Antiparkinsonianos PDF

BARBARA LEAL FARMACOLOGIA I TEMA 17. ANTIPARKINSONIANOS La etiología del síndrome de Parkinson es multifactorial y compleja, el modelo neuroquímico del déficit de d...

BARBARA LEAL FARMACOLOGIA I TEMA 17. ANTIPARKINSONIANOS La etiología del síndrome de Parkinson es multifactorial y compleja, el modelo neuroquímico del déficit de dopamina es el que ha servido para explicar muchos eventos en la fisiología y en la terapéutica. Un paciente con Parkinson tiene alteraciones de la marcha con alteración de los movimientos involuntarios, presentando una facie inexpresiva, con temblores, rigidez del cuerpo. El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso caracterizada por déficit de Dopamina, por lo tanto, su tratamiento es mediante el aumento de la dopamina. La enfermedad de Parkinson fue descrita por el irlandés Sir James Parkinson en 1817, quien estudio en pacientes las características de la enfermedad denominándola “Parálisis Agitante”, se caracteriza por el temblor en reposo (temblor en cuenta monedas, es involuntario y desaparece cuando el paciente hace algún movimiento voluntario), bradicinesia (enlentecimiento de los movimientos), rigidez muscular y desequilibrio postural dado por inclinación hacia adelante con codos y rodillas flexionadas; estos pacientes tiene su marcha característica denominada marcha parkinsoniana, donde no pueden levantar los pies y no puede detenerse una vez que comienza la marcha debido a que tiende a tropezarse y caerse; además cursa con otras manifestaciones no motoras como trastornos del sueño, depresión y deterioro de la memoria. Se debe a la pérdida de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas en la pars compacta de la sustancia negra, con la aparición de inclusiones intracelulares conocidas como Cuerpos de Lewi (hallazgo patognomónico; se debe a la producción de radicales libres y apoptosis); la enfermedad sintomática aparece cuando se han perdido 70 a 80% de tales neuronas. Al verse tanto porcentaje de neuronas dañadas, solo quedan un 20% por salvar, y por lo tanto, NO es una enfermedad reversible. Enfermedad neurodegenerativa. 1. Tiene componente Genético por mutación del gen LRRK2. 2. Puede ser debido a tópicos ambientales. 3. Existen antecedentes de enfermedades virales en el SNC. 4. Inducido por tóxicos como el Metil-fenil-tetrahidropiridiniun (MPTP). GANGLIOS BASALES El problema del Parkinson radica en la sustancia negra, quien forma parte de los ganglios basales. Los ganglios basales son núcleos que se ubican en la base y región media del encéfalo y que regulan la vía extrapiramidal; los ganglios basales esta formados por la amígdala y cuerpo estriado. El cuerpo estriado se constituye del núcleo caudado quien tiene cabeza, cuerpo y cola, y el núcleo lenticular quien se conforma por el putamen y el globo pálido (interno y externo). Otras estructura de los ganglios basales es el núcleo subtalámico de Louis, el tálamo quien comprende al complejo ventral anterior y ventral lateral, y la sustancia negra. La sustancia negra recibe su nombre por ser un conjunto de núcleos que le otorgan la pigmentación oscura a la base del encéfalo. DOPAMINA La dopamina es un monoamina, parecida a la adrenalina y noradrenalina. La dopamina se sintetiza a partir del aminoácido tirosina por acción de la tiroxinhidroxilasa, formando DOPA quien por acción de descarboxilasa de aminoácidos aromáticos se transforma en Dopamina. La dopamina sintetizada se almacena en vesículas, utilizando al transportador vesicular de monoaminas tipo 2. Para liberar dopamina se requiere de un estímulo eléctrico que ocasiona apertura de canales de Na y Ca, el Ca desplaza a la vesicular y genera la salida de dopamina. Una vez liberada actúa en receptores presinápticos y postsinápticos. Receptores presinápticos. Son autorreceptores D2 que se encargan de la retroalimentación negativa. Los autorreceptores D1 se encargan de la retroalimentación positiva. Receptores postsinápticos. Familia de receptores D1 y D2. 