المحاضرة النظرية السادسة - فارماكولوجي 1 - PDF

‫محاضرة نظرية (‪ )6‬د‪.‬حسام‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫مضادات االلتهاب غير الستيروئيدية ‪NSAIDs‬‬ ‫❖ االلتهاب‪ :‬هو مجموعة من االرتكاسات النسيجية والهرمونية التي ترد بها العضوية تجاه جميع‬ ‫العوامل...

‫محاضرة نظرية (‪ )6‬د‪.‬حسام‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫مضادات االلتهاب غير الستيروئيدية ‪NSAIDs‬‬ ‫❖ االلتهاب‪ :‬هو مجموعة من االرتكاسات النسيجية والهرمونية التي ترد بها العضوية تجاه جميع‬ ‫العوامل الممرضة (ضغط‪ ،‬رض‪ ،‬انتانات‪ ،‬حموض‪ ،‬قلويات‪ ،‬تيار كهربائي‪ ،‬وغيرها) يمكن أن‬ ‫يترافق االلتهاب باالنتان‪.‬‬ ‫‪ o‬يترافق االلتهاب بتحرر وسائط كيميائية كالهيستامين و البرادي كينين و‬ ‫البروستاغالندينات و اللوكوترينات و هذه العوامل تقوم بتحسيس النهايات‬ ‫العصبية الناقلة لحس األلم‪.‬‬ ‫‪ o‬يمكن أن يترافق االلتهاب باالنتان إذا كان العامل الممرض حيوياً ( جراثيم –‬ ‫فيروسات – طفيليات )‬ ‫أعراض وعالمات االلتهاب‪:‬‬ ‫االحمرار ‪ :‬سببه توسع وعائي (احتقان) في المنطقة المصابة ‪.‬‬ ‫‪)1‬‬ ‫‪ )2‬الوذمة (التورم) ‪ :‬سببها نضح السوائل من األوعية الدموية إلى النسيج بين الخاليا في‬ ‫المنطقة المصابة و ذلك الضطراب النفوذية الوعائية (زيادتها) ‪.‬‬ ‫‪ )3‬ارتفاع الحرارة الموضعي ‪ :‬بسبب االحتقان الموضعي (توسع األوعية و زيادة ورود الدم)‬ ‫‪ )4‬األلم ‪ :‬بسبب تحسيس النهايات العصبية الناقلة لحس األلم بوساطة النواقل الكيميائية ‪.‬‬ ‫‪ )5‬العجز الوظيفي في المنطقة المصابة ‪ :‬يترافق بزيادة عدد الكريات البيضاء ‪ WBC‬و هجرتها‬ ‫نحو المنطقة الملتهبة ‪.‬‬ ‫‪1‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫مضادات االلتهاب الالستيروئيدية‬ ‫هي ‪ 4‬مجموعات‬ ‫األدوية المضادة‬ ‫المثبطات‬ ‫مثبطات غير‬ ‫األدوية‬ ‫لاللتهاب‬ ‫االصطفائية‬ ‫اصطفائية‬ ‫المضادة‬ ‫الالستيروئيدية بطيئة‬ ‫للنظير اإلنزيمي‬ ‫لإلنزيمات ‪COX‬‬ ‫لللنقرس‬ ‫التأثير و منها ‪:‬‬ ‫‪COX2‬‬ ‫العوامل المثبطة لتأثير‬ ‫األدوية المضادة‬ ‫العامل المنخر للورم‬ ‫لاللتهاب الرثياني المعدلة‬ ‫‪INF𝛼 - Blocking Agent‬‬ ‫للمرض ‪DMARDS‬‬ ‫ً‬ ‫أوال‪ :‬مضادات االلتهاب غير الستيروئيدية ‪ :NSAIDs‬المثبطات الالصطفائية لإلنزيمات‬ ‫‪COX‬‬ ‫✓ تعد مضادات االلتهاب غير الستيروئيدية ‪ NSAIDs‬من األدوية األكثر استخدماً‬ ‫✓ يوجد ما ال يقل عن ‪ 50‬مركب مستخدم يعود إلى أكثر من فئة دوائية و هي تملك ‪3‬‬ ‫تأثيرات دوائية ‪:‬‬ ‫‪.1‬التأثير المضاد لاللتهاب ‪Anti-inflammalory Effects‬‬ ‫‪.2‬التأثير المسكن لأللم ‪Analgesic Effects‬‬ ‫‪.3‬التأثير الخافض للحرارة ‪Anti-Pyretic Effects‬‬ ‫تصنيف ‪ NSAIDs‬إلى الفئات التالية‪( :‬تصنيف الزمر لإلطالع فقط)‬ ‫مشتقات‬ ‫الساليسيليك أسيد‬ ‫‪Diflunisal‬‬ ‫‪Aspirin‬‬ ‫‪Benorylate‬‬ ‫مشتقات األستيك‬ ‫(طليعة ‪Sulindac‬‬ ‫‪Etodolac‬‬ ‫‪Indomethacin‬‬ ‫أسيد (المشتقات‬ ‫دوائية)‬ ‫األندولية)‬ ‫مشتقات الحمض‬ ‫‪Naproxen‬‬ ‫‪Ibuprofen‬‬ ‫‪Ketopropfen‬‬ ‫البروبيوني‬ ‫‪2‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫‪Tiaprofenic