Tablet Basım Fiziği PDF

TABLET BASIM FİZİĞİ 1  Tablet Basım Fiziği Tablet basım fiziği aşağıdaki konuları kapsamaktadır:  Basım esnasında kuvvetlerin iletimi,  Tablet içinde kuvvetlerin dağılımı  Uygulanan basıncın tozun bağıl hacmi üzerine etkisi  Partiküller arası adhezyon, kohezyon kuvv...

TABLET BASIM FİZİĞİ 1  Tablet Basım Fiziği Tablet basım fiziği aşağıdaki konuları kapsamaktadır:  Basım esnasında kuvvetlerin iletimi,  Tablet içinde kuvvetlerin dağılımı  Uygulanan basıncın tozun bağıl hacmi üzerine etkisi  Partiküller arası adhezyon, kohezyon kuvvetleri  Tablet basım enerjileri,  Tabletlerin mekanik direnci,  Kullanılan aletler 2 Neden bilinmesi gerekli? 1. Teknolojik gelişmelere bağlı olarak tablet makinalarında görülen gelişmelerin izlenmesi 2. Piyasada bulunan çok sayıdaki yardımcı madde karşısında rasyonel bir seçim yapabilmek 3. Ön formülasyon ve formülasyon aşamasında ortaya çıkabilecek güçlükleri bertaraf edebilmek için tablet basım işleminin mekanizması bilinmesi gerekir 3 Tablet formülasyonlarında göz önünde bulundurulması gereken ve tablet basım fiziği ile ilgili olan kritetler:  Tabletin zımbalara ve mühre yüzeyine yapışmaması, kapak atma olayının görülmemesi  Kabul edilebilir mekanik özelliklere sahip tabletlerin basılabilmesi (uygun sertlik ve aşınmaya dayanıklılık)  Dağılma süresi ve çözünme hızının yeterli düzeyde sağlanması  Tablet ağırlığı ve içindeki etkin madde miktarının standart sapmasının farmakope kayıtlarına uygun olması 4 Tablet Basımı Esnasında Kuvvetlerin İletimi Genellikle ölçülen kuvvet üst zımbanın kuvvetidir: Eksantrik makinalarda üst zımba kontrol eder Rotary makinalarda alt ve üst zımba kuvveti teorik olarak aynıdır. Zımbaların dışında bir de mühre duvarına uygulanan kuvvetler vardır. Baskı işlemi y ekseninde olduğu için bu kuvvet zımba kuvvetlerine göre daha küçüktür. 5 Tablet Basımı Esnasında Kuvvetlerin İletimi  Ekstrantik bir tablet makinasında üst zımba tarafından uygulanan bir kuvvet (Fa) mühreyi dolduran tozdan geçerek alt zımbaya iletilen (Fb) kuvvetten daima büyüktür. (Fa > Fb)  Toz kütlesi içindeki kuvvet; basımı sağlayan dikey kuvvet (Fa) ile mühre yüzeyine etki eden yatay kuvvetlerin (Fx) toplamıdır. (Ftop = Fa+Fx) 6 Tablet Basımı Esnasında Kuvvetlerin İletimi  Ayrıca basım esnasında tozun sıkıştırılmasını toz ile mühre yüzeyi arasındaki sürtünmeden doğan sürtünme kuvveti (Fd) engellemeye çalışır. (Fd = μ. Fx) ayrıca (Fd=Fa-Fb) μ: sürtünme katsayısı 7  Strain gauge denilen direnç dönüştürücüler sayesinde eksantrik makinalardaki kuvvetler ölçülebilir. Silindir şeklindeki mührede tablet haline getirilen tozun teorik diyagramı 8  Tozların basınç altındaki davranışları incelendiğinde, üst zımba tarafından uygulanan basınç (Pa) ile alt zımbaya iletilen basınç (Pb) arasındaki bağıntı : 𝑃𝑎 𝐿 L: Tabletin kalınlığı 𝑙𝑛 =4ƞμ D: Tabletin çapı 𝑃𝑏 𝐷 µ: Sürtünme katsayısı η: yatay ve dikey kuvvetler arasındaki oran L/D oranı mümkün olduğunca düşük tutularak alt zımbaya iletilen basınç (Pb) yükseltilmeli ve sürtünme katsayısı azaltılmalıdır. Aynı çapta (D aynı) basılan tabletlerde kalınlık (F) arttıkça sürtünme kuvvetleri artacak, buna karşılık kalınlık azaldıkça bu kuvvetlerde azalacaktır. 9  Lubrikanların Tablet Basım Kuvvetleri Üzerine Etkisi Tablet basım Kuvvetleri Kaydırıcı ilave Kaydırıcı ilave edilen granüle edilmeyen granüle Üst zımbanın uyguladığı kuvvet kg) 1010 1390 Alt zımbaya iletilen kuvvet (kg) 980 760 Alt zımba tarafından tabletin mühreden 20 210 çıkarılması için uygulanan kuvvet (kg) R 0.97 0.55 Lubrikansız formülasyonda üst zımba daha fazla kuvvet uygular. Alt zımbaya daha az kuvvet iletilir. Alt zımba tarafından tb mğhreden çıkarılması için uygulanan kuvvet lubrikansız tb daha fazladır. Kaydırıcının etkinliği R faktörü ile hesaplanıyor. R: Alt zımbaya geçen kuvvet /Üst zımba tarafından uygulanan kuvvet 10  Lubrikanların Tablet Basım Kuvvetleri