Virus À Tropisme Entérique PDF

Pr Pr Jacques IZOPET Virologie - n°5 MAZEAU Thais 22/01/2025 - 8-9h Ronéo n°3 GORLI Lilou VIRUS À TROPISME ENTÉRIQUE HAV : hépatite A HEV : hépatite E Ag : Anti...

Pr Pr Jacques IZOPET Virologie - n°5 MAZEAU Thais 22/01/2025 - 8-9h Ronéo n°3 GORLI Lilou VIRUS À TROPISME ENTÉRIQUE HAV : hépatite A HEV : hépatite E Ag : Antigène Ce cours est divisé en deux parties : la première porte sur les infections virales à tropisme entérique, et la seconde sur les virus hépatotropes à tropisme respiratoire. Concernant les infections virales à tropisme entérique, elles sont divisées en deux catégories : -​ les virus responsables de gastro-entérites -​ les virus à tropisme hépatiques, transmis par voie orale Rappel : nous avons vu lors des cours précédents, les virus des hépatites B et C qui sont des virus à transmission parentérale et qui ont également un tropisme hépatique. Aujourd'hui nous allons nous intéresser aux hépatites dites “alphabétiques” : A et E. I.​ Épidémiologie des gastroentérites Les gastroentérites sont caractérisées par une transmission féco-orale, mais peuvent également se transmettre par voie respiratoire (aérosols). Il existe deux modes d’évolution : -​ Le mode endémique, observé principalement en période hivernale dans les pays industrialisés (80 % des gastro entérites hivernales sont d’étiologie virale). -​ Le mode épidémique localisé, qui survient notamment dans des collectivités (crèches, institutions pour personnes âgées) à la suite de la consommation d’eau ou d’aliments contaminés. Elles sont fréquentes chez l’enfant, mais deviennent plus rares à l’âge adulte en raison de l’acquisition d’une immunité. Les virus responsables sont nus et donc très résistants en milieu extérieur. Un lavage de mains important est donc nécessaire pour l’éliminer. 1)​ Symptômes et complications Le pouvoir pathogène de ces virus se manifeste par des diarrhées hydriques aiguës, accompagnées de nausées, de vomissements et souvent de douleurs abdominales. Mais généralement, il n’y a aucun signe général (fièvres etc). On peut ainsi différencier les manifestations digestives d’étiologie virale, des manifestations d’étiologie bactérienne, qui se caractérisent par des signes généraux, et en particulier de la fièvre. Page 1 sur 12 Les complications sont principalement la déshydratation, surtout chez les nourrissons, et les invaginations intestinales, qui sont rares mais constituent des urgences chirurgicales. Les gastroentérites sont souvent aiguës mais peuvent être chroniques chez des personnes immunodéprimés. 2)​ Physiopathologie Les diarrhées hydriques sont causées par la multiplication des virus au niveau des entérocytes de l’intestin grêle, ce qui provoque des perturbations fonctionnelles, notamment des troubles de l’absorption. 3)​ Étiologie Pour les gastroentérites, les principaux agents viraux impliqués sont : -​ Les Rotavirus -​ Les Norovirus -​ Les Sapovirus -​ Les Astrovirus Sur le côté droit du tableau, on peut voir d’autres virus qui peuvent aussi être à l’origine de ce syndrome, mais qui sont moins connus et plus rares. Pour les adénites mésentériques (manifestations digestives accompagnées d’adénopathies), le principal agent est l’Adénovirus. Pour l’oesophagite et la colite, qui ont un aspect inflammatoire localisé, les agents responsables chez les personnes immunodéprimées sont : le Cytomégalovirus (CMV) et, plus rarement, l'Herpès Simplex Virus (HSV). 