Acid‬‬ ‫‪Fenbufen‬‬ ‫‪Flurbiprofen‬‬ ‫مشتقات الفينامات‬ ‫‪Mefenamic Acid‬‬ ‫‪Flufenamic Acid‬‬ ‫(مشتقات االنترانيلينية)‪:‬‬ ‫‪Meclofenamate‬‬ ‫‪Ketorolac‬‬ ‫مشتقات األوكسيكام‬ ‫‪Piroxicam‬‬ ‫‪Tenoxicam‬‬ ‫مشتقات البيرازولون‬ ‫‪Phenyl Butazone‬‬ ‫‪Oxyphen Butazone‬‬ ‫‪Azapropazone‬‬ ‫‪COX2‬مشتقات‬ ‫‪Celecoxib‬‬ ‫‪Voldecoxib‬‬ ‫‪Etoricoxib‬‬ ‫االصطفائية‬ ‫مشتقات أخرى‬ ‫‪Tolmetin‬‬ ‫‪Nabumeton‬‬ ‫‪Diclofenac‬‬ ‫‪Alcofenac‬‬ ‫‪Ketorolac‬‬ ‫✓ يمتلك الفينيل بوتازون التأثير األقوى إال أنه لم يعد يستخدم إال في حاالت خاصة لتأثيراته‬ ‫الخطيرة‬ ‫✓ و يعد اإلندوميتاسين الدواء األقوى المضاد لاللتهاب‬ ‫✓ الكيتوروالك المركب الذي يملك التأثير المسكن األكبر‬ ‫✓ البيروكسيكام من أكثر المركبات وصفاً ( في انكلترا) تأثيره قريب من اإلندوميتاسين‬ ‫آلية التأثير ‪:‬‬ ‫تملك هذه المركبات تأثير مثبط لإلنزيمات )‪COX I، II (Cyclo Oxygenase I II‬‬ ‫‪3‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫‪ ‬المسؤول عن تحول حمض اإلراشيدونيك إلى اإلندوبيروكسيدات )‪ )PGH،PGG‬و تتحول‬ ‫األخيرة إلى ‪:‬‬ ‫أنماط البروستاغالندين ‪PGF، PGE‬‬ ‫▪‬ ‫ثرومبوكسان ‪TXA‬‬ ‫▪‬ ‫بروستاسيكلين‪. PGI‬‬ ‫▪‬ ‫يتواجد ‪ COXII‬في الخاليا اللمفاوية والخاليا‬ ‫يتواجد ‪ COXI‬بشكل رئيسي في‬ ‫متعددة النوى و خاليا التهابية أخرى‪.‬‬ ‫الخاليا غير االلتهابية‪.‬‬ ‫‪ ‬يثبط األسبرين و باقي المركبات غير االصطفائية كال الشكلين من السيكلو اوكسيجيناز ‪>---‬‬ ‫و لذلك ينقص تركيب البروستاغالندين و الثرومبوكسان في الجسم‬ ‫لذلك تنضب البروستاغالندينات الضرورية لوظيفة الخلية الطبيعية باإلضافة للبروستاغالندينات‬ ‫المسؤولة عن االلتهاب و نظرياً فإن مثبطات ‪ COX2‬يجب أن تمتلك تأثيراً أقل على وظيفة‬ ‫الخلية الطبيعية الموجودة في السبيل الهضمي ‪.‬‬ ‫نستنتج نظرياً‬ ‫يجب أن تملك تأثير أقل على وظيفة الخلية الطبيعية و خاصة ‪COX2‬مثبطات‬ ‫الموجودة في السبيل الهضمي‬ ‫مالحظة‬ ‫تلعب بعض البروستاغالندينات دوراً مهماً في حماية بطانة المعدة من التخرش‬ ‫االختالف الرئيسي بين آلية التأثير األسبرين و باقي مركبات ‪: NSAIDs‬‬ ‫‪ ‬األسبرين ‪( :‬و ليس مستقبله) يؤستل بشكل غير عكوس السيكلو اوكسيجيناز‬ ‫األستلة تتم على السيرين ‪530‬‬ ‫وبالتالي هذه األستلة‬ ‫الذي يتوضع في )‪(Serin 530‬‬ ‫و بالتالي منع تحوله إلى‬ ‫تمنع األراشيدونيك‬ ‫قمة الجزء الفعال من األنزيم‬ ‫البروستاغالندينات ‪.‬‬ ‫أسيد من ولوج القناة‬ ‫و هذا الجزء يكون بشكل قناة‬ ‫كارهة للماء‬ ‫‪4‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫‪ ‬الساليسيالت تؤثر على إطراح حمض البول كما يلي‪:‬‬ ‫‪.1‬في الجرعات المنخفضة (‪ 2 – 1‬غرام ‪ /‬يوم) تنافس حمض تابول على اإلطراح فترتفع تراكيز‬ ‫حمض البول البالزمية‪.‬‬ ‫‪.2‬في الجرعات المتوسطة (‪ 3 – 2‬غرام ‪ /‬يوم) ال تتغير تراكيز حمض البول البالزمية‪.‬‬ ‫‪.3‬في الجرعات المرتفعة ( > ‪ 5‬غرام ‪ /‬يوم ) تنافس حمض البول على إعادة االمتصاص و تزيد‬ ‫من طرحه مع الرشاحة البولية ‪.