Altered Cell and Tissue Biology 2567 PDF

ผูช้ ่วยศาสตราจารย์ ดร.รัษฎา ประภาสะวัต คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยพะเยา e-mail: [email protected] คณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยพะเยา  Objective learning : นิสิตเรียนรู้และสามารถอธิบายได้ถงึ : ✓ ส่วนประกอบและหน้าทีข่ องเซลล์ ✓ การปรับตัวของเซลล์ ✓ ภยันตรายทีเ่ กิดกับเซลล์และกลไก ✓ การบาดเจ...

ผูช้ ่วยศาสตราจารย์ ดร.รัษฎา ประภาสะวัต คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยพะเยา e-mail: [email protected] คณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยพะเยา  Objective learning : นิสิตเรียนรู้และสามารถอธิบายได้ถงึ : ✓ ส่วนประกอบและหน้าทีข่ องเซลล์ ✓ การปรับตัวของเซลล์ ✓ ภยันตรายทีเ่ กิดกับเซลล์และกลไก ✓ การบาดเจ็บของเซลล์ ✓ การตายของเซลล์  Overviews Cell >> homeostasis Stressor > > สิ่งที่มาทาลาย Cell adaptation Cell injury >> เซลล์บาดเจ็บ Reversible cell injury Irreversible cell injury  The Cell 1. Cell membrane>> ป้ องกัน อันตราย, ยอมให้สาร บางอย่างผ่านได้, สื่อสารกับ เซลล์อื่น 2. Nucleus 3. Cytoplasmic organelles>> endoplasmic reticulum (ER), Golgi apparatus, ribosome, mitochondria, lysosome, centrosome  หน้าทีข่ องเซลล์ 1. สร้างสารและพลังงาน 2. ขับของเสียออกจากเซลล์ 3. ควบคุมสมดุลของสาร ชีวเคมีในร่างกาย 4. ตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้น 5. การสร้างเซลล์เพิ่ม  Cellular Adaptation ความสามารถปรับตัวของเซลล์ให้เข้ากับสิ่งแวดล้อม หรือต่อสิ่งทีม่ า รุ กเร้าทีแ่ ปลกไป Reversible change Physiologic adaptation--> การปรับตัวเป็ นไปตามสรีรวิทยา Pathologic adaptation --> การปรับตัวเนื่องจากมี pathology – Increased cellular activity ( in size or number of cells) – Decreased cellular activity ( in size or number of cells) – Alteration of cell morphology (change in cell differentiation)  Hypertrophy size of cells in tissue/ organ เซลล์ปรับตัวเนื่องจากต้องทางานเพิม่ เพื่อเป็ นการชดเชยหรือตอบสนองต่อฮอร์โมน เกิดในเซลล์ท่ีไม่สามารถแบ่งตัวเพิ่มจานวน (nondividing cells) – Skeletal muscle – Cardiac muscle – Nerve cell เพิ่มจานวน structural components Synthesis of numerous cellular protein เพิ่มจานวน macromolecule เช่น ไขมัน โปรตีน กรดนิวคลีอิก  Hypertrophy Physiologic (hormonal) hypertrophy – Pregnant uterus – Sex organ – Lactating breast (prolactin+estrogen) – Muscle (athletes by anabolic hormone) Pathologic hypertrophy – Heart (hypertension or aortic valve disease)  Myocardial hypertrophy (Hypertrophy of cardiac muscle)  Hyperplasia Number of cell in tissue/organ Physiologic hyperplasia : – เยือ่ บุมดลูก (endometrium) เพิม่ จานวนในระหว่างทีม่ รี อบเดือน – ต่อมนา้ นม (glandular epithelium) เพิม่ จานวนเมือ่ เข้าสู่วัยสาว หรือระหว่างตัง้ ครรภ์ – ตับ (มี mitotic activity เพิม่ ขึน้ หลังจากตัดเนือ้ ตับบางส่วนออกไป) Pathologic hyperplasia : เยือ่ บุมดลูก (endometrium) เพิม่ จานวนเนื่องจาก เสียสมดุลของเอสโตรเจนและ โปรเจสเตอโรนถูกรบกวน (estrogen--> hyperplasia of endometrium-- > นานเกินไป--> malignant transformation Skin warts (papilloma virus) Hyperplasia and Hypertrophy of myometrium in pregnancy Endometrium : Hyperplasia (expansion & budding of gland) E M Endometrium : Hyperplasia (expansion & budding of gland) เพิม่ ปริมาณของต่อมทีโ่ พรงมดลูก มีการเพิม่ จานวนเซลล์ทตี่ ่อม  Atrophy size of cells in tissue/ organ causes: ทางานน้อยลง, สูญเสียเส้นประสาทมาเลีย้ ง, เลือดไป เลีย้ งน้อย, ขาดฮอร์โมนกระตุน้ , ขาดแคลนอาหาร, aging protein synthesis or protein degradation (มีmitochondria, ER, myofilament น้อยกว่าปกติ) Physiological : ต่อมนา้ นมมีขนาดเล็กลงหลังจากหย่านมลูก, skeletal muscle fibers ลดขนาดลงเมื่อวัยชราภาพ (aging atrophy) Pathological : Brain atrophy  Cellular atrophy is associated with autophagy of cellular structural elements and a consequent reduction in size of the cell Structure proteins and organelles of a cell are destroyed A: normal brain, B: atrophy of the brain is due to aging and reduced blood supply (narrows the gyri, widens the sulci)  Metaplasia เซลล์ท่ีเจริญเต็มที่ชนิดหนึ่ง (epithelial or mesenchymal) ถูกแทนที่โดยเซลล์อีกชนิดหนึ่ง ภาวะชนิดนีม้ กั เกิดจากการปรับตัวของเซลล์เดิมที่ไวต่อความกดดัน แทนที่โดยเซลล์ อื่นที่ทนต่อ สวล.ได้ดีกว่า เช่น ในคนที่สบู บุหรี่นานๆ columnar epith. จะถูกแทนที่ดว้ ย stratified squamous epith. In the cervix the normal columnar epit. Of the lower endocervix changes to squamous epit. In response to exposure to the acid vaginal environment. Associated conditions include chronic irritation.  Dysplasia การเปลี่ยนแปลงที่ผิดไปจากธรรมดา ผิดแบบมักเกิดจากการตอบสนอง การอักเสบหรือการระคายเคืองเรือ้ รัง เปลี่ยนแปลงขนาด & รูปร่างของ เซลล์ มีการเจริญที่ไม่เป็ นระเบียบของเซลล์ นิวเคลียส : ใหญ่ขนึ ้ (enlarge), รูปร่างไม่แน่นอน (irregularity), ติด สีเข้มขึน้ (hyperchromatism) Precursor of cancer Uterine cervix : dysplastic epithelium  Cell injury Injury (อันตราย บาดเจ็บ) สิ่งที่รบกวนหรือเปลี่ยนแปลงระดับเสถียรภาพของเซลล์ (Cellular homeostasis) Cell injury (เซลล์บาดเจ็บ) >> กระบวนการที่มีอยูเ่ ดิมเสียหายหรือเสื่อมลง เกิดชั่วคราว (เซลล์ปรับตัวได้รวดเร็วและไม่เกิดผลเสียหายต่อ เสถียรภาพของมัน) เกิดนาน--> เซลล์เปลี่ยนแปลงรูปร่าง หน้าที่ อาจมากจนเซลล์ตาย สาเหตุของภยันตรายที่เกิดกับเซลล์  สาเหตุของภยันตรายที่เกิดกับเซลล์ 1. เซลล์ขาดออกซิเจน เป็ นสาเหตุสาคัญและพบบ่อยทีส่ ดุ ทีท่ า ให้เกิดเซลล์บาดเจ็บ เนื่องจากขาดเลือดไปเลีย้ ง (ischemia) หรือเกิดจากความผิดปกติของเม็ดเลือดแดง Ischemic: blood flow to tissue – Causes: การเสียเลือด, หลอดเลือดแข็ง (atherosclerosis), มีลมิ่ เลือด (emboli, thromboli) – Consequence: เซลล์ตาย (necrosis) เช่น กล้ามเนื้อหัวใจตาย (Myocardial infraction) Hypoxia: O2 in tissue – Causes: ischemia (most common), hypotension, พิษจาก CO – Consequence: ATP --> เปลีย่ นแปลงโครงสร้าง&หน้าทีภ่ ายใน ระยะเวลาอันสัน้ เซลล์ที่ไวต่อการขาดเลือดมาก : cardiac muscle, kidney, liver & brain  2. สาเหตุทางเคมี น้ าตาลและเกลือ ถ้ามีมากเกินไปก็เป็ นอันตรายต่อเซลล์ สารเคมีทใ่ี ช้ในเกษตรและอุตสาหกรรม ยาเพือ่ ใช้การรักษาโรคบางชนิด เช่น ยาต้านมะเร็ง โลหะหนัก ได้แก่ ตะกัว่ ปรอท (โรคมินามาตะ) Free radical >> ทาให้ cholesterol ผิดรูป, DNA ผิดปกติ, เม็ดเลือดขาวผิดปกติ HgCl2--> injury ทีไ่ ต (Hg+ -SH group of cell membrane & enzyme) --> mercaptide (-S-Hg)-->เปลีย่ นรูปร่างโปรตีน alOH--> ROS+acetaldehyde-->DNA adducts--> HCC Cyanide--> histotoxic hypoxia (CN- + Fe3+of cytochromeoxidase --> cytochrome ในไมโตคอนเดรียไม่สามารถทางานได้อย่างปกติ)  ร่ างกายมีระบบป้องกันตัวจากสารเคมี Nonenzymatic antioxidant : ascorbic, vit E, selenium, glutathione Enzymatic antioxidant : – Superoxide dismutase : O°2→ H20 – Catalase : H2O2 → H2O – Glutathione peroxidase :OH°--> H2O  3. พิษจากจุลนิ ทรีย์ (Infectious agents) Microorganisms : Bacteria, virus, fungus & parasite Injury จาก bacteria โดย exotoxin และ endotoxin – Clostridium botulinum --> หายใจไม่สะดวก อัมพาตตามแขน ขา – Salmonella sp. --> คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง ท้องเสียรุนแรง Virus แบ่งตัวเมื่ออยูใ่ นเซลล์ → เปลี่ยนแปลง DNA&RNA ของเซลล์ นัน้ , ยับยัง้ การสังเคราะห์โปรตีน มีการสร้าง free radical ใน Viral hepatitis --> cell injury 4. อันตรายทางฟิ สิ กส์ (Physical injuries) โรคที่เกิดจากอันตรายด้านพลังงานกลศาสตร์ โรคที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในความกดดัน บรรยากาศ >> เพิ่ม/ลดความกดดันบรรยากาศ โรคที่เกิดจากคลื่นเสียง โรคที่เกิดจากความร้อนและความเย็น โรคที่เกิดจากการแสไฟฟ้า โรคที่เกิดจากรังสี  5. ความผิดปกติทางพันธุศาสตร์ ความผิดปกติในระดับยีน : โรคนิวโรไฟโบรมาโตซิส, โรคฟี นิวคีโตนยูเรีย, โรคม็ดเลือดแดงรูปเคียว, etc ความผิดปกติในระดับโครโมโซม : โรคดาวน์ซนิ โดม, etc  6. ความไม่ สมดุลของสารอาหารในร่ างกาย (nutritional imbalance) ภาวะขาดสารอาหาร โปรตีน,คาร์โบไฮเดรต, วิตามิน, เกลือแร่ --> metabolism และการสังเคราะห์สารต่างๆ ผิดปกติ การได้รบั สารอาหารอย่างใดอย่างหนึ่ง esp. ไขมัน, วิตามิน ก็จะทา ให้เกิดอันตรายได้ การรับประทานอาหารที่ได้รบั การปรุงแต่งด้วยสารเคมี อาหารรมควัน หมักดอง  7. ปฏิกริ ิยาภูมิคุ้มกัน (Immune mechanism) Auto-immune disease>> rheumatoid arthritis, SLE, pernicious anemia, Hashimoto’s disease, Addison’s disease, Grave’s disease Anaphylactic reaction ภยันตรายดังกล่ าวทาให้ รบกวนต่ อระบบร่ างกาย ที่สาคัญ 4 ระบบ ได้ แก่ 1. การสร้ างพลังงาน 2. เยื่อหุ้มเซลล์ 3. ความเสถียรภาพของสารพันธุกรรม 4. กระบวนการเมตาบอลิซึม 1 2 3 Hypoxic cell Free radical Chemical