4)​ Diagnostic Le diagnostic direct se fait presque tout le temps sur les selles. Il repose sur la détection du pathogène et d’Ag viraux, grâce à des tests antigéniques rapides, basés sur le principe d’immunochromatographie. Ils permettent de détecter les 3 virus majeurs (Rotavirus/Adénovirus/Norovirus). Pour les autres virus, on peut faire un diagnostic moléculaire, qui repose sur la détection d’acide nucléique, et de génomes viraux. Il existe deux techniques pour cela : -​ des test isolés (PCR individuelle) -​ la détection simultanée de plusieurs pathogènes (système multiplex) Page 2 sur 12  II. Les principaux virus 1)​ Le rotavirus ​ Famille : Reoviridae ​ Caractéristiques : ○​ Virus nu, donc très résistant ○​ Génome segmenté (grande variabilité) ○​ Différents géno groupes (7) ​ 1 agent viral de gastroentérite chez l’enfant de moins de 5 ans er ​ À l’échelle mondiale, on observe un nombre élevé d’infections, pouvant entraîner un nombre important de décès (environ 500 000 par an), notamment dans les pays à ressources limitées, en raison de la déshydratation et des difficultés liées à la prise en charge. ​ Vaccin vivant atténué (pouvant être donné au nourrisson à partir de 2 mois par voie orale). 2)​ Norovirus et Sapovirus ​ Famille : Caliciviridae ​ Les norovirus sont plus fréquents ​ Caractéristiques : ○​ Virus nus à ARN simple brin (sans enveloppe) ○​ 2 géno groupes principaux (GI et GII) ○​ Virus qui touchent surtout les sujets les plus âgés et immunodéprimés ​ 2 agent viral de gastroentérite chez l’enfant et 1er agent étiologique chez l’adulte ème ​ Vaccin non réplicatif, composé de protéines de capsides, de type VLP. Il est encore en évaluation, mais devrait être bientôt disponible dans les pays. Pendant longtemps les norovirus ont mal été diagnostiqués, car les tests antigéniques étaient peu performants pour ce virus. 3)​ Adénovirus ​ Famille : Adenoviridae ​ Caractéristiques : ○​ ADN nu, bicaténaire ○​ Nombreux sérotypes : Il existe de nombreux sérotypes, mais seuls les sérotypes 40 et 41 sont impliqués dans les gastroentérites infantiles. Les autres sérotypes provoquent des pathologies ailleurs, notamment au niveau des yeux et du système respiratoire. Page 3 sur 12  4)​ Astrovirus ​ Famille : Astroviridae ​ Caractéristiques : ○​ Virus nu, à ARN bicaténaire ​ Responsables de gastro entérite sporadiques ou épidémiques ​ Les infections surviennent le plus souvent aux âges extrêmes de la vie, et chez les personnes immunodéprimées. II.​ Virus hépatotropes à transmission entérique Les virus hépatotropes à transmission entérique sont à l’origine des hépatites. On retrouve deux familles distinctes : les picornaviridae (HAV) et les hepeviridae (HEV). Il s'agit de virus nus, à ARN à polarité positive, qui sont très résistants dans l'environnement. Contrairement aux virus à transmission parentérale, ces derniers n’évoluent pas vers la chronicité. Sauf une exception : dans 60% des cas, le virus de l’hépatite E peut causer une infection chronique chez l’immunodéprimé (mais pas chez l'immunocompétent). Ces infections aiguës peuvent être fulminantes, c'est-à-dire qu’il y a une cytolyse complète du foie. Elles sont alors fatales sans transplantation. Les risques sont accrus en cas de problèmes hépatiques liés à l'alcool ou chez les personnes atteintes de NASH, la maladie du foie gras. 1)​ Signes cliniques Les virus à transmission entérique sont le plus souvent ces infections asymptomatiques. Les principaux signes cliniques sont ceux d’une hépatite d’étiologie virale, peu spécifiques. Toutefois, les manifestations les plus fréquentes sont : l’ictère, le prurit, l’asthénie, ainsi que les nausées et vomissements." 2)​ Signes biologiques Le principal signe biologique est l’élévation des transaminases et en particulier des ALAT, qui signe la cytolyse hépatique. On peut également retrouver des signes de cholestase, tels qu’une augmentation des Gamma GT, des phosphatases alcalines et de la bilirubine (ictère). Parfois, il peut également y avoir des signes d’insuffisance hépato-cellulaire (↘︎ prothrombine, ↘︎ albumine) qui témoignent de l'agressivité de l’hépatite. Par exemple, si le taux de prothrombine (en particulier du facteur V) diminue de plus de 50%, on estime que l’hépatite est grave. Page 4 sur 12  3)​ Diagnostic virologique Le diagnostic virologique d’une hépatite virale à transmission entérique sera orienté par l’interrogatoire. Dans un premier temps, il faut exclure les causes toxiques (médicamenteuses, champignons..). Ensuite, il faut prendre en compte les paramètres épidémiologiques et cliniques, notamment les voyages dans des zones endémiques où le virus de l’hépatite circule de manière significative, ainsi que les vaccinations antérieures du patient et son âge. Le diagnostic repose sur la recherche de marqueurs directs (biologie moléculaire) et indirects (sérologie). ​ a.