‬‬ ‫‪ ‬الفلوربيبروفين ‪: Flurbirofen‬‬ ‫بالتالي ال يدخل‬ ‫يرتبط إلى مواضع‬ ‫ال تنتج‬ ‫األراشيدونيك أسيد في‬ ‫أخرى داخل القناة‬ ‫البروستاغالندينات‪.‬‬ ‫الجزء الفعال من األنزيم‬ ‫الجزء الفعال‬ ‫وال في عملية تحول إلى‬ ‫البروستاغالندينات‬ ‫‪ ‬فينيل بوتازون ‪ ،‬و سولينداك ‪: sulindac‬‬ ‫لها تأثير المثبطة لإلنزيم ‪ COX‬باإلضافة فإنها تعمل كمركبات مزيلة لتأثيرات األوكسجين الحر‬ ‫‪ O2-radical‬المفعل من قبل المعتدالت و البالعات و بالتالي تقلل من األذية النسيجية‬ ‫‪: Sulindac ‬‬ ‫✓ تأثير مثبط قوي ألنزيم ‪ Aldose Reductase‬في عدسة العين‬ ‫✓ و هذا اإلنزيم مسؤول عن إرجاع الغلوكوز إلى سوربيتول ‪ Sorbitol‬الذي يلعب دوراً في‬ ‫عملية حدوث الساد و في حدوث اعتالالت العصبية المحيطية ‪ Peripheral Neuropathy‬عند‬ ‫مرضى الداء السكري ‪.‬‬ ‫‪ ‬هذا و يجب أن يؤخذ بعين االعتبار أن تثبيط تشكل البروستاغالندينات بشكل عام و بشكل‬ ‫قوي و لمدة زمنية طويلة مثلما يفعل اإلندوميتاسين ً‬ ‫مثال يمكن أن يحدث أذية نسيجية‬ ‫على اعتبار أنه يحدث تثبيط أيضاً إلنتاج ‪ PGE2 ، PIG2‬اللذان يلعبان دوراً مهماً ‪:‬‬ ‫‪.1‬في تثبيط تحرر أنزيمات التحلل‬ ‫‪.2‬و في إنقاص األوكسيجين الحر‬ ‫‪.3‬و في تثبيط تفعيل اللمفاويات‬ ‫‪5‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫لذلك أشارة بعض الدراسات إلى تطور التهاب مفصلي تنكسي بشكل أسرع عند المرضى‬ ‫الذين عولجوا بمثبطات ‪ COX‬القوية ( كاإلندوميتاسين ‪ ،‬و لمدة طويلة ) من المرضى الذين‬ ‫عولجوا بمثبطات ‪ COX‬الضعيفة لذلك فإنه يجب أن توصف و بحكمة ‪.‬‬ ‫يعود التأثير الخافض للحرارة لهذه المركبات إلى ‪:‬‬ ‫الطريقة األولى‪ :‬تثبيط إنتاج البروستاغالندينات في مستوى تحت المهاد ‪ Hypothalamus‬الذي‬ ‫يلعب دور في رفع الحرارة في الحاالت ( اإلنتانية – األذيات النسيجية – االلتهاب – رفض زراعة‬ ‫األعضاء السرطانات ) و ذلك كنتيجة ل ‪:‬‬ ‫هذه السيتوكينات تعمل‬ ‫لتشكل السايتوكينات ‪ IL-1‬و ‪IL-6‬‬ ‫‪PEG2‬على زيادة اصطناع‬ ‫وبدوره ‪ PEG2‬يعمل‬ ‫( بسبب السموم الجرثومية ) و‬ ‫في المنطقة المنظمة‬ ‫على زيادة ‪cAMP‬‬ ‫االنتروفين و ‪TNF-a‬‬ ‫للحرارة‬ ‫مما يحفز ما تحت المهاد لرفع درجة‬ ‫طبعاً األسبرين وبقية ‪ NSAIDs‬تثبط‬ ‫حرارة الجسم عن طريق زيادة التوليد و‬ ‫اصطناع ‪ >--- PGE2‬خفض الحرارة‬ ‫إنقاص الضياع‬ ‫الطريقة الثانية‪:‬‬ ‫‪ ‬ترتفع الحرارة بسبب التمارين‬ ‫‪ ‬أو بسبب ارتفاع حرارة الوسط و ذلك في أثناء التفاعل االلتهابي‬ ‫فإن السموم الداخلية‬ ‫و بدوره االنترلوكين ‪I‬‬ ‫الجرثومية ‪Bacterial‬‬ ‫يحرض على اصطناع‬ ‫و هذا يؤدي‬ ‫‪ Endotoxins‬تؤدي إلى تحرر‬ ‫البروستاغالندين ‪ PGE‬في‬ ‫بالنتيجة إلى‬ ‫االنترلوكين‪Interleukin I I‬‬ ‫تحت المهاد‬ ‫ارتفاع الحرارة‬ ‫من البالعات‬ ‫ يقوم األسبرين و بقية ‪ NSAIDs‬بتثبيط تصنيع ‪ PGE2‬دون التأثير على حرارة الجسم‬ ‫ يمكن ان تكون هناك آليات أخرى لتعليل التأثير الخافض للحرارة الخاص ب ‪NSAIDs‬‬ ‫ ال يعتمد على المركب ‪ diflunisal‬في خفض الحرارة بسبب قلة عبوره للجملة العصبية المركزية‬ ‫‪6‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫التعليل المسكن لأللم‪:‬‬ ‫‪‬تعتبر ‪ NSAIDs‬مسكنات ألم متوسطة الشدة‬ ‫‪ ‬و تكون فعاليتها أفضل عندما يكون االلتهاب أو األذية النسيجية هي المحرض األلمي ‪:‬‬ ‫‪.1‬يسبب تحريض و تفعيل المستقبالت األلمية على األلياف العصبية الناقلة لحس األلم‬ ‫‪.2‬حيث يتحرر البرادي كينين و السيتوكينات و التي بدورها تحرض‬ ‫‪.3‬تحرر اصطناع البروستاغالندينات و عوامل أخرى محدثة لأللم كالمادة ‪substance P‬‬ ‫و الببتيد المرتبط بمورثة الكالسيتونين ‪calcitonin-gene-related-peptide‬‬ ‫‪‬تملك ‪ NSAIDs‬القدرة على رفع عتبة اإلحساس األلم و ذلك بتقليل تنبيه األلياف ‪ C‬بسبب‬ ‫قلة اصطناع البروستاغالندينات‬ ‫‪ ‬التنبيه و األلم الذي يحدث بعد تشكيل البروستاغالندينات فإن ‪ NSAIDs‬غير قادر على منعه‬ ‫‪ ‬بسبب قلة البروستاغالندينات فيعود إلى تقليل تنبيه النهايات العصبية الناقلة لحس األلم‬ ‫بواسطة البرادي كينين و ذلك بسبب غياب (تثبيط) تشكل ‪ PGE1‬و ‪ PGE2‬اللسان يعمالن‬ ‫على (تسهيل تنبيه هذه النهايات بوجود البرادي كينين) حتى ولو تراكيز ضئيلة‪.‬‬ ‫التأثيرات الجانبية‬ ‫و هي تعود إلى مضادات االلتهاب غير سيتروئيدية بشكل عام ‪:‬‬ ‫االضطرابات الهضمية ‪: Sastrointestinal Disturbances‬‬ ‫تالحظ بنسبة ثالثة أضعاف أكثر عند األشخاص الذين يعالجون ب ‪ NSAIDS‬من األشخاص‬ ‫الذين ال يعالجون بها و هي تشمل ‪:‬‬ ‫‪ 1‬غثيان ‪Nausea‬‬ ‫‪ 2‬قمه ‪Anorexia‬‬ ‫‪ 3‬انثقاب‪Perforation‬‬ ‫أذية معدية ‪:‬‬ ‫‪ 1‬ألم بطني‪Abdominal Pain‬‬ ‫‪ 2‬نزف هضمي‪G. Hemorrhage‬‬ ‫‪ 3‬إسهال‪Diarrhea‬‬ ‫‪7‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫االضطرابات التحسسية‪:‬‬ ‫تأتي في المرتبة الثانية بالنسبة للتأثيرات الجانبية للمركبات للمركبات ‪ NSAIDs‬و هي تشاهد‬ ‫بشكل أساسي مع ميفناميك أسيد و سولينداك(‪ )%15-10‬و تتظاهر ب‪:‬‬ ‫‪ 1‬حكة‬ ‫‪ 2‬وذمة وعافية‬ ‫‪ 3‬شرى‬ ‫‪ 4‬حساسية ضوئية‬ ‫اضطرابات كلوية ‪: wearnteel rareil elle‬‬ ‫تالحظ بشكل خاص عند األشخاص اللذين لديهم اضطراب‪:‬‬ ‫‪.1‬في إفراز الرينين‪-‬أنجيوتنسين والجهاز الودي‬ ‫‪.2‬أو اضطراب في الجريان الدموي الكلوي‬ ‫على اعتبار أن ‪ NSAIDs‬تثبط تشكل ‪ PGE2‬و ال ‪ PGI2‬التي تدعم الجريان الدموي الكلوي و‬ ‫خصوصاً ‪ PGE2‬يحدث توسع وعائي معاوض لفعل النور ادرينالين و انجيوتنسين ‪ ll‬و هذه‬ ‫األذية تتظاهر ب‪:‬‬ ‫قصور كلوي حاد‬ ‫‪)1‬‬ ‫اعتالل الكلية بالمسكنات‬ ‫‪)2‬‬ ‫حبس الماء واألمالح‬ ‫‪)3‬‬ ‫نقص فعالية األدوية المدرة للبول‬ ‫‪)4‬‬ ‫نقص فعالية األدوية الخافضة للضغط‬ ‫‪)5‬‬ ‫ارتفاع مستوى بوتاسيوم الدم‬ ‫‪)6‬‬ ‫اضطرابات نقي العظم ‪:Bone Marrow Disturbance‬‬ ‫‪.1‬نقص محببات‬ ‫‪.2‬تثبيط تكدس الصفيحات‬ ‫عصبية مركزية‪:‬‬ ‫‪.1‬صداع‬ ‫‪.2‬رنح‬ ‫‪8‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫‪.3‬دوخة‬ ‫‪.4‬طنين اذني‪vertigo‬‬ ‫‪.5‬خفض عتبة‬ ‫‪.6‬حدوث النوب‬ ‫‪.7‬اكتئاب‬ ‫‪.8‬دوار‬ ‫تطاول فترة المخاض‬ ‫ارتفاع ضغط شرياني‬ ‫تأخر إباضة و خاصة للمركبات االنتقائية للنظير اإلنزيمي ‪) COX2‬‬ ‫للبروستاغالندينات دور في حدوث اإلباضة)‬ ‫المشتقات االندولية‬ ‫‪ ‬االندوميتاسين ‪indomethacine‬‬ ‫‪ 1‬اكتشف عام ‪1٩63‬‬ ‫‪ 2‬يعتبر من أقوى مضاد التهاب غير سيتروئيدي‬ ‫‪ 3‬لكن تأثيراته الجانبية التي تحدث عند ‪ 35‬ل ‪ % 50‬من المرضى تحول دون استخدامه ( صداع‬ ‫جبهي ‪ -‬اكتئاب ‪ -‬ذهان ‪ -‬سمية كبدية ‪ -‬التهاب بنكرياس(‬ ‫الحرائك الدوائية‪:‬‬ ‫‪ ‬يمتص بسرعة و بشكل تام تقريباً عن طريق أنبوب الهضم و بشكل أسرع عن طريق‬ ‫الشرج ( التركيز األقصى للدواء يظهر عن طريق الشرج أسرع بمرتين بالمقارنة مع‬ ‫إعطائه عن طريق الفم ) ‪.