Antivirus PDF

ANTIVIRUS Dr. Bela Huliselan, SpFK Virus: Parasit obligat intrasel Tidak bisa replikasi sendiri, menggunakan sel host Antivirus adalah obat yang menekan kemampuan replikasi virus, menggandakan dan memperbanyak diri Virus DNA Virus RNA Virus dengan envelope: Memilik...

ANTIVIRUS Dr. Bela Huliselan, SpFK Virus: Parasit obligat intrasel Tidak bisa replikasi sendiri, menggunakan sel host Antivirus adalah obat yang menekan kemampuan replikasi virus, menggandakan dan memperbanyak diri Virus DNA Virus RNA Virus dengan envelope: Memiliki lapisan tambahan berupa membran lipid yang berasal dari sel host yang diinfeksi Lapisan ini membungkus kapsid (kulit protein) Fungsi envelope: Pelindung, penyamar, fusi Contoh: virus influenza, HIV, HCV Virus tanpa envelope Hanya memiliki kapsid sebagai pelindung terluar Fungsi kapsid: pelindung dan penempel Contoh: Virus polio, adenovirus Virus RNA 1. Retrovirus - Mampu mengubah materi genetikanya dari RNA menjadi DNA setelah masuk ke dalam sel host - DNA virus akan menyatu dengan DNA sel host Contoh virus: -HIV -HTLV (Human T Lymphotropic Virus) 2. Non Retrovirus -Memiliki materi genetiK berupa RNA tetapi tidak dapat mengubahnya menjadi DNA -Virus ini langsung menggunakan RNA nya untuk mereplikasi diri di dalam sel host  Virus DNA Adalah virus dengan DNA sebagai materi genetika yang terdapat dalam partikel virus. DNA ini dipakai virus untuk reproduksi dan menginfeksi sel host Contoh: Herpes Virus - HSV (Hepres Simplex Virus) - VZV (Varicella Zoster Virus) - CMV (Cytomegalovirus) - EBV (Epstein Bar Virus) Klasifikasi obat antivirus: 1. Anti Non Retro Virus - Herpes - Influensa - HBV - HCV 2. Anti Retro Virus (ARV) - NNRT, NRTI, NtRI, RTI, PI, Viral entri inhibitor NRTI : Nucleosida Reverse Transcriptase Inhibitor NNRTI: Non Nukleosida Reverse Transcriptase Inhibitor PI: Protease Inhibitor RTI: Retroviral Transcriptase Inhibitor NtRI: Nucleotida Reverse Transcriptase Inhibitor NRTI: NNRTI: Integrase Strand transfer Inh - Zidovudin - Evafirenz (INSTs) - Lamivudine - Nevirapin - Bictegravir - Abacavir - Rilpivirin - Dolutegravir - Tenofovir - Elvitagravir - Didanosine PI: - Emtricitabine - Lopinavir/Ritonavir Entry inhibitor: -Enfuvirtide -Ibalizumab (post attachment inhibitor) -Maraviroc (CCR5 = Chemokine coreceptor antagonis)  ANTIVIRUS Anti Non Retrovirus Anti Retrovirus Anti Herpes Anti Hepatitis B & C NRTI NNRTI Viral entry Virus: virus: - zidovudin - Nevirapin Inhibitor - Asiklovir - lamivudine - Didanosin - Evafirens - Enfuvirtid - Gansiklovir - Interferon - Bisiklam - Foskarnet NtRI PI - Tenofovir - Sakuinavir Anti influensa virus: - Ritonavir - Amantadin - Oseltamivir ANTIVIRUS UNTUK NONRETROVIRUS A. Antivirus Herpes Simpleks ( HSV) dan Virus Varisela Zoster (VZV) Terdapat 3 analog nukleosida yang terdaftar untuk terapi infeksi HSV dan VZV: -Asiklovir -Valasiklovir -Famsiklovir Asiklovir - Adalah suatu prodrug - Baru mempunyai efek antivirus setelah dimetabolisme menjadi Asiklovir Trifosfat - Dalam sel yang terinfeksi virus: Asiklovir enzim kinase virus Asiklovir difosfat