​ Les marqueurs indirects Les marqueurs indirects sont souvent utilisés pour les virus à transmission endémique (hépatite A et E). Les principaux sont référencés dans le tableau ci dessous : Les marqueurs clés des sérologies sont : ​ Les IgM spécifiques, qui indiqueront une infection récente si elles sont présentes. ​ Les IgG, qui peuvent être détectées lors de l’hépatite aiguë, mais qui témoignent d’une infection ancienne (pas d’IgM). Pour l’HAV, on utilise presque uniquement des tests indirects sérologiques, c’est-à-dire: -​ IgM anti HAV : positif si le patient est infecté -​ IgG anti HAV : positif si le patient a été infecté dans le passé. Ces tests sont souvent prescrits en même temps. Une personne vaccinée contre l’hépatite A, aura seulement des IgG. De même pour l’HEV, on peut utiliser les tests sérologiques indirects : -​ IgM anti HEV : positif si le patient est infecté -​ IgG anti HEV : positif si le patient a été infecté dans le passé Il est également possible d’utiliser des tests directs avec une recherche de l’ADN de l’HEV dans le sang et les selles. Page 5 sur 12  b.​ Les marqueurs directs Pour l’hépatite A, les tests directs sont assez peu utilisés, car les tests sérologiques (comme la recherche d’ IgM) sont assez performants. Néanmoins, il est possible de détecter le génome du HAV, par PCR, dans le sérum (dans le sang) ou dans les selles. Mais pour l’hépatite E, ces tests sont indispensables pour effectuer le diagnostic chez les immunodéprimés qui peuvent à tort être IgM anti HEV négatif (à cause d’une faible production d’anticorps). Par ailleurs, en cas de positivité de la PCR, si les IgM anti HEV persistent pendant plus de 3 à 6 mois, on considère que l'hépatite E est chronique. Comme dit précédemment cela ne concerne que les immunodéprimés. c.​ L’évolution des marqueurs Les marqueurs sont les mêmes pour les deux hépatites, mais en réalité, ce sont des marqueurs spécifiques La période d’incubation est d’un mois. Même sans manifestation clinique, on retrouvera toujours une élévation des transaminases (ALAT). Lorsqu’un test est réalisé, on objective la présence d’IgM. En présence d’IgM anti-hépatite A, on parlera d'hépatite A aiguë, et il en va de même pour l'hépatite E. Toutes les hépatites évoluent vers la guérison chez les immunocompétents. En général, les IgM disparaissent au bout de 6 mois, tandis que les IgG persistent pendant une dizaine d'années. 4)​ Hépatite A a.​ Épidémiologie D’un point de vue épidémiologique, à l’échelle mondiale, l’hépatite A est très largement répandue. On distingue (en bordeaux) différentes régions d’endémie, notamment dans les pays à ressources limitées (Afrique, Asie, Amérique du Sud), où la prévalence des anticorps est très élevée, dépassant 70 % dans la population générale Très souvent ces pays se définissent par une contamination dès le plus jeune âge, mais qui passe souvent inaperçue, car on ne retrouve aucune manifestation clinique particulière. En revanche, dans les pays riches ou développés, où l'assainissement des eaux usées et les conditions d'hygiène sont de bonne qualité, le virus circule beaucoup moins (prévalence des anticorps inférieure à 15 % en Amérique du Nord, Europe de l'Ouest et Océanie). Page 6 sur 12 Ainsi, les personnes vivant dans ces pays ne sont donc pas immunisées et peuvent facilement se faire contaminer si elles voyagent dans les pays endémiques. D’où l’importance de la vaccination. b.