‬‬ ‫‪ ‬يرتبط مع بروتينات البالسما بنسبة ‪ %٩0‬و يتوزع في كافة األنسجة و يتواجد في السائل‬ ‫الدماغي الشويك بكمية ضئيلة أما السائل المفصلي فإن هذا الدواء فيه يعادل تركيزه‬ ‫في البالسما ‪.‬‬ ‫‪ ‬يستقلب في الكبد و يطرح المركب و نواتج استقالبه في البول بشكل رئيسي ‪.‬‬ ‫‪ ‬أقوى من األسبرين ب ‪ 20‬مرة ‪.‬‬ ‫‪9‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫الفوائد السريرية‪:‬‬ ‫التهاب الفقار الالصق‬ ‫التهاب المفاصل الرثياني‬ ‫التهاب المفاصل التنكسي‬ ‫آالم عضلية هيكلية‬ ‫التواءات مفصلية (تمطط‬ ‫عسر الطمث‬ ‫األربطة)‬ ‫التهاب األوتار واألكياس‬ ‫الوذة واأللم الالحق للعمل‬ ‫النقرس‬ ‫المفصلية‬ ‫الجراحي السني‬ ‫يستخدم مستحضره الوريدي من أجل إغالق القناة الشريانية كبديل عن الجراحة‪.‬‬ ‫من فوائد اإلندوميتاسين أيضاً‪:‬‬ ‫‪ -‬الصداع النصفي االشتدادي المزمن ‪: Chronic Paroxysmal Hemicrania‬‬ ‫✓ وهو صداع نصفي قصير ومتعدد (أكثر من ‪ 5‬مرات يستمر من ‪ 35‬دقيقة‪،‬‬ ‫✓ ال يترافق مع غثيان (بينما في الصداع العنقودي نوبة األلم تستمر من ‪ 15‬دقيقة إلى ‪3‬‬ ‫ساعات(‬ ‫‪ -‬الصداع النوم ‪: hyponic headiche‬‬ ‫✓ صداع يصيب الكبار (‪ )74-52‬سنة‬ ‫✓ متوسط الشدة نابض ثنائي أو أحادي الطرف يوقظ المريض‪ ،‬يبدأ بعد بدء النوم‬ ‫✓ ال يترافق مع غثيان أو إقياء أو خوف من الضياء أو انزعاج من األصوات كالشقيقة‪،‬‬ ‫‪‬وعادة ما تبدأ النوبة مع بدء ‪REM‬‬ ‫يفيد كربونات الليثيوم بجرعة ‪ 600 -200‬ملغ قبل النوم أو يمكن استخدام كل من اإلندوميتاسين‬ ‫‪ -‬ميالتونين ‪ -‬فيراباميل ‪ -‬ميتيل سيرجيد‪ ،‬قد يتكرر ‪ 15‬مرة بالشهر‪.‬‬ ‫‪ -‬الصداع المرافق مع السعال األول ‪Primary Cough Headache‬‬ ‫‪ -‬الصداع المرافق للجنس ‪Headache Associale Willi Sexual Syricone‬‬ ‫يستخدم من أجل غلق القناة الشريانية‪Polent Duclus‬‬ ‫مالحظة‪ :‬يمكن استخدامه موضعياً ككريم ولصاقات‪ ،‬ويشارك مع المركب ‪ Capsaicin‬أحياناً‪.‬‬ ‫‪10‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫‪ ‬يعمل ال ‪ Capsaicin‬الذي يستخرج من الفليفلة ‪:‬‬ ‫على تفعيل مستقبالت ‪ Vanilloid‬وهي مستقبالت مرتبطة باألقنية مما يؤدي إلى دخول‬ ‫الصوديوم والكالسيوم وإزالة استقطاب األلياف الحسية ونشوء الحس األلمي)‪ ،‬ولكن بتطاول‬ ‫التنبيه يحدث نزع حساسية‪ ، desensitization‬ويتسكن األلم إذا كان منشأه التهابي‪ ،‬أو عصبي‬ ‫يتضمن نزع الحساسية نقص ‪:‬‬ ‫‪ 1‬عدد المستقبالت األلمية‬ ‫‪ 2‬نضوب النواقل األلمية ضمن المشابك العصبية ( كالغلوتامات والمادة‪(P‬‬ ‫تقارير كثيرة أشارت لفائدة الغلوكوز أمين غليكان ‪:‬‬ ‫‪ ‬في تدبير التهاب المفاصل التنكسي وخصوصا الـ ‪ Glucosarmin‬والـ ‪Chondroitin‬‬ ‫‪‬حيث يعتبر الغلوكوز أمين طليعة لـ ‪ Glucosaminoglycan‬وهو المكون الرئيسي‬ ‫للغضاريف بالتالي تحسين الوضع الغضروفي المفصلي)‪ ،‬ينصح بأخذ سلفات الغلوكوز أمين‬ ‫و‪/‬أو الكوندروإيتين لمدة ‪ 6‬أشهر حتى تظهر الفائدة‪.