Asiklovir trifosfat merupakan substrat Replikasi DNA polymerase virus virus Bekerja dengan menghambat sintesa DNA virus Bioavailabilitas oral 15-20%, tidak dipengaruhi makanan Tersedia sediaan oral, topical, IV Sediaan topikal memberi kadar yang tinggi pada lesi herpetik 10x lebih poten terhadap HSV 1 dan 2 dibanding VSV Indikasi 1. Infeksi HSV – 1 dan 2 (lokal maupun sistemik) 2. Infeksi VZV Dosis: - Inf herpes genitalia: 5x200mg - Inf herpes zoster : 4x400 mg - Keratitit herpetik : salep mata 3% - Herpes Labialis : Salep 5% Asiklovir IV 30 mg/kgbb/hari, untuk: Herpes ensefalitis HSV berat lain VZV Efek samping Mual, diare, ruam, sakit kepala Valasiklovir -Penggunaan oral, akan dimetabolisme di hati dan usus menjadi asiklovir -Bioavailabilitas:3-5x asiklovir (54%) -Waktu paruh eliminasi: 2-3 jam -Waktu paruh intrasel 1-2 jam -< 1% ditemukan diurin sebagai Valasiklovir -Selebihnya dieliminasi sebagai asiklovir Indikasi -Herpes simpleks - Varicella - Herpes Zoster Dosis - Herpes genitalia: 2x500 mg selama 10 hari - Herpes Zoster : 3x 1000 mg selama 7 hari Gansiklovir Gansiklovir fosfotransferase yang dihasilkan sel host terinfeksi virus Cytomegalovirus Gansiklovir monofosfat Indikasi: CMV Dosis induksi 10 mg/kgbb/hari diberikan IV (2x 5 mg/kgbb/12 jam) selama 14-21 hari Dilanjutkan dosis maintenance 3x1000 (@ 250 mg) mg per oral ES Neutropenia 15-40%, diatasi dengan G-CSF (filgastrim, lenogastrim) Trombositopenia 5 – 20% Probenesid dan asiklovir menghambatn ekskresi gansiklovir B. Antivirus Influensa AMANTADIN DAN RIMANTADIN MK Bekerja pada protein M2 virus (kanal ion transmembran yang diaktivas oleh pH) Masuknya Amantadin dan Rimantadin mybb: - Destabilisasi ikatan protein - Destabilisasi transport DNA virus ke nucleus Efikasi hanya untuk virus influensa Resistensi -Mutasi yang mengubah as amino pada kanal M2 virus -Virus yang resisten terhadap salah satu obat, resisten juga terhadap obat lainnya -Strain virus yang resisten terhdap amantadin dan rimantadin sebanyak 25% - 35% Efek samping -Gangguan GITr -Gangguan SSP: gelisah, sulit konsentrasi, insomnia. -Kehilangan napsu makan -Efek neurotoksik amantadin meningkat bila diberikan bersama: antihistamin, antikolinergik/psikotropik INHIBITOR NEURAMINIDASE (OSELTAMIVIR, ZANAMIVIR) MK - Neuraminidase merupakan analog as N-asetil neuraminat (reseptor permukaan sel virus influensa) - Ensim neuraminidase menyebabkan penetrasi virus ke permukaan sel. - Inhibitor neuraminidase: > Menurunkan kemungkinan berkembang influensa > Menurunkan tingkat keparahan jika penyakitnya terus berkembang Indikasi - Virus Influensa A dan B Resistensi -Hambatan ikatan obat -Hambatan kerja enzim neuraminidase Efek samping Zanamivir : Batuk, bronkospasme, penurunan fungsi paru reversibel Oseltamivir: mual, muntah, nyeri abdomen, Dosis Zanamivir: inhalasi 20 mg/hari selama 5 hari Ozaltamivir: 2 x 75 mg selama 15 hari (peroral) C. ANTIVIRUS UNTUK HBV DAN HCV LAMIVUDIN MK -Menghentikan sintesa DNA -Menghambat polimerase virus secara kompetitif (reverse transkriptase) Resistensi Mutasi pada DNA polimerase