosuvastatin 50 % 20 % 90 % 19 Мин. CYP 10% 2С9 > 2C19  Механизъм на действие:  Инхибират ендогенния синтез на холестерол в ч.д и липопротеини: ◦ Инхибират Ензима –HМG CoA редуктаза (хидрокси метил глутарил редуктаза) ◦ Това е скоросто-лимитиращо звено в синтезата на холестерол в ч.д. ◦ Намалението на холестерол в клетката води до експресия на LDL- рецептори в мембраната на хепатоцитите ◦ LDL-рецепторите увеличават клирънса на холестерол от плазмата ◦ Увеличава се чернодробното извличането на прекурсори на LDL от плазмата (VLDL-холестерол и се ускорява катаболизма на LDL ◦ Нивото на LDL в кръвта се понижава ◦ Нивото на общия холестерол се понижава  Клинични ефекти ◦ Ефекти върху ЛП профил   LDL-C (34-60%)   VLDL (16-31%)   HDL (6-12%)  Терапевтични ефекти след 10-14 дни  Слабо повлияват нивата на TG ◦ Дългосрочни ефекти (Simvastatin):   ИБС смъртност (42%)   Обща смъртност (30%)   Мозъчно-съдови инциденти (30%)  Съдовопротективен и кардиопротективен ефект  Намаление на LDL в % Дневна Rosuva- Atorva- Simva- Prava- Lova- Fluva- доза 10 mg 46 37 30 22 - - 20 mg 52 43 38 32 27 22 40 mg 55 50 41 34 34 35 80 mg 65 60 47 - 42 38 Характеристика Rosuva- Atorva- Simva- Prava- Lova- Fluva- Максимална 80 80 80 40 80 80 доза [mg/ден] Максимално  65 60 47 34 40 38 на LDL [%] Понижаване на 26 29 18 24 16 31 TG [%] Повишаване на 9 6 12 12 9 12 HDL [%] Плейотропни ефекти на статините (холестерол-независими)  Кардиопротективен ефект  Подобряване на съдовата ендотелна функция  Намаляване на възпалителния отговор  Поддържане на стабилност на образуваната вече плака  Предотвратяване на тромбообразуването Клинично приложение на статините  При болни с хиперхолестеролемия  При болни с висок коронарен риск: за стабилизиране на атеросклеротичната плака Нови терапевтични хоризонти  Метаболитен синдром и диабет  Невропротекция (Болест на Алцхаймерр мозъчен инсулт, МС)  Остеопороза  Превенция на рак (колоректален, меланома)  Редки, но сериозни  Лек. взаимодействия ◦ Трансаминази  (1-2%) ◦ С инхибитори на CYР 3А4: ◦ Миопатия: (↑ риск от миотоксичност)  Миалгия (2.5-6%)  Миозит до рабдомиолиза (0,1%)  Макролиди  Мониторинг на серумните нива на  Противогъбичкови азоли креатинфосфокиназа  Имуносупресанти  Калциеви антагонисти  Антиаритмични (аmiodarone )  По-чести, но по-леки  Противовирусни( протеазни ◦ ЦНС (главоболие, замайване, инхибитори) безсъние)  Антидепресанти ◦ ГИТ (диария, гадене, фарингит)  Сок от грейпфрут ◦ Обриви ◦ Катарактогенен ефект ◦ С Warfarin ◦ Хепатотоксичност-дозозависима ◦ (засилен антикоагулантен ефект)  Тератогенност ◦ Сфибрати и Никотинова к-на (↑риск от миотоксичност)  Cholestyramine, Colestiрol Механизъм на действие: Ефекти върху липопротеините:  Свързват се с ЖК и  LDL (15-30%) Свързват негативно заредените Преходно  VLDL жлъчни молекули в т.ч, като след това комплеса „смола-жлъчна Нежелани ефекти: киселина“ се екскретира. Коремен дискомфорт, Запек  TG  синтез на ЖК от холестерол Лекарствени взаимодействия:   холестерол в черния дроб Резорбция на:   експресия на LDL-R Фибрати   клирънс на LDL в черния дроб СГ, БАБ, ОАК, ОАД   LDL-холестерол в плазмата Мастно разтворими vit А, D и К ФК Диуретици-тиазидни  Орално приложение Клинично приложение :  Не се резорбират през ГИТ Хиперхолестеролемия Сърбеж от билиарна обструкция Неприложими при генетичен дефект на LDL-R  Лекарство: Ezetimibe  ФК: ◦ Добра орална резорбция ◦ Метаболизъм в черния дроб и ГИТ (до активен метаболит) ◦ Фекална екскреция (~80%) ◦ Плазмен полуживот ~ 22 ч.  