10 BARBARA LEAL FARMACOLOGIA I Los receptores D1 comprende a D1 y D5, son estimulantes neuronales y cumple su mecanismo aumentando el AMPc y activando un adenilatociclasa. Los receptores D2 se conforman de D2, D3 y D4, son inhibitorios y disminuyen los niveles de AMPc; el D2 además bloquea canales de Ca y abre canales de K, que ocasiona hiperpolarización neuronal. Una vez cumplida su función, la dopamina es barrida del espacio sináptico por medio de enzimas como la OCT (desplaza de la hendidura sináptica), otro medio es el metabolismo por la enzimas COMT (catecol O metiltransferasa) y MAO (monoaminooxidasa), la COMT esta a nivel central y periférico, la MAO solo a nivel central; en otros casos también sufre degradación por la aldehido deshidrogenasa, quien se ubica a nivel central. El resultado del metabolismo de la dopamina es el ácido homovalínico. VÍAS DOPAMINERGICAS EN EL SNC Vía mesocortical quien se origina en el mesencéfalo y se extiende hasta la corteza prefrontal Vía mesolímbica va del mesencéfalo hasta la 1º porción del sistema límbico Ambas vías mencionadas regulan el comportamiento y pensamiento, por lo tanto, son responsables de los síntomas negativos y positivos de los pacientes psicóticos. Vía tuberoinfundibular, va desde el tuber cinereum (hipotálamo) hasta el infundíbulo (hipófisis); se encarga de llevar dopamina hasta la hipófisis para inhibir la liberación de prolactina. Vía nigroestriada, va desde la sustancia negra hasta los ganglios basales; desde los ganglios basales la información asciende hasta la corteza. En esta vía se origina el problema del Parkinson. MODELO DE FUNCIÓN DE GANGLIOS BASALES La corteza cerebral envía estímulos aferentes utilizando glutamato (neurotransmisor excitatorio), van directamente al cuerpo estriado y a la sustancia negra. Desde la sustancia negra se origina una vía dopaminérgica que va al cuerpo estriado. En el cuerpo estriado se tienen varios tipos de receptores como D1, D2 y colinérgicos; al estimular los D1 se obtienen efectos estimulante, con la estimulación de los D2 se obtiene efectos inhibitorio, y al estimular a la acetilcolina se bloquea a la dopamina. 11 BARBARA LEAL FARMACOLOGIA I Una vez la información llega la cuerpo estriado, este responde por medio de dos vías, una por D1 y otra por D2. La vía D1 es conocido como vía clásica o directa, es decir, cuando la dopamina actúa en D1 se estimula la liberación de GABA (neurotransmisor inhibitorio) quien inhibe al globo pálido interno. La vía D2 o indirecta, la dopamina al actuar aquí ocasiona inhibición en la liberación de GABA y eso hace que se detenga el freno fisiológico sobre el globo pálido externo, como no hay freno sobre la liberación de GABA esta se libera en mayor cantidad, y dicho exceso bloquea los núcleos subtalámicos quien disminuye la liberación de glutamato y consecuentemente se inhibe la excitación del globo pálido interno. En conclusión, la finalidad de ambas vías es bloquear al globo pálido interno; por la vía D1 se inhibe al globo pálido interno, por la vía D2 se inhibe la excitación del globo pálido interno. El bloqueo del globo pálido interno reduce la liberación de GABA al tálamo (núcleo ventral-anterior y ventrolateral) y se libera mas glutamato para comunicar al tálamo con la corteza cerebral. En la enfermedad de Parkinson no hay comunicación entre la corteza y los ganglios basales. ENFERMEDAD DE PARKINSON La desaparición de los impulsos dopaminérgicos de entrada que llegan al cuerpo estriado tiene un efecto diferencial en las dos vías de salida; la vía directa SNpr y GPi es menos activa (estructuras de color violeta), en tanto aumenta la actividad en la vía indirecta (estructuras en rojo). El efecto neto es que las neuronas en SNpr y GPi se tornan más activas, situación que origina una mayor inhibición de VA/VL del tálamo y disminución de los estímulos excitadores de entrada a la corteza En el Parkinson hay degeneración dopaminérgica de la sustancia negra de la pars compacta. Con la disminución de dopamina al cuerpo estriado se altera toda las vías; no se daría la estimulación del receptor D1 y por ende no se liberará suficiente GABA, es decir, no hay freno por parte de la vía directa al globo pálido, en conclusión, hay disminución en la actividad de la vía directa. En los receptores D2, sin la llegada de dopamina genera liberación de GABA quien bloquea al globo pálido externo, esto genera disminución en la liberación de GABA y ocasiona mayor liberación de glutamato para que este estimule al globo pálido interno; en conclusión, la vía indirecta aumenta su actividad. En el Parkinson se tiene a un globo pálido estimulado quien libera mas GABA, y este bloquea al tálamo, y, por ende, no ocurre la comunicación entre el tálamo (ganglios basales) y la corteza cerebral. PRINCIPIOS TERAPEUTICOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Dopamina exógena La administración de dopamina exógena fue lo primero que se pensó en el tratamiento de la enfermedad. Ocurre que la dopamina dependiendo de la dosis genera diversos efectos. Dosis bajas (D1) 10-15μx Kg x min. Vasoconstricción, aumento de la RP y presión arterial diastólica. Usos. Hipovolemia (shock), Oliguria, ICC y HTA. La dopamina no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (es lipofobica), por lo que no se soluciona el problema con la administración exógena. Además, es degradada en el riñón, intestino e hígado por la MAO, COMT y dopa descarboxilasa, ocurre que de un 100% de las droga administrada solo actúa un 2%. Basado en este contexto empiezan a surgir las drogas antiparkinsonianas, que buscan aumentar los niveles de dopamina. 