Antihistaminiques H2 2024-2025 (PDF)

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Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie Département de pharmacie Laboratoire de chimie thérapeutique Antihistaminiques H2 Préparé par : Dr AISSA Année universitaire : 2024-2025 1 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie Plan du cours: Introduction 1. Histamine 1.1. Structure de l’histamine 1.2. État de protonation de l’histamine 1.3. Relation structure activité de l’histamine 2. Physiopathologie de l’ulcère 3. Antihistaminiques 3.1. Recherche et développement 3.2. Principaux représentants 3.3. Mécanisme d’action 3.4. Relation structure-activité 3.5. Indications 3.6. Effets indésirables Conclusion 2 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie Introduction L'histamine est un médiateur qui intervient dans les réponses biochimiques par différentes voies de signalisation, a savoir la sécrétion gastrique, la régulation de la vigilance et certaines manifestations allergiques. Son action sur les récepteurs H2 situés sur les cellules pariétales de l’estomac stimule la sécrétion d'acide gastrique. L'inhibition de cette voie s'est avérée une approche efficace pour traiter certains troubles gastro-intestinaux. 1. Histamine: 1.1. Structure de l’histamine: L’histamine est un dérivé de décarboxylation de l’histidine ,il comprend un cycle imidazole qui peut exister sous deux formes mésomères cationiques contribuant a sa stabilité par résonance et une chaîne latérale flexible permettant sa fixation sur les récepteurs histaminiques. 1.2. État de protonation de l’histamine a pH plasmatique: Le pka de l’imidazole est égale à 5,74 , ce qui signifie que ledit cycle se trouve essentiellement non ionisé à pH physiologique de 7,4. Quant au pka du groupe alpha amino porté par l’extrémité de la chaîne carbonée qui est de 9,8 ,cela veut dire qu’au pH plasmatique de 7,4 la chaîne latérale de l’histamine est presque totalement ionisée. 3 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie 1.3. Relation structure activité de l’histamine: Des études de relation structure activité ont montré que les nécessités structurales pour une fixation aux récepteurs de l’histamine H1 étaient différentes de celle de récepteur H2. La fixation sur les récepteurs de l’histamine H1 nécessite la conformation étendue de la chaîne, correspondant à une distance de 5,1 A° entre les azotes NH3+ et NH du noyau structure de type (IA). La fixation sur les récepteurs de l’histamine H2 nécessite au contraire la forme compacte de l’histamine dans la conformation de type (IIB). Sélectivité H1 Sélectivité H2 4 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie 2. Physiopathologie de l’ulcère 2.1. Physiologie de la sécrétion gastrique: Le suc gastrique est constitué d'enzymes digestives et d'acide chlorhydrique (HCL) destinés à décomposer les aliments. L'estomac sécrète une couche de mucus pour se protéger de son propre suc gastrique. Des ions bicarbonate sont également libérés et sont piégés dans le mucus pour créer un gradient de pH au sein de la couche de mucus. Les cellules pariétales qui secrètent l’HCl sont innervées par des nerfs du système nerveux autonome (SNA). Lorsque le SNA est stimulé, un signal est envoyé aux cellules pariétales aboutissant à la libération du neurotransmetteur acétylcholine (Ach) au niveau des terminaisons nerveuses. L'Ach active les récepteurs cholinergiques des cellules pariétales, ce qui entraîne la libération d'acide gastrique dans l'estomac. Ce processus est déclenché par la vue ou l'odeur de la nourriture. Les signaux nerveux stimulent également une région de l'estomac appelée l’antre, qui contient des cellules productrices d'hormones appelées cellules G. L'hormone libérée est un peptide appelé gastrine. La gastrine est transportée par le sang vers les cellules pariétales, stimulant davantage la libération d'acide gastrique. L'hormone locale histamine stimule également la libération d'acide gastrique en interagissant avec un type spécifique de récepteur d'histamine appelé récepteurs H2. 