Üzerine Etkisi  Lubrikanların tablet basım kuvvetleri üzerinde etkileri vardır. R faktörü = Fb / Fa  Mg stearatın R faktörü 0.93-0.95  Stearik asidin R faktörü 0.90  Talkın R faktörü: 0.85 11  Tablet İçinde Kuvvetlerin Dağılımı Çalışmalar sonucu tablet içinde kuvvetlerin tek bir şekilde veya aynı şekillerde dağılmadığı görülmüştür. Lubrikan ilave edilmiş granüllerin basımında tabakaların düzenli olarak yer değiştirdiği, Lubrikan ilave edilmemiş olan granüllerin basımında ise mühre yüzeyi ve granül arasındaki sürtünme kuvvetinden dolayı tabakaların üstten aşağıya doğru düzensiz olarak yer değiştirdiği gözlenmiştir. 12  Tablet İçinde Kuvvetlerin Dağılımı A: Kaydırıcı ilave edilen tablet B:Kaydırıcı ilave edilmeyen tablet 13  Bu sürtünme kuvveti merkezden kenara doğru arttığından, tablet basım kuvvetinin etkisi altında tabakaların merkez kısımları kenar kısımlarına göre daha fazla yer değiştirmektedir.  Üst zımba mühre içinde aşağıya doğru inerken, toz ile mühre arasındaki sürtünme, tozun aşağıya inmesine engel olur. 14  Tablet içinde değişik dansiteye sahip bölgeler oluşmaktadır. Dansitesi yüksek bölgeler tabletin üst köşeleri ve alt merkezi kısımda bulunmaktadır. (A ve C bölgeleri) Dansitesi düşük bölgeler ise alt köşeler ve üst merkezi kısımda bulunmaktadır. (B ve D bölgeleri) 15  Tablet basımı sırasında uygulanan basıncın tozun bağıl hacmi üzerine etkisi  Mührede bulunan toz karışım üzerine, basınç etkisiyle karışımın başlangıç dansitesi artacak ve toz partiküllerinin birbirine yaklaşarak sıkıştırılma derecesi, meydana gelen tabletin bağıl hacim değişmesi tarafından kontrol edilecektir.  Uygulanan basınç (Pa) ile bağıl hacim arasındaki ilişki: Vr = V- K Log Pa Vr (bağıl hacim) : L/Ls  L: Tabletin gözlenen kalınlığı  Ls: İçinde hiç gözenek kalmadığı durumda tabletin kalınlığı  K: sabite 16 Tablet basımı sırasında bağıl hacim ve uygulanan basınç arasındaki ilişki Birinci aşamada: Partiküller birbiri üzerinde kayarak aralarındaki boşlukları dolduracak şekilde yerleşirler. İkinci aşamada: Mühreyi dolduran materyal kolonlar ve kubbeler şekli alarak uygulanan basınca direnç göstermeye başlar. 17 Tablet basımı sırasında bağıl hacim ve uygulanan basınç arasındaki ilişki  Üçüncü aşamada: İkinci aşamada oluşan kolonlar ve kubbeler ezilerek partiküller arası aglomerasyon meydana gelir (plastik deformasyon)  Dördüncü aşama: Tabletin yapısı dördüncü aşamada uygulanan basınca karşı koyabilecek dirence sahiptir. Son aşamadaki bağıl hacim azalması, tabletin elastik deformasyon özelliğinden dolayı, yapısındaki maddelerin sıkıştırılabilme özelliğinden ileri gelmektedir. 18 19  Heckel eşitliği Tablet içindeki gözeneklerin hacminin, basınç altında birinci derece kinetiğine uygun olarak azaldığını ifade etmektedir. 1 veya 𝑙𝑛 = 𝑘𝑃 + 𝐴 1−𝐷 D: Tozun bağıl dansitesi V: P basıncı uygulandığında tabletin hacmi V0: Tablet haline getirilecek toz kütlesinin hacmi (boşluklar dahil) V∞: Tablet haline getirilecek toz kütlesinin gerçek hacmi (boşluklar hariç) k: Basılan materyalin plastik özelliği ile ilgili sabite A: Partiküllerin deformasyon öncesi düzenlenmesi ve mühre dolumu ile ilgili sabite P: Uygulanan basınç 20 21 Tablet Basım Enerjileri Tablet basımı için = Harcanan toplam – Sürtünmeden dolayı gerekli enerji enerji kaybolan enerji E1: Basınç artışı esnasında partiküller arası sürtünmeden dolayı kaybolan enerji (az olsun isteriz) E2: Tablet basımı için harcanan gerçek enerji E3: Elastik deformasyondan dolayı kaybolan enerji olmak üzere tanımlanmıştır Bir maddenin kolaylıkla tablet haline gelmesi için: E1 değeri > 22 23 24 Tablet Basımında Harcanan Enerji Üzerine Lubrikan Etkisi L ilave edilmeyen L ilave edilen granüle granüle Tablet basımı için 1.5 1.5 harcanan enerji (kalori) Mühre yüzeyinde 0.8 İhmal edilebilir sürtünmeden dolayı kaybolan enerji (kalori) Üst zımbanın geri 1.2 İhmal edilebilir çekilmesi için gerekli enerji (kalori) Tabletin mühreden 5.1 0.5 çıkarılması için harcanan enerji (kalori) Tablet başına harcanan 8.6 2.0 toplam enerji 25 Tabletlerin mekanik direncini etkileyen faktörler Uygulanan basıncın etkisi Partikül büyüklüğünün etkisi Kaydırıcının etkisi Nemin etkisi 26  Tabletlerde Görülen Problemler A. Basımdan önceki aşamada görülen problemler: a. Partiküllerin topaklanması: Çok ince partiküllü kohezif etkin maddelerin kuru karıştırılmasında görülür. Nedeni: mikronize tozun aşırı statik elektriklenmesi Karıştırıcı seçimi önemli 27 b. Tekdüze olmayan karışma: Genellikle direkt basımda görülür. PBD geniş olması, karıştırma süresinin yetersiz olması, karıştırıcı yükleme hacminin uygun olmaması (%60-80), karıştırıcı tipinin uygun olmaması, partiküllerin dansitelerinin çok farklı olması, e.m. dozunun çok düşük olması 28 c. Granülasyon aşamasında görülen sorunlar: Hamursu kütle oluşumu: Bağlayıcı sıvının büyük miktarlar halinde ve sık aralıklarla eklenmesi ve uygun olmayan karıştırma süresi nedeniyle oluşur. Karışıma %2-5 MCC eklenmesi veya bağlayıcı çözücüsünün su/alkol karışımı olması sorunu çözebilir. Elemede tıkanma: Kütle içinde fazla sıvı olup yeterince karıştırılmadığında oluşur. Kütleye %5-10 selüloz türevi direkt basım ajanı ilavesi veya bağlayıcı sıvıya etanol veya izopropil alkol ilavesi ile çözülebilir. 29 d. Kurutmada görülen sorunlar: Hava dolaşımı yetersiz olan kurutma dolapları kullanılması veya kurutma tepsilerinin çok yüklü olması durumunda yetersiz kuruma gözlenir. Yüksek sıcaklıkta ani kurutmalar granül kabuğunu sertleştirir. Sıcaklık düşürülmelidir. Akışkan yatak uygun bir yöntemdir. 30 e. Kötü akış özellikleri: Yaş granülasyonda çok ince partikül oranı çok fazla ise ve direkt baskıda partiküller çok küçük ise gözlenebilir. Bu durumda direkt basım ajanları (%10-15) veya glidanlar (%0.1-1.0) kullanılabilir. Çalışma nem oranı kontrol edilmelidir. Şeker kökenli y.m. belirli nemin üstünde akış özelliklerini kaybeder ve köprü oluştururlar. 31 B. Basım sırasında ortaya çıkabilecek problemler: 1. Mekanik Direnç Problemleri a. Zımba yüzeyine ve mühre duvarına yapışma (picking) b. Zımba yüzeylerinin toz ile film kaplanması c. Kapak atma (capping) d. Yatay yarılmalar (lamination) e. Basınçla oluşan çatlaklar (Stress cracking) f. Tablet kenarında kırıklar oluşması (Chipping) 32 Tabletlerde görülen Mekanik Direnç problemleri Laminasyon (Lamination) Tabletin iki veya daha fazla yatay tabakaya ayrılmasıdır. Kapak atma (Capping) Tabletin üst veya alt kısmının yatay olarak tamamen veya kısmen ayrılmasıdır. Zımba yüzeyine ve mühre duvarına yapışma Tablet kenarından (Picking and Sticking) parçacık kopması (Chipping) B. Basım sırasında ortaya çıkabilecek problemler: 1. Mekanik Direnç Problemleri a. Zımba yüzeyine ve mühre duvarına yapışma (picking): Yetersiz lubrikasyon nedeniyle görülür.  Lubrikan miktar artırılmalı  Lubrikan PB inceltilmeli  Gerekirse lubrikan tipi değiştirilmeli  E.m. çözünme sorunu yoksa lubrikasyon süresi artırılabilir  Ortamın nemi sürekli kontrol edilmeli 34 b. Zımba yüzeylerinin toz ile film kaplanması Zımba yüzeyinin iyi cilalı olmaması, zımba konkavlığının çok olması, lubrikanın yetersiz olması, veya basım kütlesinin nemli olması buna neden olur. Tablet yüzeyinden parçacık kopmasına (chipping) neden olur. Daha çok eksantrik makinalarda gözlenir. Lubrikan değiştirilebilir, Bağlayıcı artırılabilir, Adsorban eklenebilir veya zımbalar sıvı parafinin izopropildeki çözeltisi ile temizlenebilir. 35 c. Kapak atma (capping) Basım kütlesindeki ince partikül oranının yüksek olması, basım sırasında tableti terk etmeyen hava veya yetersiz lubrikasyondan kaynaklanabilir. c. Tabakalanma (lamination): Ejeksiyon sırasında kırılma ve tabaka tabaka ayrılma gözlenir. Yetersiz lubrifikasyon, nemli ve zor akan kütle, yetersiz bağlayıcı veya aşırı kurutulmuş granülden kaynaklanabilir. 