12 BARBARA LEAL FARMACOLOGIA I DROGAS ANTIPARKINSONIANAS Esta clasificacion comprende a aquellas drogas que aumentan los niveles de dopamina. 1. Aumentan la sintesis de dopamina. La Levo-Dopa es el precursor de la dopamina, ella penetra en el SNC y por acción de la descarboxilasa de aminoacidos aromaticos se transforma en Dopamina. 2. Agonistas dopaminergicos directos. Son capaces de unirse a los receptores de dopamina y ocasionar los mismos efectos; se clasifican en ergolinicos que derivan del cornezuelo de centeno, no ergolicos cuyo uso se encuentra aprobado; y en sustancias que aumentan la liberación de dopamina cuyo representante era utulizado para tratar la Hepatitis C pero su efecto colateral es el aumento de dopamina, estimula la liberación de dopamina y evita su recaptación, actua como agonista indirecto. 3. Inhiben la degradacion de L-Dopa y dopamina. Actúan bloqueando al MAO y COMT 4. Antimuscarinicos de acción central. Con el Parkinson sucede que disminuyen los niveles de dopamina y aumentan los de acetilcolina, basado en esto los investigadores plantearon disminuir los niveles de acetilcolina para no presentar los efectos adversos; el que resalta es el Biperideno. Hay otro grupo de drogas que tienen ademas efectos antihistaminico. Levodopa (l-dopa) Es el precursor metabolico de la dopamina, por acción de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos se transforma en dopamina. Penetra la barrera hematoencefálica, donde se transformaba en dopamina. Farmacocinética Se administra por vía oral Absorción. Rápida en intestino delgado por el transportador activo de aminoácidos aromáticos, este transportador lo utiliza para entrar en el SNC Concentración plasmáticas máximas. La alcanza entre 0.5 a 2 horas Vida media. 1 a 3 horas 13 BARBARA LEAL FARMACOLOGIA I A pesar de que es efectivo para solucionar el problema, su farmacocinética hace que su administración no sea factible, el paciente requería como 6 tomas para no presentar los efectos del Parkinson. Basado en esto los investigadores plantearon aumentar su vida media mediante la inhibición de la dopa descarboxilasa, al bloquearla aumenta la vida media de la LDopa y la dopamina se libera de poco en poco, la vida media aumenta de 6 a 8 horas. El inhibidor de Dopa descarboxilasa incluye a Carbidopa y Benserazida, por lo cual se asegura mayor cantidad en el SNC. En la administracion de Levodopa sola solo llega de 1 a 3% al SNC, en cambio con la administracion con algun inhibidor llega hasta un 10% al SNC; ocurre un sinergismo de potenciación. La presentación mas utilizada es la Carbidopa, la primera línea de tratamiento para el Parkinson es la Carbidopa/Levodopa, existen diversas presentaciones como absorción rápida, de liberación sostenida y de disolución en la boca. Efectos colaterales Es utilizada a nivel mundial, por lo que los efectos adversos se hacen mas notorios. Efecto “Wearing Off” o “desgaste” de la dosis. Corresponde a un solo dia. Cada dosis genera mejoría clínica por 1-2 hrs, se genera una especie de tolerancia. Basado en esto los pacientes aumentan la frecuencia y la dosis por lo que desarrollan discinesias. Fenómeno On-Off. Se presentan dos etapas, una situación de “off” y periodos de “on”. Digamos que el paciente comienza el tratamiento, durante la primera semana cursa con periodos on donde los síntomas están solucionados, en la segunda semana ocurre el periodo off donde los efectos farmacológicos desaparecen a pesar de seguir con el tratamiento, por lo cual dejan de tomar el medicamento; a la tercera semana cursa con periodo on, y los efectos que no ocurrieron en la segunda semana ocurren en la tercera, por lo cual ocurre mejoría clínica con efectos adversos, se presenta discinesias discapacitantes. Hipotensión ortostática, ocurre por el paso de LDopa a Dopamina, debido a que la dopamina activa receptores vasculares (D1) generando vasodilatación. Arritmias, por activación receptores Alfa y Beta Dado con un inhibidor del MAO genera crisis hipertensivas Sindrome Neuroléptico Maligno, por retiro abrupto de LDopa; se caracteriza por hipertensión, hipertermia, sudoración, taquicardia. 