‬‬ ‫التداخالت الدوائية ‪:‬‬ ‫‪ 1‬مع مضادات التخثر ‪ :‬زيادة حدوث نزوف دموية بسبب إزاحة المميعات من بروتينات البالزما‪.‬‬ ‫‪ 2‬مع الستيروئيدات القشرية‪ :‬يؤدي إلى حدوث قرحة هضمية‪.‬‬ ‫مضادات االستطباب‪:‬‬ ‫يمنع استعمال هذه المركبات من قبل‪:‬‬ ‫‪ ‬المرضى الذين لديهم سوابق قرحة هضمية‪.‬‬ ‫‪ ‬قلة الصفيحات‪.‬‬ ‫‪ ‬عند وجود تحسس من الدواء واألسبرين‪.‬‬ ‫‪ ‬الحامل والمرضع‪.‬‬ ‫‪ ‬يستخدم بحذر عند مرضى القلب أو ارتفاع الضغط الشرياني أو اضطراب الوظيفة الكبدية أو‬ ‫الكلوية‪.‬‬ ‫‪11‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫الجرعة‪:‬‬ ‫بجرعة ‪ 200 - 50‬ملغ ‪ /‬يوم عن طريق الفم أو الشرج‬ ‫األندوميتاسين‬ ‫فيوصف بجرعة ‪ 400 - 100‬ملغ ‪ /‬يوم عن طريق الفم‪ ،‬وهو يملك نصف‬ ‫السولنداك‬ ‫فعالية اإلندوميتاسين وهو طليعة دوائية مستقلباته الكبريتية هي‬ ‫الفعالة‬ ‫فهو يملك بعض التأثير المثبط االصطفاني للـ ‪ COX2‬وبالتالي‬ ‫‪Etodolac‬‬ ‫تأثيراته الهضمية أقل نوعاً ما وهو يملك فعالية قريبة من‬ ‫األسبرين‪.‬‬ ‫‪ ‬إيتودوالك ‪etodolac‬‬ ‫انتقائي للنظير اإلنزيمي ‪ COX2‬جيد التحمل‪ ،‬يمتلك تأثيرات طارحة لحمض البول (مناسب‬ ‫لمرضى النقرس)‬ ‫‪ -1‬المشتقات البروبيون ‪:‬‬ ‫المشتقات‬ ‫البروبيون‬ ‫‪Tiaprofenic‬‬ ‫‪Flurebiprofen‬‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Ketoprofen‬‬ ‫‪Ibuprofe‬‬ ‫‪n‬‬ ‫‪Naproxen‬‬ ‫تمتلك هذه المشتقات مثل جميع ‪ NSAIDS‬تأثيرات على جهاز الهضم والكلية والتخثر‪.‬‬ ‫❖‪:Tiaprofenic Acid‬‬ ‫‪ ‬يؤثر على المراحل األولية من االرتكاس االلتهابي الحاد‪.‬‬ ‫❖الكيتوبروفين والنابروكسين وفلوربي بروفن ‪:‬‬ ‫تمتلك تأثيراً متقارباً‪ ،‬حيث يتصف الكل بتأثير مضاد لاللتهاب أقوى من اإليبوبروفين‬ ‫❖ الكيتوبروفن ‪:‬‬ ‫تثبيط ‪ COX‬تأثيراً مثبطاً إلنزيم ليبوكسي جيناز‪Lipoxygenase‬‬ ‫❖الفلوربي بروفن ‪:‬‬ ‫يثبط اصطناع ‪ TNF‬والنتريك أسيد‪ ،‬وهي فعالة في االلتهابات الحادة ولكن بدرجة أقل من‬ ‫االندوميتاسين‪.‬‬ ‫‪12‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫توصف هذه المركبات في مواضع وصف اإلندوميتاسين‪:‬‬ ‫✓ حيث يعطى اإليبوبروفين بجرعة ‪ 800 - 400‬ملغ ‪ 3‬مرات اليوم ‪ 2400 - 1200‬ملغ ‪ /‬اليوم)‪.‬‬ ‫ً‬ ‫يوميا‪.‬‬ ‫✓النابروكسين ‪ :‬جرعته تتراوح بين ‪ 1500 - 750‬ملغ‬ ‫✓ الكيتوبروفين ‪ 200 - 50‬ملغ يومياً‪.‬‬ ‫✓ التابروفينيك أسيد ‪ 600 - 100‬ملغ ‪ /‬اليوم‬ ‫✓ الفلوربي بروفن‪ 300 - 200 :‬ملغ اليوم‪.‬‬ ‫‪‬بالنسبة لمرضى القلب واألوعية‪:‬‬ ‫‪ -‬يعد المركب ‪ naproxen‬األكثر أماناً للمرضى المؤهبين لالحتشاءات من بين المركبات‪NSAIDS‬‬ ‫‪ -‬لكن يعد تداخل كل من ‪ Naproxen ، ibuprofen‬هو األعلى مع األسبرين‪.