injury cell injury cell injury กลไกการเกิดภย ันตรายต่อเซลล์  Hypoxic cell injury I. Causes : – Ischemia : (obstruction of arterial blood flow), which is common cause – Anemia – Carbon monoxide poisoning – Poor oxygenation of blood  Hypoxic cell injury II. Early stage : affects the mitochondria, decreased oxidative phosphorylation and ATP synthesis – Failure of the cell membrane pump ( intracellular Na+ & H2O)>> hydropic change, swelling of ER&mitochondria – Disaggregation of ribosome>> protein synthesis – Stimulation of phosphofructokinase activity>> glycolysis intracellular pH clumping of chromatin  Hypoxic cell injury Late stage : membrane damage to plasma & lysosomal membrane Reversible signs : – Myelin figures – Cell blebs  Hypoxic cell injury Cell death : Finally, cell death is caused by severe or prolonged injury. – The point of no return is maked by irreversible damage to cell membrane>> – Intracellular enzymes and various proteins are released Myocardial enzymes in serum: AST, LDH, CK Liver enz. In serum: AST, ALT, alkaline phosphatase, GGT  Free radical injury These molecule have a “single unpaired electron” in the outer orbital. ได ้แก่ superoxide, hydroxyl radical  Reactive oxygen metabolites damage cells ❖ Damage effects on cell Peroxidation of lipids membrane damage Thiol—containing protein damage ion pump damage DNA damage impaired protein synthesis Mitochondrial damage Calcium influx into cell  Free radical & disease ✓ ทำลำยโครงสร ้ำงของเซลล์, เยือ ่ หุ ้มเซลล์, ยับยัง้ กำรทำงำน ของเอนไซม์ และทำลำยดีเอ็นเอ  Chemical cell injury สำรเคมีใดก็ตำมทีท ่ ำลำยเยือ ่ หุ ้มเซลล์ ทำให ้เพิม ่ permeability ▪ เซลล์บวม ▪ มีแคลเซยี มสะสมในเซลล์ จะกระตุ ้น เอนไซม์ phospholipase, protease, endonuclease  Reversible injury (การ ปป. ทาง LM) เซลล์บวม (Cell swelling) – นา้ นอกเซลล์เข้ามาในเซลล์ – อวัยวะสีซีดลง การเต่งตัวเพิ่มขึน้ – นา้ หนักเพิ่มขึน้ เซลล์ขนาดใหญ่ขนึ ้ (ไปกด microvascular ของอวัยวะ) Cytoplasmic vacuole (นา้ สะสมในเซลล์มากขึน้ ) – Vacuole = ER dilate “hydropic change’’  Irreversible injury ❖ Molecular mechanism in damaged cells Severe ATP Inability to reverse mitochondrial dysfunction Cell membrane damaged มี Ca 2+ ไหลเข้าเซลล์เพิ่มขึน้ --> กระตุน้ เอนไซม์ตา่ งๆ เช่น phospholipase, protease, endonuclease, ATPase มีเอนไซม์ร่วั ออกจาก lysosome Free-radical damaged Nucleus : – pyknosis (นิวเคลียสหดเล็กลง) – karyorrhexis (นิวเคลียสแตกเป็ นชิน้ ) – karyolysis (โครมาตินสลายตัว) โดยปฏิกิรยิ าของเอนไซมื endonuclease Nuclear changes Irreversible injury การเปลี่ยนแปลงรู ปร่ าง (Morphologic change) Normal cell injury Reversible injury Irreversible injury -Cell swelling -Damage to cell membranes -Chromatin clumping -Enzymes leak out of