ФД: ◦ Механизъм на действие:  Селективно инхибира резорбцията на холестерoл чрез блокиране на хоестероловия транспортер в т.ч. (ентероцитите)  Инхибират абсорцията на диетарният и билиарен холестерол в т.ч. без да взаимодейства с жлъчните киселини. Не повлиява абсорбцията на TG  Ефекти върху липопротеините:   LDL (18-20%) и Леко  HDL Нежелани ефекти: ◦ Обратимо потискане на трансаминазите ◦ Миалгия ◦ Диария Лекарствени взаимодействия: ◦ + Смолите  резорбцията на Е ◦ + Фибратите плазмената концентрация на Е Клинично приложение: o Комбинирана терапия със статини при първична хиперхолестеролемия o Като монотерапия Препарати: Clofibrate Gemfibrozil (GFB) Fenofibrate (не-халогенирано производно) Bezafibrate ІІ поколение Ciprofibrate ФК на фибратите: Бърза и пълна резорбция ( 90%) с храна Масово свързване с плазмените протеини 95% t½ вариабилен: GFB (1 ч) Fenofibrate (20 ч) Ciprofibrate (80 ч) Метаболизъм до глюкурониди Екскреция:бъбречна Механизъм на действие: Потискат липолизата в адипоцитите Агонисти на PPAR-алфа рецептори (пероксизом пролиферативно активен алфа рецептор) Ефекти върху ЛП профил: ↓VLDL (3550%) и TG ↑HDL(1015%) рецептори ↓LDL (10%) Активирането им води до: 1. Повишено бета-окисление 2.  синтеза на LPL 3.  синтеза на TG в ч. дроб 4.  чернодробния клирънс на TG  Други (плейотропни) ефекти:   фибриноген (-12 %)  плазмен вискозитет (без GBF )   глюкозния толеранс  урикозуричен ефект (Fenofibrate)  Нежелани реакции:  ГИС (диспепсия);  образуване на камъни в жлъчката (Clofibrate)  Миопатия и рабдомиолиза ( с алкохол, тежки инфекции, статини)  Алергични реакции  Лекарствени взаимодействия (с ОАК, ОАД) изместване от ПП  ФК: ◦ Бърза и пълна р.о. резорбция ◦ Елиминация  Метаболизъм (малки дози)  Бъбречна екскреция (големи дози) ◦ Кратък t1/2 често дозиране ◦ Бавно-освобождаващи лекарствени форми  ФД:  Ефекти върху ЛП o  VLDL (2080%) o  LDL (525%) o  HDL (1535%)  Механизъм на действие o Инхибира освобождаването на СМК от адипозната(мастната) тъкан o Инхибира разграждането на липопротеини o намалената хепатална секреция на VLDL – тов редуцира синтезата на триглицеридите  Други благоприятни ефекти: ◦  тъканен плазминоген активатор ◦  плазмен фибриноген  Нежелани ефекти: многобройни и чести (50%) ◦ Пристъпно зачервяване – кожен флъш синдром, сърбеж (PG) ◦ ГИ смущения (до язва) ◦ Чернодробни увреждания (мастна дистрофия) ◦ Хипергликемия ◦ Хиперурикемия ◦ Сърдечни аритмии ◦ Миозит (с фибрати и статини) ◦ Очни  Бавно-освобождаващи лекарствени форми: Niacin ◦ По-добре поносими ◦ Предпочитани  Omega-3-acid ethyl esters (Omacor) –рибено масло, богато на omega-З морски триглицериди. Препоръчва се за лечение на някои хипертриглицеридемии. Fish oil снижава предимно нивото на триглицеридите. С високото съдържание на полиненаситени мастни киселини, които блокират метаболизма на арахидоната - източник на тромбоксани и други продукти с агрегиращи и вазоактивни свойства.  Крайни ефекти  инхибиране на функции на тромбоцитите  повишаване течливостта на кръвта  намаляването на плазмения фибриноген и елиминиране на условията за образуване на тромби.  Ефекти върху: Лекарства LDL VLDL HDL Статини    Смоли  ↔  Ezetimibe    Фибрати ↔   Никотинова к-на    Тип хиперлипидемия % ЛП Профил Риск от Лечение (по Frederickson) атеросклероза І