36 e. Basınçla oluşan çatlaklar (Stress cracking) Bazen tabletin alt veya üst yüzeyinde küçük çatlaklar görülebilir. Formülasyon ve işlem faktörlerine bağlı olarak veya zımba setinin şekline de bağlı olarak oluşabilir 37 38 39 2. Tablet salımında görülen sorunlar: Formülasyondan kaynaklı İşlemden kaynaklı faktörler nedenler Fazla basım kuvveti Dağıtıcının etkinliği Kaydırıcının karıştırıcı Bağlayıcının özellikleri süresinin fazla olması Kaydırıcının özellikleri Küme dansitesinde Partikül büyüklüğü değişiklik dağılımı Yardımcı maddelerin Nem seviyesi ayrışması 40 3. Yüksek ağırlık sapması: Formülasyondan kaynaklı İşlemden kaynaklı faktörler nedenler Alt zımba uzunluklarının Partikül büyüklüğü uyuşmaması dağılımı Dengesiz mühre dolumu Küme dansitesi Huni ve besleme Nem seviyesi pabucunun yerleşiminde Yardımcı maddenin hatalar partikül şekli Başlangıç ve bitiş tabletlerinin toplanması 41 4. İçerik tekdüzeliğinin sağlanamaması Etkin maddenin tablet makinası hunisinde homojen olmayan karışımı veya ayrışması Partikül büyüklüğü dağılımı Küme dansitesi Nem seviyesi Yardımcı maddenin partikül şekli 42  Tabletlerde Yapılan Kontroller Üretilen tabletlerde Kalite Denetimleri yapılır. Bunlardan bazıları farmakopelerde (USP ve Eur Ph) belirtilen testlerdir. Farmakope sınırları İlaç firmalarının kendi belirledikleri spesifikasyonlar 43 1. Görünüş Tabletler şekil, görünüş ve renk açısından görsel olarak değerlendirilir. 44 2. Tablet çap ve kalınlık testi Çap ve kalınlıkların mikrometre ile ölçülmesi esasına dayanır Tablet kalınlığı, imalat sırasında uygulanan basınçla ilişkili olduğundan ve blister ambalajlarda tabletin yuvadan dışarı taşmadan ambalajlanabilmesi için önemli bir ölçümdür. İşlem veya formülasyonda bir hata olduğunu gösterir Genelde < % 2 45 46 3. Ağırlık sapması testi Bir seri tablet imalatından sonra 20 adet tablet tartılır Tablet ağırlığının ortalaması ,standart sapması ve varyasyon katsayısı hesaplanır. Yüksek dozda ilaç içeren bir tablette bu ölçüm aynı zamanda ilaç miktarı ile korelasyon sağlayacağı için içerik tekdüzeliği testi yerine uygulanabilir. Tablet ağırlıklarında ± % sapma Rastgele seçilen tabletlerden 20 tanesi tek tek tartılır ve ortalama ağırlık tayin edilir. Tartılan bu ağırlıkların en fazla 2 tanesi bu ortalama ağırlıktan bir sonraki slaytta verilen tablodaki yüzde oranında (A sütunu) değişkenlik gösterebilir ve hiçbiri tablodaki yüzde oranında (B sütunu) değişkenlik göstermemelidir. Farmasötik Form Ortalama Ağırlık Yüzde Sapma Yüzde Sapma (A) (B) Tabletler 80 mg veya daha az ±10 ±15 80-250 mg ±7,5 ±12,5 250 mg’dan daha fazla ±5 ±10 47 4. Tablet kırılma kuvveti (sertlik) testi İmal edilen tabletlerin kaplama, ambalajlama, taşıma gibi işlemlere dayanabilmesi için belli bir sertlikte olması gerekir. Farmakopede bir spesifikasyon limiti belirtilmez. Birimi kP, kN, N 48  Erweka aleti Stokes(Monsanto) aleti 49 5. Dağılma Testi İmal edilen tabletlerin suda veya yapay mide ortamında ne kadar sürede dağılacağını ölçmek için yapılır Dağılma cihazının beherine ortam konularak sıcaklık 37˚C’ye ayarlanır. 6 adet tablet numune sepetinin haznelerine konularak üzerlerine pleksi diskler yerleştirilir. Tabletlerin tamamen dağılması için gereken süreler kaydedilir. Kaplanmamış basit tabletler < 15 dakika Suda çözünür film kaplı tablet < 30 dakika 50 51 6. Ufalanma-Aşınma (Friabilite) Testi Tabletlerin ambalajlanma sırasında veya nakil sırasında özellikle kenarlarından veya yüzeylerinden ufalanma olup olmayacağını test etmek amacıyla yapılır. Kendi çapı etrafında dönen ve tabletleri hafifçe belli bir yükseklikten düşürerek ufalanma potansiyellerini ölçen alete friabilatör denir. Rastgele alınan 20 adet tablet tartılarak cihazın haznesine yerleştirilir. Cihaz 100 devir döndürülür. Daha sonra tabletler üzerlerindeki tozlardan arındırılarak yeniden tartılır ve ağırlık kaybı % cinsinden hesaplanır. Aşınma % 1’i geçmemelidir. 