14 BARBARA LEAL FARMACOLOGIA I Agonistas dopaminérgicos directos Son sustancias que no hay en Venezuela, tiene acción mas prolongada por lo que los periodos de administración son mas amplios. Su consumo evita las discinesias; suelen utilizarse para tratar las fluctuaciones del estado motor debidas a las dosis y pueden ser útiles para impedir as complicaciones motoras. Sus representantes son apomorfina, bromocriptina, pramipexol y roponirol, este ultimo se encuentra en presentación de liberación rápida y de liberación sostenida. Ropinirol y Pramipexol Se administran por vía oral, es útil para la adherencia terapéutica Actividad selectiva en sitios de la clase D2 (D2 y D3) y nula en D1; por lo que actúan en la vía indirecta. Duración de acción. 8 – 24 horas. Usos. En pacientes con fenómeno on-off y pacientes jóvenes. Efectos adversos. Alucinaciones, confusión, nauseas, hipotensión ortostática, fatiga y somnolencia; genera alucinaciones debido a que las drogas dopaminérgicas van a todos los sitios donde tengan receptores, uno de ellos es la vía mesocortical donde genera ese efecto. Apomorfina Se administra por vía subcutánea Afinidad alta por D4, moderada por D2,D3 y D5 y Alfa. Poca por D1; actúa en la vía directa e indirecta. Usos. Tratamiento de rescate de episodios de Off. Efectos adversos. Vómitos intensos (Tx antiemético), hipotensión profunda, prolongación de QT (arritmias); ocasiona vómitos debido a que activa el área gatillo del vomito (dependiente de dopamina) por lo que recomienda su administración con Ondasetron quien es un antagonista dopaminérgico con afinidad en esa área; la prolongación del QT se debe a su efecto en los receptores B1 Abuso. Alucinaciones, discinesias y alteraciones del comportamiento. Inhibidores del COMT (Catecol-O-Metiltransferasa) La enzima COMT se encuentra a nivel periferico y a nivel central, para inhibir a la enzima se administran dos posibles medicamentos en conjunto con la Carbidopa y Levodopa. Tolcapona Entacapona Tiene una duración de acción más larga Tiene una acción más breve, con vida media de 2 horas Actúa por inhibición central y periférica de COMT Inhibe principalmente COMT a nivel periférico. Destaca por su efectividad, pero es muy hepatotóxica, por lo cual se usa como última línea de tratamiento Efectos adversos. Náuseas, hipotensión ortostática, sueños vívidos, confusión y alucinaciones. Hepatotoxicidad (T) 15 BARBARA LEAL FARMACOLOGIA I Inhibidores selectivos de MAO-B La MAO tiene 2 isoenzimas, A y B, a nivel central se encuentra la B y es la interesa inhibir. Estos medicamentos inactivan de manera selectiva e irreversible a la MAO-B, es inocuos cuando se administra en conjunto con LDopa y NO generan el “efecto de quesos”. El efecto de los quesos consiste en un síndrome serotoninérgicos por exceso de monoaminas, sucede que el queso y el vino son ricos en tiramina, y esta es el precursor de casi todos las monoaminas, al consumir dichos alimentos en exceso y además un inhibidor del MAO se genera dicho síndrome; esta persona cursa con agitación, alucinaciones, hipertensión, enrojecimiento e incluso convulsiones. Este tipo de reacciones se da en los pacientes que consumen antidepresivos. Este fármaco no produce le efecto de los queso debido a que es necesario bloquear a ambas isoenzimas, y este inhibidor es selectivo por la isoenzima B, por lo que no se genera el efecto. Selegilina Se administra por via bucal y transdérmica (limitan metabolitos) Al metabolizarse se generan los metabolitos anfetamina y metanfetamina, quienes generan ansiedad e insomnio. Usos. Pacientes jóvenes (formas incipientes o leves); no se recomienda en formas avanzadas debido a que puede agravar efectos motores y cognitivos. Rasagilina No origina metabolitos anfetamínicos indeseables. Usos. Es eficaz en forma incipiente y tratamiento de síntomas de wearing off por levadopa en forma avanzada. Antagonistas muscarínicos de acción central No son utilizados para el tratamiento del Parkinson, están reservados para el parkinsonismo inducido por drogas; los antipsicóticos disminuyen la dopamina e inducen a el parkinsonismo mencionada con anterioridad. Se da medicamentos para disminuir la acetilcolina como el Akineton Representantes farmacéuticos. Trihexifenidilo, Mesilato de benztropina, y el Clorhidrato de difenhidramina (Antihistaminico). Mecanismo de acción. Inhiben a las neuronas internunciales estriateles colinérgicas del neoestriado. Usos. Tratamiento de Parkinson inicial o complemento de dopamimetico (evitar parkinsonismo) 16