virus Farmakokinetik -F 80% -C max dicapai dalam 0,5-1,5 jam setelah minum obat -Distribusi luas dengan Vd sama dengan cairan tubuh -T ½ 9 jam -70% dosis diekskresikan dalam bentuk utuh di urin, 5% diekskresikan menjadi bentuk tidak aktif -Perlu penyesuaian dosis untuk pasien insufisiensi ginjal (CLcr < 50 mL/menit) -Trimetoprim menurunkan klirens ginjal lamivudin Efek samping -Fatigue, sakit kepala, mual -30-40% SGOT dan SGPT meningkat ADEFOVIR MK & Resistensi - Analog nukleotida siklik -Menghambat replikasi HBV -Menyebabkan terjadi penurunan HBV-DNA kurang dari 2 minggu -Aktif terhadap mutan yang resisten terhadap lamivudin -Tidak ditemukan resistensi terapi selama 48-60 mgg Farmakokinetik -F 50% -Vd setara cairan tubuh total -T ½ 5-7 jam Efek samping - Setelah terapi selama 48 mgg, terjadi pengingkatan kreatinin serum ≥ 0,5 mg/dL diatas baseline pada 13% pasien yang mempunyai faktor risiko disfungsi ginjal Indikasi - Adefovir terbukti efektif terhadap HBV yang resisten terhadap lamivudine Dosis Peroral dosis Tunggal 10 mg/hari ENTEKAVIR MK -Entekavir mengalami fosforilasi menjadi bentuk trifosfat yang aktif, berperan sebagai kompetitor substrat natural (deoksiguanosin trifosfat) serta menghambat HBV polimerase -Resistensi silang dengan lamivudin Farmakokinetik -Absorpsi oral baik -Cmax tercapai 0,5-1,5 jam setelah pemberian dosis Efek samping -Sakit kepala, ISPA, batuk, nasofaringitis, fatigue, pusing, nyeri abdomen atas dan mual Indikasi - HBV Dosis: - Per oral 0,5 mg/hari sebelum makan - Pasien yang gagal terapi dengan lamivudine, dapat diberikan entecavir 1 mg/hari INTERFERON Merupakan sitokin yang diproduksi oleh tubuh sebagai respons berbagai stimulus, memiliki efek: > Antivirus > Imunomodulator > Antiproliferatif Farmakokinetik -F: IM/SC 80% -Saat ini interferon standar diganti interferon terkonjungasi polietilen glikol (PEG IFN, Pegylated- Interferon), keunggulannya: > Memperlambat eliminasi interferon melalui ginjal > Meningkatkan waktu paruh > Konsentrasi plasma lebih stabil > Frekuensi pemberian dari 3x seminggu menjadi 1x seminggu Efek samping -Flu-like symtoms, fatigue, leukopenia, depresi -Anoreksia, rambut rontok, gangguan mood, iritabilitas -Perlu evaluasi setiap bulan -± 30% pasien membutuhkan penurunan dosis dan 5% pasien menghentikan obat karena efek samping  ANTIRETROVIRUS A. NRTI - Bekerja pada tahap awal replikasi HIV dengan menghambat kerja enzim reverse transcriptase (enzim ini bekerja mengubah RNA menjadi DNA) B. NtRTI - Bekerja pada enzim reverse transcriptase HIV (HBV) menghentikan pembentukan rantai DNA virus NRTI NtRTI  Zidovudin Tenofovir Didanosin Zalsitabin Stavudin Lamivudin Abakavir Emtrisitabin C. NNRTI -Menghambat enzim reverse transkriptase dengan cara berikatan di dekat tempat aktif enzim dan menginduksi perubahan konformasi pada situs aktif ini -Tidak mengalami fosforilasi untuk menjadi bentuk aktifnya -Hanya aktif terhadap HIV-1 -Dimetabolisme oleh sitokrom P-450 sehingga cenderung berinteraksi dengan obat lain NNRTI NEVIRAPIN DELAVIRDIN EFAVIRENZ D. PROTEASE INHIBITOR - Bekerja