​ Caractéristiques Le virus de l’hépatite A s’observe exclusivement chez l’homme (≠ zoonose). Il y a donc une transmission interhumaine. C'est un virus résistant, comportant 3 génotypes humains (I, II et III) ainsi que 3 génotypes simiens. Il se transmet par contact direct, par voie féco-orale, ainsi que par l'alimentation et l'eau contaminée. Il passe ensuite la barrière intestinale et se retrouve dans la circulation générale où il agit sur le foie. Il existe des cas autochtones (virus acquis localement), mais la majorité des cas sont importés, touchant des personnes non vaccinées qui ont voyagé, avec une manifestation du virus souvent un mois après leur retour.​ Le virus de l’HAV est très résistant aux agents hépato-chimiques et à l’environnement. La forme classique d'hépatite A aiguë est caractérisée par un ictère. Les formes cliniques, elles, peuvent être : -​ Asymptomatiques anictériques : 90-95 % chez l’enfant et 25-50 % chez l’adulte), -​ Fulminantes (très sévères) : plus rares, elles représentent moins de 0,5 % des hépatites aiguës avec symptômes. Ces formes se caractérisent par une atteinte hépatique, un taux de prothrombine inférieur à 45 %, des signes neurologiques dus à un excès d’ammoniac dans le sang, ainsi que des signes d’insuffisance hépatique (notamment une augmentation de l’albumine). c.​ Traitement et prophylaxie Le traitement est symptomatique et peut aller jusqu'à la greffe hépatique en cas d'hépatite A aiguë fulminante. Mais il y a deux mesures de préventions majeures, non spécifiques : -​ La surveillance des réseaux de distribution des eaux potables. Attention, étant donné que le virus est très résistant, certaines mesures, comme l'utilisation de pastilles de purification d'eau, peuvent s'avérer inefficaces. -​ Le vaccin à virus inactivé : il est recommandé pour les professionnels à risque (personnel de cantine…), les personnes atteintes de maladies hépatiques chroniques, les personnes atteintes de VIH, et les voyageurs dans des zones à risques. Page 7 sur 12  5)​ Hépatite E a.​ Épidémiologie Ce virus a été découvert en 1983, tout comme le VIH. Il est resté méconnu pendant une vingtaine d’années par la communauté médicale et scientifique. Au départ, on pensait qu’il était rare et limité à l’Afrique et l’Asie. Il existe différents génotypes. Au début des années 2000, il a été observé que ce virus était également présent chez les animaux, ce qui en fait une zoonose. Dans le monde, ce virus possède plusieurs génotypes : 1,2,3 ou 4. Par exemple, dans les pays à ressources limitées (Afrique et Asie), représentés en rose, ce sont les génotypes HEV 1 et 2 qui prédominent. Le virus est à transmission interhumaine à cause de l’eau contaminée. Dans les pays industrialisés, représentés en vert (Europe, Amérique, Océanie, etc.), le réservoir du virus est animal. Le génotype 3 y prédomine, étant responsable de l'infection de la plupart des élevages porcins. Ainsi, les personnes de ces pays se contaminent principalement en consommant de la viande de porc insuffisamment cuite. b.​ Caractéristiques Ce virus appartient à la famille des Hepeviridae et au genre Paslahepevirus. Avec le temps, la classification a évolué. Il est important de retenir que le genre Paslahepevirus comprend 8 génotypes, dont 4 principaux (1, 2, 3 et 4), ainsi que 4 génotypes plus rares (5, 6, 7 et 8). Rappel : les génotypes HEV 1 et 2 sont strictement humains, tandis que les génotypes HEV 3 et 4 sont zoonotiques. Page 8 sur 12  c.​ Réservoir animal Les principaux animaux touchés par ce virus sont : le porc, le sanglier, les cervidés, le rat et plus rarement le lapin. Il n'y a pas de surveillance spécifique chez les animaux, car ceux-ci ne présentent ni symptômes ni signes de maladie. Cependant, ils peuvent toujours transmettre le virus. d.