5 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie 2.2. Ulcère gastrique: L’ulcère gastro- duodénal peut être considéré comme une perte de substance pariétale correspondant à une destruction localisée de la muqueuse gastrique ou duodénale. En situation normale, la barrière qui protège la muqueuse est totalement imperméable aux ions hydrogènes et s’oppose à leur rétrodiffusion. Cependant, sous l’effet de certains facteurs, cette barrière peut être interrompue, permettant alors la rétrodiffusion de ion hydrogène de la lumière vers les tissus gastriques. Ce phénomène va produire une lésion cellulaire, une inflammation avec relargage d’histamine par les mastocytes augmentant la sécrétion acide, une atteinte des petits vaisseaux sanguins avec risque d’hémorragie de la muqueuse, puis une érosion, voire une ulcération. La plupart des ulcères gastriques ou duodénaux sont dues a une bactérie appelée Helicobacter pylori (HP),cette bactérie joue un rôle fondamental dans la survenue de cette maladie, elle fragilise la muqueuse, la rendant plus sensible à l’action d’autres facteurs (hyperacidité, AINS, alcool, tabac,stress etc.). Ainsi, dans l’ulcère gastrique, HP colonise, dans un premier temps, l’antre de l’estomac et provoque, dans un deuxième temps, une inflammation par un effet cytotoxique direct ainsi qu’une augmentation de la sécrétion acide gastrique. L’état inflammatoire de la muqueuse évolue vers une gastrite chronique antrale, puis à terme vers l’ulcère gastrique. 3. Anti-Histaminiques H2: Les anti-H2 sont des antagonistes compétitive qui bloquent sélectivement l'activité de base des récepteurs H2 en favorisant leur passage d'une conformation active à une conformation inactive. 3.1. Développement des recherches:  Les antihistaminiques ont été conçus grace a des recherches approfondies en chimie médicinale sur les agonistes partiels structurellement similaires à l'histamine.  Il a fallu au debut concevoir une molecule qui peut être reconnue par le récepteur mais sans déclencher un effet activateur. En d’autres mots transformer un agoniste en un antagoniste.  Pour créer un antagoniste les chercheurs ont tenté la stratégie d’adjoindre un groupe fonctionnel qui peut interagir avec une autre région liante du récepteur , et 6 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie ceci dans le but d’empêcher la modification conformationnelle indispensable à l’effet activateur.  Pour réaliser cette stratégie les chercheurs ont comparé les structures des agonistes et des antagonistes dans différents secteurs de la chimie pharmaceutique mais aucun des composés synthétisés n’a présenté des propriétés antagonistes.  Ensuite les recherches ont pris une autre orientation, celle de remplacer le groupe fonctionnel NH3+ terminal par une sérié de fonctions polaires différentes en perturbant l’ancrage pour produire un effet antagoniste.  Ceci qui a conduit à la mise en évidence des propriétés faiblement antagoniste de la N-guanylhistamine  Mais quelle partie du squelette de N-guanylhistamine est réellement nécessaire a cette effet ?  Plusieurs structures guanidiniques dépourvues du cycle imidazole furent synthétisés mais aucune ne provoquait l’effet antagoniste recherché.  Donc la molécule doit posséder à la fois le cycle imidazole et le groupe guanidino.  Un allongement de la chaîne entre ces deux entités a augmenté l’activité antagoniste tout en laissant persister une activité agoniste 7 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie  Afin de supprimer l’activité agoniste les chercheurs ont tenté le remplacement du groupe guanidino par une entité neutre capable d’interagir avec le récepteur par liaisons hydrogène et non par liaisons ioniques, plusieurs groupes fonctionnels furent essayés et le résultat recherché (suppression de l’activité agoniste) fut obtenu avec le groupe neutre thio-urée.  Un nouvel allongement de la chaîne latérale et l’ajout d’un méthyle sur l’azote terminal aboutit a la burimamide antagoniste compétitif très actif (100 fois plus puissant que la N-guanylhistamine) dépourvue d’ activité agoniste mais inutilisable par voie orale.  Pour le rendre utilisable par voie per os, les chercheurs ont remplacé la chaîne électrodonneuse de la burimamide par une chaîne électroattractrice en insérant un atome de soufre. Et ils ont introduit un groupe méthyle en position 4 du cycle imidazole (qui augmente sa basicité par effet inductif donneur). Ces modifications apportées ont donné naissance à la métiamide.  Cependant le metiamide possède un groupe thio-urée responsable de sa toxicité rénale et hématologique. 8 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie  Le remplacement de ce groupe par un reste cyano-guanidine diminuant le caractère basique de la molécule a conduit à la cimetidine , premier représentant des anti- H2 introduit en thérapeutique  Des études encore plus approfondies au sujet des analogues de la cimetidine ont démontré que le cycle imidazole pouvait y être remplacé par d’autres hétérocycles contenant de l’azote, ceci a conduit à la découverte de la ranitidine, famotidine et Nizatidine. 