52 53 54 7. Etkin madde Miktar tayini testi Bir seri tablet (ör. 10 adet tablet) tartılır. Havanda toz edilip karıştırılır. İçerisinden bir tablet miktarına eşdeğer toz alınıp uygun yöntem ile analiz edilir. Sonuçlar ortalama ve bağıl standart sapma ile değerlendirilir. %95-105 55 56 8. İçerik tekdüzeliği testi İmal edilmiş bir seri tablette yapılır 10 tablete tek tek miktar tayini analizi yapılır. Sonuçların ortalama ve bağıl standart sapma değerleri ile değerlendirilir. ◦ Rastgele 30 tablet alınır: ◦ 10 tablet 9 tablet % 85 – 115 veya ◦ 10 tablet % 75-125 ◦ BSS ≤ % 6 ◦ 20 tablet % 85 – 115 ◦ 30 tablet BSS < % 7.8 57 9. Çözünme hızı testi Tabletlere uygulanan en önemli testlerden biridir Etkin maddenin ilaç şeklinden belirli bir ortamda zamana karşı çözeltiye geçme hızının belirlenmesidir. Bu amaçla farmakopelerde belirtilen yöntemler kullanılır (Sepet, palet yöntemi gibi) Test 37ºC’de belirli hacimde su, yapay mide ve bağırsak ortamları kullanılarak yapılır. Cihazın beherlerine bir seri (6, 8 veya 12) tablet atılır. Belirli hızda çalıştırılır. Belirli aralıklar ile numune alınır. Uygun yöntem ile analiz edilerek disolüsyon profilleri çıkartılır. 58 59 Sürekli akış hücresi 60 61 10. İmpürite testi Tabletlerde görülen safsızlıklar uygun analiz yöntemleri ile belirlenerek, spesifikasyon limitlerinde olduğu kanıtlanmalıdır. 11. Mikrobiyolojik tayinler Uygun yöntemler ile tabletlerdeki mikrobiyal içerik saptanmalıdır. Bu yöntemde dozaj formunda Salmonella sp., Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa limitleri belirtilmelidir. 62  Tablet tipleri Oral tabletler Oral yol dışı uygulanan tabletler 1. Sıkıştırılmış tabletler 1. Vajinal tabletler 2. Çok katlı tabletler 2. İmplantasyon tabletleri 3. Kontrollü salım sağlayan tabletler 4. Şeker kaplı tabletler Çözelti hazırlamak için kullanılan tabletler 5. Film kaplı tabletler 1. Efeversan tabletler 6. Enterik kaplı tabletler 2. Hipodermik tabletler 7. Çiğneme tabletleri 8. Ağızda dağılabilen tabletler 3. Dispensing tablet Oral kavitede kullanılan tabletler 1. Bukkal tabletler 2. Sublingual tabletler 3. Pastiller Spesifik Tabletler Ağızda dağılan tablet Bukkal ve dilaltı tablet Çiğneme tablet Efervesan tablet Çok katlı tablet Çigneme tableti 3D Baskılı tabletler 64 Ağızda dağılan tabletler (ODT)  Ağızda dağılan/çözünen ilaç şekilleri, hastanın ağzında su veya çiğneme gerekmeksizin dağılan/çözünen ilaç şekilleridir  FDA: Dil üzerine konulduğunda birkaç saniye içinde hızla dağılan, tedavi edici etkiye sahip katı ilaç şekilleri  Ph Eur: «‘oradisperse’ tablet» Ağızda 3 dakikanın altında dağılan veya çözünen ilaç şekilleri olarak tanımlamaktadır. 65 66 Ağızda dağılan tabletler (ODT)  Su gerekmeksizin kullanılabilmesiyle yatalak, yaşlı, ağır psikolojik rahatsığa sahip hastalarda ve çocuk hastalarda ilk tercih sebebi olmaktadır.  Liyofilizasyon, vakumlayarak kurutma ve kristal lif teknolojileri ile tabletler hazırlayabilmek için özel aletler gerektiğinden bazen yüksek maliyete neden olabilmektedir.  Konvansiyonel aletler kullanarak doğrudan basım yöntemi 67 Gomes Pinho et al. The popularization of orodispersible tablets in the pharmaceutical market. 68 DOI: 10.14450/2318-9312.v30.e2.a2018.pp77-84  ODT’lerin Kalite Özellikleri Dağılma süresi: < 30 sn Sertlik: Ambalajlama, taşıma ve kullanım sırasında kırılmayacak sertlikte (genellikle >30N) Tablet ağırlığı: < 500 mg Boyut: Genellikle 7-8 mm Tat: Uygun tat, ağızda rahatsız edici his bırakmamalı 69 ODT’lerin Üretim Yöntemleri 1. Liyofilizasyon 2. Kalıpla şekil verme (Moulding) 3. Faz geçişi 4. Kristal lif yöntemi (Cotton candy) 5. Süblimasyon 6. Püskürterek kurutma 7. Melt granülasyon 8. Kütle ekstrüzyon 9. Üç boyutlu baskılama 10.Kaplama 11.Doğrudan basım 70 1. Liyofilizasyon: E.m. bir taşıyıcı polimerin sulu çözeltisinde çözülür/disperse edilir. Blister ceplerine doldurularak sıvı azot altında dondurulur. Dondurularak kurutulduktan sonra blister kapatılır. Oldukça poröz, hızla çözünen yapılar elde edilir. Zydis®, Quicksolv®, Lyoc® teknolojisi 71 72 Freeze Dried ODT - Zydis ® 1 second 2 seconds 3 seconds 74 2. Kalıpla şekil verme Çözücüsü ile nemlendirilmiş toz karışımının, kalıplar içinde konvansiyonel tabletlerden daha düşük basım kuvveti ile basılmasıyla hazırlanır. Çözücü (su veya etanol) daha sonra uzaklaştırılır. Karışıma glukoz, sükroz, akasya veya povidon gibi bağlayıcılar eklenerek mekanik direnç artırılabilir. 