​ Modes de contamination ​ Exposition directe à réservoir animal : La séroprévalence anti-HEV est plus élevée chez les vétérinaires et les éleveurs. Une transmission a été observée lors d'une expérimentation chez le porc en France, ainsi que par l'intermédiaire d'un petit cochon de compagnie. ​ L'alimentation : La transmission peut se produire par la consommation de viande crue ou insuffisamment cuite, notamment de porc, sanglier ou cerf. Il est établi qu'à 72°C, le virus de l'hépatite E est inactivé après 20 minutes de cuisson, mais il reste difficile de s'assurer que la viande est suffisamment cuite pour être sûre à consommer. De plus, le virus peut être détecté dans certains produits alimentaires, tels que la figatelle ou la saucisse de Toulouse. Environ 20 à 30% des saucisses peuvent contenir le virus, ce qui constitue un risque notable. ​ Exposition environnementale L’exposition environnementale est bien documentée dans les pays en développement, où l’hépatite E est responsable d’épidémies fréquentes, particulièrement pendant la saison des pluies. Le virus se transmet surtout via l’eau contaminée. Page 9 sur 12 En revanche, dans les pays industrialisés, la transmission se fait surtout par voie alimentaire, bien que la transmission environnementale, via les eaux usées, reste possible (des études sont actuellement en cours à ce sujet). Par ailleurs, la consommation de fruits de mer expose également à un risque de contamination par les virus de l’hépatite A et E, notamment si l’eau utilisée pour leur élevage ou leur préparation est contaminée. e.​ Recherches one health Cette méthode s’intéresse à l’interaction entre les maladies humaines, les infections animales et l’environnement. L’hépatite E en est un exemple parfait : les élevages peuvent contaminer les nappes phréatiques, l’homme peut être infecté en consommant de la viande contaminée, les animaux excrètent le virus, et les pratiques agricoles contribuent à sa dissémination dans l’environnement. f.​ Transmission Rappel : L’hépatite E est très fréquente en France, touchant plus d'une personne sur 1000. Elle est 100 fois plus courante que l’hépatite A, bien qu’elle soit souvent asymptomatique. ​ La transmission parentérale du virus HEV La transmission transfusionnelle survenait lorsqu'une personne asymptomatique donnait son sang, contaminant ainsi le receveur. Pour prévenir ce risque, un dépistage du génome viral par PCR a été instauré en mars 2023 pour tous les donneurs de sang, en raison de la prévalence élevée de l'infection dans la population générale. Ainsi, il est désormais crucial d'éviter l'utilisation du sang des personnes porteuses du virus, même sans symptômes. Depuis l’introduction de ce dépistage génomique, aucun nouveau cas transfusionnel n’a été signalé. Tous les cas identifiés d’hépatite E sont désormais liés à l’alimentation. ​ La transmission mère-enfant La transmission mère-enfant des génotypes 1 et 2 se retrouve principalement dans les pays en développement. Le risque de transmission est estimé à 50 % si la mère contracte l’infection au stade fœtal et à 100 % si l’infection survient au moment de l’accouchement. L’infection pendant la grossesse est particulièrement préoccupante, car le virus montre une forte affinité pour le placenta, ce qui peut entraîner une contamination de l’enfant. De plus, cela représente un danger accru pour la mère, qui a 20 % de risque de développer une hépatite aiguë fulminante, un risque qui grimpe à 70 % en présence d’une pathologie hépatique préexistante, telle qu’une cirrhose. Pour les génotypes 3 et 4, présents dans les pays développés, le taux de réplication du virus est faible, ce qui signifie qu'il n'y a pas de pouvoir pathogène particulier pour la femme enceinte, contrairement aux pays en développement. De plus, le risque de transmission à l'enfant est faible. Page 10 sur 12 Tableau récapitulatif de l’hépatite E aiguë. On estime qu’il y a plus de 60 000 infections par an en France. À retenir : ce virus passe souvent inaperçu, mais il peut poser un problème majeur pour les personnes immunodéprimées, car il peut évoluer en infection chronique. g.