lysosome -Fatty change -Nuclear dissolution Cell death (necrosis)  Cell Death Irreversible loss of integrated cell activity การตายของเซลล์มี 2 แบบ คือ Apoptosis, Necrosis Necrosis หรือการเน่าของเซลล์ : always pathologic process – การเปลีย่ นแปลงรู ปร่างหลังเซลล์ตายด้วยการย่อยตัวเอง (autolysis) ด้วยเอนไซม์ทรี่ ่ัวจากไลโซโซม – มักเป็ นรู ปแบบการตายทีเ่ กิดขึน้ เมือ่ เซลล์ได้รับบาดเจ็บจากการ ขาดเลือดไปเลีย้ ง (ischemia), ได้รับ toxins, ติดเชือ้ (infections) Apoptosis หรือ Programmed cell death : often physiologic process – การตายอัตโนมัติ (cell kill itself) เมือ่ หมดอายุการใช้งาน หรือเพือ่ กาจัดเซลล์ทไี่ ม่ต้องการ เช่น เซลล์ทพ ี่ บมี DNA เสียหาย – เป็ นรู ปแบบการตายทีม่ กี ารกาหนดจากยีนก่อนแล้ว (bcl2, bax, p53)  Apoptosis Vs Necrosis Apoptosis Necrosis Physiologic or pathologic ATP depletion Single cell Many cells Cell shrinkage (เซลล์หดตัว) & cell swelling (เซลล์บวม) apoptotic bodies Memb. & organelle ถูกย่อยด้วย Memb. & organelles ไม่เปลี่ยนแปลง เอนไซม์ ไม่เกิดการอักเสบ มีการอักเสบ โครมาตินหดตัว มีการแตกสลายของโครมาติน ใช้เวลาน้อย (pyknosis, karyorrhexis, karyolysis) ใช้เวลานาน Morphologic feature of Apoptosis : -Single isolated cell - lack of inflammation - cell bleb -Cytoplasmic shrinkage -Chromatin condensation -Apoptotic body  Mechanism of Apoptosis Induction phase : – extrinsic pathway : Tumor necrosis factor (TNF), Fas-Fas ligand – Intrinsic (mitochondrial) pathway : mitochondrial membrane permeability Effector phase : point of no return Degradation phase : caspases activation, apoptotic bodies Phagocytic phase : apoptotic bodies (phosphatidylserine) are recognized by macrophage  Example of apoptosis Physiologic apoptosis – Endometrial cell: ในระหว่างรอบเดือน – Lactating breast: หลังจากหย่านมลูก – Cell lose in embryogenesis Pathologic apoptosis – Viral hepatitis  Necrosis Necrosis : the sum of the degradation and inflammatory reaction occurring after tissue death caused by injury. แบ่งตามการเปลี่ยนแปลงของรูปร่างและโครงสร้างของเซลล์ท่ีตาย แล้ว ดังนี ้ – การเน่าชนิดเนือ้ แข็ง (Coagulation necrosis) – การเน่าชนิดมีสภาพเหลว (Liquefaction necrosis) – การเน่าแบบเนยแข็ง (Caseous necrosis) – การเน่าตายของไขมันจากเอนไซม์ (Fat necrosis) – การเน่าตายแบบแก็งกรีน (Gangrenous necrosis)  Kidney : acute tubular necrosis Necrotic cells - Eosinoplilia (สู ญเสี ย ribonucleoprotein ใน cytoplasm และ denatured protein ไปจับกับeosin เพิ่มขึ้น) -เซลล์มีลกั ษณะเป็ น Homogeneous มากขึ้น - มีแคลเซียมมาสะสมในเซลล์ที่ตาย  การเน่ าชนิดเนื้อแข็ง (Coagulation necrosis) ลักษณะ : เซลล์สญ ี นิวเคลียส (anucleated cell) และ ู เสย องค์ประกอบของเซลล์แต่ยังคงขอบเขต (architecture) ของเซลล์ไว้, increased cytoplasmic eosinophillia สาเหตุ : Hypoxia (ขาดเลือดไปเลีย้ ง-->ischemic necrosis), สารเคมี (HgCl2) ทาให้เกิดการตายที่เรียกว่า infarction กลไก : ยับยัง้ กระบวนการย่อยโปรตีน (proteolysis) หลังการตาย พบมากที่สดุ File:Acute myocardial infarction with coagulative necrosis (4).JPG Heart : myocardial infarction with coagulative necrosis Kidney : renal infarct with coagulative necrosis  การเน่ าชนิดมีสภาพเหลว (Liquefaction necrosis) การเน่าตายแบบนีเ้ ป็ นผลจากฤทธิ์ของ hydrolytic enzyme จาก autolysis หรือ heterolysis --> โปรตีนที่ถกู เอนไซม์ย่อยเหลวตัวลง Digestion, Softening, Liquefaction เช่น – พบบ่อยๆจากการติดเชือ้ จุลินทรียแ์ ล้วมีเอนไซม์จากจุลินทรียแ์ ละ WBC มาย่อย → pus (WBC+protein+cell debris) – สมองขาดเลือดไปเลีย้ ง (ischemic brain) --> liquefaction necrosis -- >cystic structure  Brain : liquefactive necrosis Kidney : liquefactive necrosis  การเน่ าแบบเนยแข็ง (Caseous necrosis) เป็ นการเน่าตายชนิดรวมกันของ coagulation necrosis + liquefaction necrosis in tuberculosis (most common) Tuberculosis is the leading cause of caseous necrosis On gross examination : ลักษณะ : มีสีเหลืองอ่อนหรือสีเทาๆ ยุ่ยง่ายๆ บางทีเรียก cheesy necrosis On histologic examination : amorphous eosinophilic appearance.  Caseous necrosis Granulomatous lesions  การเน่ าตายของไขมัน (Fat necrosis) Traumatic fat necrosis…occurs after a severe injury to tissue with high fat. Enzymatic fat necrosis : Lipase จากตับอ่อนหรือเซลล์ ย่อย adipose tissue ที่เก็บไว้ตามร่างกาย – Fat (Triglycerides) --> Fatty acid + Glycerol – Fatty acid + Ca2+, Mg2+ or Na2+ sponification Cation Soaps (จะเห็นเป็ นเกล็ดหรื อหย่อมสี ม่วงๆ ไม่มี รู ปร่ าง ขรุ ขระ= amorphous basophilic deposits)  Pancreas : fat necrosis in acute pancreatitis Breast : fat necrosis - เซลล์ไขมันเหี่ยวย่น, cyt. ฝ้ามัว (ground grass appearance)  การเน่ าตายแบบแก็งกรีน (Gangrenous necrosis) มักใช้เรียกการตายบริเวณแขน ขา ปลายนิว้ ขาดเลือดไปเลีย้ ง และติดเชือ้ แบคทีเรีย เซลล์ท่ีตายจากการขาดเลือดเกิด coagulation necrosis และมีการย่อยด้วยแบคทีเรียและ WBC (liquefaction necrosis) Dry gangrene = coagulation necrosis มากกว่า Wet gangrene = liquefaction necrosis มากกว่า  Tests A 56-year-old man die 24 hours after the onset of substernal chest pain radiating down his left arm to the ulnar aspect of the his fingertips. Which of the following morphologic myocardial findings is an indicator of irreversible injury? a. Cell blebs b. Depletion of glycogen c. Mitochondrial swelling d. Myelin figures e. Pyknotic nuclei  Tests The illustration shows a section of the heart from a 45-year-old African-American man with long- standing hypertension who die of a stroke. Which of the following adaptive change is examplified in the illustration? a. Aplasia b. Atrophy c. Hyperplasia d. Hypertrophy e. Hypoplasia