75 76 3. Faz geçişi Düşük ve yüksek E.N. sahip şeker alkollerinin birleşimi ve üretim sırasında faz geçişi ile hazırlanır. Klasik yöntemlerle tablet basıldıktan sonra ısıtılarak faz geçişi sağlanır ve poröz ve sertliği artmış bir yapı elde edilir. 77 78 4. Kristal lif yöntemi Polisakkaritler eritme ve döndürme yöntemiyle hıızla ipliksi bir lif oluştururlar. Oluşan matriks, akış, basılabilirliğinin iyileştirilmesi için kısmen yeniden kristallendirilir. İpliksi matris öğütülür ve e.m. ve y.m. ile karıştırılarak basılır. Porozitelesi yüksek, tatları güzeldir. Flosdose® 79 80 5. Süblimasyon Hızla süblime olan inert katı maddeler (üre, amonyum karbonat, hekzametilen tetramin, kafur gibi) diğer eksipiyanlar ile karıştırılıp tablet halinde basılır. Süblime olan maddeler süblimasyonla uzaklaştırılarak poröz yapı elde edilir. 81 82 6. Püskürterek kurutma Eksipiyanları içeren sulu karışım püskürterek kurutma yöntemi ile kurutulur. Elde edilen poröz yapıya e.m. eklenerek tabletler basılır. Destekleyici md olarak jelatin; seyreltici olarak mannitol, süper dağıtıcı olarak krospovidon veya kroskarmelloz sodyum kullanılır. 83 84 7. Melt Granülasyon ve Kütle ekstrüzyon Melt (eriyik) granülasyon tekniği farmasötik tozların eriyebilen bağlayıcı ilavesiyle granülasyonunun yapıldığı yöntemdir. Diğer granülasyonlar gibi su veya organik çözücü gerektirmez. Bağlayıcı olarak PEG-6 steart; PEG 4000 gibi polimerler kullanılabilir. 85  Melt (eriyik) granülasyonu takiben elde edilen yumuşak kütle ekstrüderden geçirilip silindiril şekil verilerek parçalanır ve tablet halinde basılır. 86 8. 3D Baskılama yöntemi Öncelikle prototipin oluşturulacağı toz yatağına bir toz tabakası yayılır. Baskılama başlığı ile X-Y düzleminde tozun üzerine bağlayıcı maddeler püskürtülür. Bilgisayar temelli tasarımda toz yatağı piston rod ile Z vertikal düzlemde ilerler ve tabakaların oluşumu için alçalır. Tasarım tamamlanana kadar işlem tekrarlanır. 87 9. Kaplama yöntemleri E.M.’nin Eudragit veya etil selüloz ile kaplı mikrokristalleri veya mikrogranülleri hazırlanarak diğer eksipiyanlar ile karıştırılır ve basılır. Kaplama en çok akışkan yatak ile yapılır. Flashtab® teknolojisi 88 10. Doğrudan basım Bu yöntemle basılan ODT’lerin dağılma ve çözünme özellikleri, dağıtıcı, suda çözünen eksipiyanlar ve efervesan ajanların etkilerine bağlıdır. Süper dağıtıcılar kullanılır. Orosolv® teknolojisinde efervesan maddeler ve tadı maskelenmiş e.m. kullanılır. Nem çekme riski nedeniyle özel blisterler kullanılır. 89 ODT’lerde Yapılan Testler Dağılma testi Sertlik Friabilite Tablet porözitesi Islanma süresi, su emilim hızı Çözünme hızı Miktar tayini SEM, TEM XRD DSC 90 Bukkal ve Sublingual Tabletler Yanak içi mukoza veya dil altı bölgesinden ilk geçiş etkisine uğramadan doğrudan kana karışarak hızlı fizyolojik etki için tasarlanmış tabletlerdir. E.m. noniyonize şekillerinin ağız içi mukozasından absorpsiyonu pasif difüzyonla gerçekleşir. LogP değeri önemli, lipofilik yapı Nitratlar (KVC) 91 92 93 Bukkal ve Sublingual Tabletler Bu yolla kullanılacak etkin maddelerin dozu 10- 15 mg olmalı ve istenmeyen tat, koku ve lezzette olmamalıdır. Özellikle kalp damarlarını genişletici nitratlar böyle formüle edilirler. Etkin madde Sublingual/bukal doz Eşdeğer oral doz İsosorbit dinitrat 2,5-5 mg 10-20 mg Nitrogliserin 0,15-0,6 mg 2,5-6,5 mg 94 Bukkal ve Sublingual Tabletler Bukkal ve sublingual tabletler arasındaki fark sublingual tabletlerde istenen etkinin çok daha çabuk görülmesidir. Bukkal tabletlerde ise daha düşük hızda fakat tam bir absorpsiyon beklenir. Genellikle etkin madde olarak testosteron ve testosteron propiyanat kullanılır. 