​ Complications Hépatite E aiguë sévère ​ Hépatite chronique pré-existante : des études ont été menées et montrent qu’il peut y avoir 10% d’hépatites fulminantes ➔ taux de mortalité élevée : Inde 70 % ; UK et France 10 % ​ Femme enceinte pour HEV-1 et HEV-2 ➔ risque d’hépatite fulminante, hémorragies, éclampsie Hépatite E chronique chez l’immunodéprimé Les personnes à risques d’hépatites chroniques sont : -​ les transplantés d’organes solides, -​ les personnes avec des hémopathies malignes, -​ les receveurs de cellules souches hématopoïétiques -​ les personnes infectées par VIH (prenant des rétroviraux), avec peu de lymphocytes T CD4. Manifestations extra-hépatiques Ces complications sont souvent mal connues car mal diagnostiquées. Mais le HEV peut aussi être responsable de manifestations extra-hépatiques telles que : ​ des complications neurologiques dans 16.5 % des cas (chez l’immunocompétent), comme le syndrome de Guillain Barré, Parsonage-Turner (difficulté pour lever les bras), des méningo-encéphalites et des douleurs neuropathiques ​ des atteintes rénales : glomérulopathies (peu fréquent) ​ des complications hématologiques (pas très spécifique) Page 11 sur 12  h.​ Traitement Le traitement de l'hépatite E aiguë est symptomatique, mais si l’hépatite est fulminante on pourrait utiliser de la ribavirine (les études sont en cours). L'hépatite E chronique doit être traitée de manière prioritaire, car sans traitement, elle peut évoluer rapidement vers la cirrhose dans 10 à 20 % des cas chez les personnes immunodéprimées, souvent en l'espace de 5 ans. Le traitement de l’hépatite E chronique consiste à moduler les doses d'immunosuppresseurs, en baissant l'immunodépression sur les transplantés (ce qui permet d’éliminer le virus dans ⅓ des cas). Des traitements antiviraux doivent être instaurés, avec la ribavirine en monothérapie comme traitement de choix. Une prise de 3 mois permet de guérir environ 80 % des patients. Pour les 20 % restants, il n'existe pas encore de solution, bien que de nombreuses recherches soient en cours. C'est une molécule à large spectre antiviral. Pendant plusieurs années elle était utilisée avec des interférons pour traiter l'hépatite C. L'effet indésirable principal de la ribavirine est son pouvoir mutagène, qui peut entraîner une résistance virale. De plus, elle est tératogène, ce qui signifie qu'elle ne doit pas être administrée aux femmes enceintes. i.​ Prophylaxie et prévention La prévention peut se faire de différentes manières : ​ limitation de la contamination par voie alimentaire (bien faire cuire les viande) ​ assainissement, traitement, gestion et surveillance du réseau d’eau potable et usée ​ prévention de la transmission interhumaine en appliquant de bonnes mesures d'hygiène ​ introduction du dépistage systématique par PCR pour éviter la transmission transfusionnelle Page 12 sur 12 Pour l’hépatite E, il existe un vaccin basé sur la protéine capside, mais qui n'est disponible qu' en Chine et au Pakistan pour le moment. Ce vaccin présente une bonne efficacité (95%), mais il est principalement destiné à prévenir les manifestations cliniques, qui sont relativement peu fréquentes. Des études sont en cours pour étendre son utilisation à l'échelle mondiale, notamment pour prévenir les infections fulminantes chez les femmes enceintes et la transmission de la mère à l'enfant. Cependant, ce vaccin n'est pas particulièrement utile pour l'Europe. Il l’est surtout pour les pays en voie de développement. (Pour l’hépatite A il existe un vaccin disponible partout dans le monde) Page 13 sur 12