‬‬ ‫‪ -‬يعد المركب ‪ Dexibuprofen 400 mg‬هو الشكل الميمن ) ‪ (S-(+) enantiomer‬من المزيج‬ ‫الراسيمي لإليبوبروفن‪ ،‬وهو الشكل الفعال‪ ،‬لذلك فهو أكثر فاعلية‪ ،‬وأعلى قوة‪ ،‬وأكثر أماناً‪،‬‬ ‫وأسرع في بدء التأثير‪ ،‬كما أن توافره الحيوي أعلى‪ ،‬وهو أقل تبايناً في التأثيرات العالجي‬ ‫‪ -2‬مشتقات حمص األريل‪:‬‬ ‫❖ ديكلوفيناك‪: Diclofenac‬‬ ‫‪ ‬المركب األكثر استخداماً من مركبات ‪ NSAIDS‬في أوروبا‪.‬‬ ‫‪ ‬يتراكم السائل المفصلي مما يفسر تأثيره الطويل األمد‪ ،‬وذلك رغم قصر العمر النصفي له (‪-1‬‬ ‫‪ 2‬ساعة)‪.‬‬ ‫‪ ‬مستحضره العيني ‪ %0.1‬يعطى لمنع االلتهاب العيني بعد التداخل الجراحي وبعد عملية زرع‬ ‫العدسات العينية‪.‬‬ ‫‪ ‬كما يحضر بشكل جيل ‪ %3‬من أجل القران الشمسي‪. Solar Keratosis‬‬ ‫‪ ‬يعطى بجرعة ‪ 200 100‬ملغ باليوم مقسمة على جرعات‪.‬‬ ‫‪ ‬يوجد شكل يشارك مع ميزوبروستول مشتق من ‪PGE1‬‬ ‫‪ -3‬مجموعة االوكسيكام ‪:‬‬ ‫‪Piroxicam‬‬ ‫‪Tenoxicam‬‬ ‫‪13‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫‪ ‬البيروكسيكام ‪: Piroxicam‬‬ ‫باإلضافة لتأثيره المثبط للـ ‪ COX‬تأثيراً مثبطاً لهجرة العدالت‪ ،‬يثبط اإلنزيمات‬ ‫‪proteoglycanase ، Collagenase‬‬ ‫‪ ‬مما ويقلل من تراكيز السايتوكينات‪.‬‬ ‫يسبب بطء االمتصاص والبدء بالتأثير قمة التأثير بعد ‪ 3-5‬ساعات وتعدد الياته المثبطة‬ ‫لاللتهاب فهو يستخدم في الحاالت االلتهابية أكثر من استخدامه كمسكن عمره النصفي ‪50‬‬ ‫ساعة‪،‬‬ ‫يعطى بجرعة ‪ 20‬ملغ (مرة يومياً‪ ،‬أو مقسمة على جرعتين)‪.‬‬ ‫‪ ‬التينوكسيكام ‪: Tenoxicain‬‬ ‫‪‬يمتاز المركب بمدة تأثير طويلة‬ ‫‪‬يصل نصف عمره إلى ‪ 70‬ساعة وبفعالية جيدة‪ ،‬يعطى بجرعة ‪ 20‬ملغ ‪/‬يوم‪.‬‬ ‫‪‬تؤخذ بعين االعتبار االستطبابات والتأثيرات الجانبية ومضادات االستطباب لدى وصف هذه‬ ‫المشتقات‬ ‫‪ -1‬مشتقات االنترانيلنية ( الفينامات ) ‪:‬‬ ‫‪Mefenamic Acid‬‬ ‫‪Meclofenamate‬‬ ‫تبدي هذه المشتقات تأثير مسكن لأللم أقوى من التأثير المضاد لاللتهاب أو الخافض‬ ‫‪-‬‬ ‫للحرارة‬ ‫‪ -‬وتملك تأثير مثبط إضافة لل ‪ COX‬تأثير مثبط للفوسفوليباز ‪A₂ Phospholipas‬‬ ‫‪ -‬وحاصر لمستقبالت البروستاغالندين‪.‬‬ ‫‪ -‬يستفاد من ‪Mefenamic Acid‬في آالم عسرة الطمث ( سببها ارتفاع مستوى‬ ‫البروستاغالندين(‬ ‫‪ -‬يعطى ‪ Mefenamic Acid‬بجرعة ‪ 6-4 ،mg 250‬مرات باليوم‬ ‫‪ -‬يعطى ‪ Meclofenamate‬بجرعة ‪4 ،mg 100‬مرات باليوم‬ ‫‪:‬‬ ‫‪ -2‬كيتوروالك ‪Ketorolac‬‬ ‫‪ -‬بالرغم من أن الكيتوروالك من ‪ NSAID‬إال أنه استخدم جهازياً بشكل أساسي كمسكن لآلالم‬ ‫( بديل المورفين لآلالم المتوسطة بعد الجراحة ) أكثر من استخدامه كمضاد لاللتهاب‪.‬‬ ‫‪ -‬بدء تأثيره سريع ‪ ،‬لكن فترة تأثيره قصيرة‪.‬‬ ‫‪14‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫‪ -‬إعطاؤه مع األفيونات يمكن أن يقلل الحاجة منها إلى ‪%25-50‬‬ ‫‪ -‬سميته الكلوية أكثر شيوعاً باالستخدام المزمن ‪ ،‬لذا ال يستخدم لمدة تزيد عن ‪ 5‬أيام‬ ‫‪ -‬كل ‪mg 30‬من المركب تؤمن تسكين يعادل التسكين الناجم عن ‪mg 12‬مورفين‬ ‫‪ -‬جرعته اليومية يجب أال تزيد عن ‪mg 120‬موزعة على ‪ 4‬جرعات‬ ‫‪-3‬ميلوكسيكام ‪: Meloxicam‬‬ ‫يعطى لعالج التهاب المفاصل التنكسي بجرعة )‪. mg(10-7.5‬مرة واحدة في اليوم وهو‬ ‫اصطفائي تجاه‪COX₂‬‬ ‫‪ -4‬نابوميتون ‪: Nabumetone‬‬ ‫يعطى بجرعة ‪mg 1000‬مرة واحدة يومياً لعالج التهاب المفاصل التنكسي أو التهاب المفاصل‬ ‫الرثياني وبعض أذيات النسج الرخوة ‪ ،‬يستقلب كبدياً إلى مركبات فعالة غير اصطفائية ‪.