dengan berikatan reversibel dengan HIV- protease, mybb terhambatnya pelepasan polipeptida prekursor virus oleh enzim protease, sehingga menghambat maturasi virus, maka dihasilkan partikel virus yang imatur dan tidak virulen E. VIRAL ENTRY INHIBITOR - Bekerja menghambat fusi virus ke membran sel  PI VEI -SAKUINAVIR - ENFUVIRTID -RITONAVIR -INDINAVIR -NELFINAVIR -AMPRENAVIR -LOPINAVIR  TUBERKULOSTATIK Mikobakterium yang terutama dapat menimbulkan penyakit pada manusia: 1. Mycobacteria tuberculosis 2. Mycobacteria leprae 3. Mycobacteria atipik Mycobacteria: kuman tahan asam, tumbuh lambat, cepat resisten 1. ISONIAZID - Tuberkulostatik dan tuberkulosid - Bakterisid pada kuman yang sedang tumbuh aktif - MK: menghambat biosintesis as. Mikolat yang merupakan unsur penting dinding sel mikobakterium - Resistensi terjadi karena obat gagal mencapai kuman atau kuman tidak menyerap obat FK -Absorpsi peroral baik -Di hati mengalami asetilasi, dipengaruhi faktor genetika yang akan mempengaruhi kadar obat dalam darah dan waktu paruhnya -Asetilasi cepat kadar obat dalam darah 30-50% dari asetilasi lambat -T ½ rata2: 1-4 jam, pada asetilator cepat 70 menit, asetilator lambat 2-5 jam -T ½ akan memanjang pada insufisiensi hati -Kecepatan asetilasi tidak mempengaruhi efektifitas dan toksisitas obat -Mudah berdifusi ke dalam sel dan semua caairan tubuh -Obat berada dalam kadar yang cukup pada cairan pleura, asites, LCS -Mudah mencapai material kaseosa -Antara 75-95% diekskresi melalui urin dalam wkt 24 jam dan hampir seluruhnya dalam btk metabolit (asetil isoniasid dan asam isonikotinat) Efek samping -Reaksi hipersensitifitas -Neuritis perifer, diberi piridoksin -Perubahan neuropatologi: menghilangnya vesikel sinaps, membengkaknya mitokondria, pecahnya akson terminal, diberi piridoksin -Mencetuskan kejang pada pasien dengan riwayat kejang -Penggunaan pada pasien dengan gangguan fungsi hati menyebabkan bertambah parahnya kerusakan hati -Selalu diamati dan dinilai kemungkinan kemungkinan gejala hepatitis, bila perlu pasien diperiksa SGOT. 2. RIFAMPISIN - Terutama aktif thd kuman yang sedang tumbuh - Bekerja dengan menghambat DNA dependent RNA polymerase dari mikobakteria dalam sintesa RNA FK -Absorpsi peroral di hambat oleh adanya makanan -Setelah diserap dari saluran cerna, diekskresi melalui empedu dan kemudian mengalami sirkulasi enterohepatik -Mybb induksi metabolisme, sehingga walaupun bioavailabilitasnya tinggi, eliminasinya meningkat pada pemberian berulang -Waktu paruh 1,5-5 jam, akan memanjang pada gangguan fungsi hati -Sekitar 75% terikat protein plasma -Distribusi luas ke berbagai jaringan termasuk cairan otak, tercermin dari warna merah pada urin, keringat, tinja, sputum, air mata, liur -30% diekskresi melalui urin dan setengahnya dalam bentuk utuh, pasien ggn fs ginjal tidak memerlukan penyesuaian dosis -Juga dieliminasi melalui ASI Efek samping -Ruam kulit, demam, mual, muntah -Reaksi hipersensitivitas: demam, pruritus, urtikaria, berbagai kelainan kulit, eosinofilia, rasa sakit pada mulut dan lidah Interaksi -Pemberian bersama