9 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie 3.2. Principaux représentants:  Cimetidine  Ranitidine  Nizatidine  Famotidine Cimetidine Ranitidine Nizatidine Famotidine 3.3. Mécanisme d’action : L’histamine est libérée par les cellules de type entérochromaffine (enterochromaffin- like ECL) sous l’effet de la gastrine. Lorsque l'histamine se lie aux récepteurs H2 des cellules pariétales, l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) augmente, activant la protéine kinase A. Cette action stimule la pompe a proton qui libère les ions hydrogène dans la lumière de l’estomac. Ainsi, l'histamine entraîne une augmentation de l'acide gastrique. L'utilisation d'antihistaminiques H2 inhibe la fixation de l’histamine sur ses récepteurs ce qui bloque cette cascade et réduit la sécrétion d'acide gastrique. 10 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie Remarque: Les IPP (inhibiteurs de la pompe a proton ) sont plus efficace que les anti H2 car ils bloquent directement la pompe a proton quelque soit sa voie de stimulation que se soit par l’histamine , la gastrine ou l’acétyle choline , contrairement aux anti H2 qui bloquent uniquement la voie liée à l’histamine. 3.4. Relation structure -activité: Cimetidine Ranitidine Nizatidine Famotidine  Les quatre anti-H2 utilisés en thérapeutique ont une structure hétérocyclique (a), une chaîne latérale à quatre atomes contenant un thio-éther (b) avec un groupe fonctionnel basique (c) et un groupe guanidine (d).  La cimétidine possède un cycle imidazole ; cependant, d'autres motifs hétérocycliques (furane, thiazole) sont utilisés pour générer la ranitidine, la famotidine et la nizatidine.  Le soufre dans la chaîne latérale augmente la puissance par rapport aux analogues du carbone ou de l'oxygène. 11 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie  La fraction guanidine est substituée par un groupe attracteur d'électrons : Cyano (cimetidine ), nitro (nizatidine , ranitidine), sulfo ( famotidine) qui diminue considérablement la basicité de la guanidine, ainsi le groupe guanidine n'est pas protoné dans des conditions physiologiques.  Les recherches initiales qui ont conduit à la découverte de la cimétidine ont montré que la protonation du groupe guanidine abolit l'activité antagoniste H2.  Dans le cas de la ranitidine:  Un remplacement de l’atome de soufre par un groupe méthylène fait chutter l’activité  Le positionnement du soufre juste a coté du cycle diminue l’activité  La disubstitution en 2,5 est le meilleur profil de substitution pour le cycle furannique  Le positionnement d’un substituant méthyle sur le carbone C3 du cycle furannique supprime l’activité alors qu’une substitution équivalente dans la série des imidazole augmente l’activité.  Dans le cas de la famotidine :  La famotidine est 30 fois plus active que la cimetidine in vitro. La chaine latérale de cette molécule contient un groupe sulfonamide , tandis que le cycle imidazole de la cimétidine est remplacé par un groupe 2-guanidothiazole.  L’activité est optimale si la longueur de la chaîne latérale correspond à quatre ou cinq maillons.  Un remplacement de l’atome de soufre par un CH2 augmente l’activité.  La présence d’un substituant méthyle en ortho par rapport à la chaîne diminue l’activité.  Trois hydrogènes parmi les quatres présents dans les deux groupes NH2 sont indispensable pour que la molécule soit active. 3.5. Indication: Les anti-H2 sont indiqués dans : - l'ulcère gastrique ou duodénal évolutif, - l’œsophagite par reflux gastro-oesophagien, - le traitement d'entretien de l'ulcère duodénal, - le syndrome de Zollinger-Ellison. 12 Cours de chimie thérapeutique 3eme Année de pharmacie 3.6. Effets indésirables:  La cimétidine possède des effets indésirables de type endocrinien : elle augmente la concentration de prolactine plasmatique et peut entraîner une gynécomastie et une galactorrhée.  En raison de l'inhibition du cytochrome P-450, la cimétidine peut ralentir la vitesse des biotransformations hépatiques de divers autres médicaments, comme les anticoagulants oraux, les benzodiazépines, les ß-bloquants, la ciclosporine, la théophylline, dont la concentration peut s'élever au-delà des limites habituelles. Conclusion: Les anti- H2 sont indiqués dans le traitement de l'ulcère gastrique ou duodénal mais Les études réalisées dans ce contexte ont montré que les inhibiteurs de la pompe à protons IPP sont plus efficaces que les antiH2. Par ailleurs, il est important de noter qu’en cas d’ulceres causés par une infection à H. pylori , un traitement antibiotique complémentaire est nécessaire. Bon courage 13