‬‬ ‫‪ -5‬نيميسوليد ‪: Nimesulide‬‬ ‫‪ -‬مركب سلفونانيليدي ‪sulfonanilide‬‬ ‫‪ -‬يملك فعالية مثبطة اصطفائية ل ‪ COX₂‬يشبه بها السيليكوكسيب‬ ‫‪ -‬ويملك تأثير مثبط لتفعيل المعتدالت‬ ‫‪ -‬ومثبط إلنتاج السايتوكين‬ ‫‪ -‬يملك تأثير مسكن ألم وخافض حرارة ومضاد التهاب‬ ‫‪ -‬يعطى بجرعة ‪mg 100‬مرتين باليوم‬ ‫‪ –6‬السيليكوكسيب‪:‬‬ ‫‪ -‬سلفوناميد يملك تأثير مثبط اصطفائي لل‪COX₂‬‬ ‫‪ -‬يعطى لعالج التهاب المفاصل التنكسي والرثياني بجرعة ‪mg 100‬مرتين باليوم‬ ‫‪ -‬ال يعطى في حالة الحساسية للمركب أو للسلفوناميدات أو الحمل مع مالحظة أن التأثيرات‬ ‫الهضمية ال تغيب ويفضل عدم استخدامه كبقية ال ‪) coxib‬مثبطات ‪ COX₂‬االصطفائية )‬ ‫في حاالت األمراض الوعائية الدماغية‬ ‫مالحظات‪:‬‬ ‫هناك استطبابات أخرى للمركبات ‪ NSAIDS‬نذكر منها ‪:‬‬ ‫‪( Systemic mastocytosis ‬فرط الخاليا البدينة الجهازي) وهي حالة تتظاهر بفرط الخاليا البدينة‬ ‫بنقي العظم والجهاز الشبيك البطاني ‪ endothelial system-reticulo‬والجهاز الهضمي والجلد‪،‬‬ ‫ويالحظ عند المرضى الذين يعانون من فرط الخاليا البدينة ‪:‬‬ ‫‪15‬‬  ‫المحاضرة السادسة‬ ‫د‪.‬حسام غريب‬ ‫‪.1‬حدوث نوبات شديدة من الوهن الوعائي‬ ‫‪.2‬وهبوط ضغط ناتج عن تحرر كميات كبيرة من‬ ‫و طبعا فإن مضادات الهيستامين ال يمكنها أن تعاكس هذا التأثير وقد تبين فائدة األسبرين أو‬ ‫الكيتوبروفين في تحسين الحالة ولكن مثل هذه المركبات تساعد على إزالة تحبب هذه الخاليا‬ ‫وتحرر الهيستامين لذا يجب إعطاء مضادات الهيستامين الكالسيكية مضادات )‪ (H‬ومضادات ‪H2‬‬ ‫قبل إعطاء الكيتوبروفين‪.‬للوقاية من السرطان‬ ‫‪ ‬يستخدم األسبرين ‪ 600‬ملغ ‪/‬يوم لمدة سنتين على األقل‪ ،‬حيث تنخفض نسبة سرطان القولون‬ ‫والمستقيم بنسبة ‪%.60‬‬ ‫‪ ‬عدم تحمل النياسين‪ ، niacin‬يسبب النياسين توهج جلدي متواسط بالبروستا غالندينات‬ ‫ً‬ ‫ثانيا‪ :‬مثبطات ‪ COX2‬االصطفائية وتشمل‪:‬‬ ‫‪Valdecoxib 20x2‬ملغ ‪/‬يوم‬ ‫‪ 25-Rofecoxib 12.5‬ملغ‪/‬يوم‬ ‫‪100x2 Celecoxib ‬وحتى ‪ 400‬ملغ‬ ‫‪ 120-90Etoricoxib60 ‬ملغ ‪/‬يوم‪.‬‬ ‫حالياً يعاد تقييم تأثير السيليكوكسيب والريفوكوكسيب القلبية‪.‬‬ ‫‪ ‬تمتاز هذه المركبات بتأثيراتها الهضمية األقل (أي ليست معدومة)‬ ‫‪‬ليس لها تأثير على الصفيحات‬ ‫‪ ‬بينما تأثيراته ممكنة الحدوث (سوء الوظيفة الكلوية ‪ -‬العصبية ‪ -‬احتباس السوائل)‬ ‫‪.‬يعتبر السيليكوكسيب سلفوناميد‪ ،‬لذا فيمكن أن يسبب فرط حساسية عند المرضى‬ ‫المتحسسين على السلفوناميدات وكذلك المركب فالديكوكسيب‪.‬‬ ‫مثال في عسرة الطمث بجر رعة ‪ 20‬ملغ مرتين يومياً عن طريق الفم‪.‬‬ ‫‪.‬يعطى الفالديكوكسيب ً‬ ‫‪ ‬أما ‪ Relecoxib‬فيعطى بجرعة ‪ 25 - 12.5‬ملغ باليوم ‪. Etoricoxib‬بجرعة ‪ 120 -٩0‬ملغ يوميا‬ ‫‪ Etoricoxib ‬بجرعة ‪ 120-٩0-60‬ملغ يومياً‪.‬‬ ‫‪ ‬سیلیکوکسيب ‪ X 100 2‬ملغ‪.‬‬ ‫نهاية المحاضرة النظرية الثامنة‬ ‫لمادة فارماكولوجي ‪1‬‬ ‫فريق ‪ OTC‬بيتمنالكن كل التوفيق‬ ‫‪16‬‬