95 Çiğneme Tabletleri Tablet olarak yutmak için büyük olan bir formülün ağızda çiğnenerek parçalanması, granüllerine ayrılmasıdır. Mannitol Çiğneme tabletlerinin hazırlanmasının başlıca iki nedeni vardır. Bunlar;  Çocuklar ve yaşlıların tablet yutmada zorluk çekmeleri,  Çiğneme tabletlerindeki etkin maddelerin biyoaktivitesinin daha çabuk olmasıdır. Örnek olarak antiasit ve antihelmentik tabletler gösterilebilir. Özellikle çoçukların çoklu-vitamin tabletlerinde uygulama alanı bulur Çiğneme tabletleri temel yardımcı madde olarak negatif çözünme ısısına sahip ve bu nedenle ağızda ferahlık hissi oluşturan mannitol içerirler. 96 Efervesan Tablet  Sulu ortamda formülündeki asit ve bazın reaksiyonu sonucunda karbondioksit çıkışı ile hızla dağılan ve etkin maddesini çözeltiye veren tabletlerdir.  Efervesan tablet yutulmaz, suda çözündürülür  Boyut ve ağırlık olarak en büyük tabletleri oluşturur  Çapları 3 cm, ağırlıkları 4-5 g olabilir  İmalatları için düşük rutubetli imalat alanları ve geniş mührelere sahip özel tablet makinaları gerekmektedir. 97 98 Efervesan tablet formülasyonlarında kullanılan yardımcı maddeler Efervesan tabletlerin formülasyonuna asit ve alkali metal karbonatlar girer ve bunlar su ile temasa geçince karbondioksit gazı açığa çıkar. Çıkan karbondioksit gazı tabletin dağılmasını sağlar. Eğer formülasyona giren yardımcı maddelerin nem içeriği fazla veya hazırlanan efervesan tablet nem çekmişse suyla temasta karbondioksit gazı çıkışı yavaşlar. Özellikle tabletin hazırlandıktan sonra nem çekmesi fiziksel stabilitenin bozulmasına neden olur. 99 Bu nedenle formülasyona giren yardımcı maddeler nemsiz anhidr veya stabil hidrate şeklinde olmalıdır. Efervesan tablet formülasyonlarına giren yardımcı maddeler için aranan bir diğer özellik suda çözünür olmalarıdır. Aksi halde dağılma süresi gecikecektir. 100  Asit kaynakları  Sitrik asit en fazla kullanılandır. Çözünürlüğü iyi, serbest akışkanlığa sahip, anhidr ya da monohidrat halde granüle halinde ticari olarak mevcuttur.  Sitrik asit son derece higroskopik bir madde olup, orijinal ambalajı içinde nemi giderilmiş ortamda muhafaza edilmelidir.  Tartarik asit de sıklıkla kullanılır , fakat sitrik asitten daha higroskopiktir.  Asit kaynağı olarak bazı asit anhidritler veya asit tuzları (sodyum dihidrojen fosfat, disodyum dihidrojen fosfat), fumarik, adipik ve süksinik asit de kullanılabilir. 101 Karbonat kaynakları  Genellikle karbonat ve bikarbonatlar kullanılır.  Sodyum bikarbonat: Efervesan tablet formülasyonlarında en fazla kullanılanıdır. Suda tamamen çözünür, higroskopik değildir, ucuzdur ve kolay temin edilebilir.  Sodyum karbonat: Efervesan tablet formülasyonlarında sıklıkla kullanılır. Sodyum karbonatın efervesan tablet formülasyonlarında anhidr şeklinin kullanılması hidrate şekline nazaran daha iyi sonuç verir. 102 Potasyum bikarbonat ve potasyum karbonat: Bu iki potasyum tuzu da efervesan tablet formülasyonlarında özellikle sodyum iyonunun kullanılmaması gereken durumlarda kullanılır. Sodyum bikarbonat ve karbonata nazaran daha az çözünürler ve daha pahalıdırlar. Sodyum glisin karbonat: Aminoasetik asit ve sodyum karbonat kompleksidir. Direkt basılabilir, suda daha iyi çözünür, daha az alkalen özelliktedir, ısıya karşı daha dayanıklıdır. Eser miktarda nem bulunması halinde efervesan tabletin stabilitesi açısından bir sorun çıkmaz. Ancak pahalıdır 103 Bağlayıcılar  Klasik tablet formülasyonlarına kıyasla, efervesan tablet formülasyonlarında kullanılan bağlayıcıların sayısı sınırlıdır.  Öncelikle efervesan tablet formülasyonlarında kullanılan bağlayıcılar suda çözünür olmalıdır.  