PAS menghambat absorpsi rifampisin -Rifampisin menginduksi metabolisme obat: hipoglikemia oral, kortikosteroid, kontrasepsi oral akan berkurang efektifitasnya -Mengganggu metabolisme vitamin D, timbul osteomalasia 3. ETAMBUTOL - Tuberkulostatik - Menghambat sintesis metabolit sel, sehingga metabolisme sel terhambat dan sel mati FK - 75-80% absorpsi di saluran cerna - T ½ 3-4 jam - Kadar dalam eritrosit 1-2x kadar dalam plasma, shg dapat berfungsi sebagai depo etambutol dan akan dilepas perlahan-lahan ke dalam darah -Dalam waktu 24 jam, 50% diekskresikan dalam bentuk utuh di urin, 10 % sebagai metabolit. Efek samping -Gangguan penglihatan, biasanya bilateral berupa turunnya ketajaman penglihatan, hilangnya kemampuan membedakan warna, mengecilnya lapang pandangan, skotoma sentral maupun bilateral -Efek samping ini tergantung dosis dan reversibel 4. PIRAZINAMID -Tuberkulostatik -Absorpsi usus baik -Distribusi luas ke seluruh tubuh -Ekskresi terutama melalui ginjal -T ½ 10-16 jam -Efek samping: kelainan hati 5. STREPTOMISIN - Bakterisid dan bakteriostatik - Setelah diabsorpsi, hampir semua berada dalam plasma, hanya sedikit yang masuk ke eritrosit - 50-60% diekskresi dalam bentuk utuh di ginjal - T ½ 2-3 jam - ES: nefrotoksik dan ototoksik LEPROSTATIK 1. SULFON - Bakteriostatik - MK: merupakan penghambat kompetitif PABA yang diperlukan untuk sintesa asam nukleat kuman FK - Absorpsi saluran cerna lambat tetapi hampir sempurna - Waktu paruh eliminasi 10-50 jam rata2 28 jam -Pada dosis berulang, sejumlah kecil obat masih ditemukan sampai 35 hari setelah obat dihentikan (karena mengalami siklus enterohepatik) -Tersebar luas dalam jaringan dan cairan tubuh -Cenderung bertahan dalam kulit dan otot, tetapi lebih banyak dalam hati dan ginjal -50-70% terikat protein plasma dan mengalami siklus enterohepatik -Mengalami metabolisme dalam hati dan kecepatan asetilasinya ditentukan oleh faktor genetik -Dapson sebanyak 70-80% ekskresi melalui urin dalam bentuk metabolit Efek samping -Hemolisis yang terjadi berhubungan erat dengan dosis yang digunakan -Terjadi pada hampir semua pasien yang menerima 200-300 mg dapson sehari -Sindrom sulfon, terjadi 5-6 minggu setelah terapi awal pada pasien bergizi buruk, dengan gejala: demam, malaise, dermatitis eksfoliatif, ikterus disertai nekrosis hati, limfadenopati, methemoglobinemia dan anemia 2. Rifampisin 3. Klofazimin -Merupakan turunan fenazin yang efektif terhadap M. leprae -Kedudukan obat ini sekarang adalah sebagai pengganti dalam kombinasi dengan rifampisin bila basil leprae sudah resisten terhadap dapson -Efektif untuk lepra jenis lepromatosis, juga memiliki efek antiradang, sehingga dapat mencegah timbulnya eritema nodosum -Dapat menekan eksaserbasi lepromatosis FK -Pemberian peroral, obat diabsorpsi dan ditimbun dalam tubuh, memungkinkan pemberian obat ≥ 2minggu sekali -Efek bakterisid baru terlihat setelah 50 hari terapi 4. AMITIOZON -Efektif untuk lepra jenis tuberkuloid -Resistensi dapat terjadi selama pengobatan karena itu anjuran penggunaannya bila dapson tidak dapat diterima passien