Zamklar, selüloz türevleri, jelatin, nişasta pastası zayıf çözünürlükleri yüzünden uygun bağlayıcılar değillerdir.  Laktoz, dekstroz, mannitol gibi kuru bağlayıcılar ise efervesan tablet formülasyonlarında kullanıldıkları düşük dozlarda etkin değildirler 104 Bağlayıcılar Efervesan tablet formülasyonları için en uygun bağlayıcı kuru halde veya alkolik çözeltleri halinde kullanılan polivinilprolidondur. Bazı formülasyonlarda PVP kuru halde ilave edildikten sonra çok az miktarda su ilavesiyle (efervesan etkiyi başlatmayacak kadar) çözünen çok az miktarda formülasyona giren maddelerin yeniden kristallenmesiyle iyi bir bağlayıcı etki elde edilir. 105 Diğer yardımcı maddeler Seyrelticiler: olarak genellikle sodyum bikarbonat kullanılır. Bunun dışında kullanılacak seyrelticilerin öncelikle suda çözünür olmaları, ayrıca formülasyona giren diğer maddelerle aynı partikül büyüklüğüne sahip olmaları ve iyi basım özellikleri göstermeleri istenir. Ör. Sodyum klorür, sodyum sülfat 106 Diğer yardımcı maddeler Kaydırıcılar: Efervesan tabletin sudaki çözeltisinin tam olarak berrak olması istenildiğinden uygun kaydırıcı seçimi zorlaşır. Çünkü etkin kaydırıcıların pek çoğu suda çözünmezler. Sodyum benzoat ve PEG4000 ve 5000 suda çözünür etkin kaydırıcılardandır. Bazı yem’lerin de kaydırıcı özelliği vardır. Ör. SLS ve Mg lauril sülfat Bazı formülasyonlarda «extrinsic» kaydırıcı kullanılır. Tablet mühreden hemen çıktıktan sonra, mühre tozla dolmadan eritilmiş mumsu maddeler mühre içine ve alt zımba üstüne püskürtülür. 107 Efervesan tablet üretimi Üretim alanının nemi ve sıcaklığı ayarlanmalıdır. RH ≤ %25 civarında ve sıcaklığın da yaklaşık 22 °C olması gereklidir. Yaş granülasyon, kuru granülasyon veya daha az olmakla beraber direkt basım uygulanır. Yaş granülasyonda PVP’nin alkoldeki çözeltisi kullanılır veya hazırlanan toz karışımı üzerine %0,1-0,5 arasında su ilavesiyle yaş granülasyon gerçekleştirilir. Daha sonra kaydırıcı ilave edildikten sonra basım gerçekleştirilir. Efervesan tablet kontrolleri Tabletlerde yapılan fiziksel kontroller yapılmalıdır. Ayrıca efervesan tablet su içinde kısa zamanda (1-2 dakika) dağılarak çözünmelidir. Bunun dışında: Efervesan tablet çözündürülerek elde edilen çözeltinin pH’sı ölçülür. Efervesan stabilitesi incelenir. Ambalaj kontrolü yapılır. Efervesan antiasit tableti Anhidr sitrik asit (granüle halde) 1180 mg Sodyum bikarbonat (granüle halde) 1700 mg Sodyum bikarbonat (toz) 175 mg Citrus flavor 50 mg Su 30 mg Tablet ağırlığı 3,135 g Efervesan antiasit-analjezik tableti Aspirin (kristalize) 325 mg Monobazik kalsiyum fosfat 165 mg Sodyum bikarbonat (granüle halde) 1700 mg Anhidr sitrik asit (granüle halde) 1060 mg Tablet ağırlığı 3,25 g İki ve Çok Katlı Tabletler Bilayer, Multilayer, Tablet içinde tablet İki veya üç granüle tabakasının birlikte basılmasıyla elde edilir. Çok katlı tabletlerde her tabaka gözle ayırt edilebildiğinden bunlar sandviç görünümündedirler. Bu şekilde iki veya daha çok ilaç birbiri ile temas etmeden aynı tablette yer alır. 112 113 114 WORLD JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES Volume 3, Issue 1, 271-284. Review Article ISSN 2278 – 4357 Nikhil T. Gavate1 *, Shital B. Gondkar1 Ravindra B. Saudagar İki katlı tabletler Ortada bir çekirdek tablet ve çekirdek tabletin etrafında basılmış bir granül tabakası bulunur. Diğer bir deyimle iki katlı tabletler bir kuru kaplamadır. İki katlı tabletler özel olarak hazırlanmış rotatif tablet makinalarında hazırlanır. 1) Mühreye kaplama için kullanılan granülenin yarısı doldurulur. 2) Bu granülenin üzerine çekirdek tablet yerleştirilir. 3) Hafif basım uygulanır. 4) Kaplama granülesinin ikinci kısmı mühreye yerleştirilir. 5) Basım uygulanır.  İki katlı tabletlerin Üstünlükleri Geçimsiz etkin maddelerin iki katlı tablet basımı halinde bu geçimsizlik ortadan kalkar. Etkin maddelerden biri çekirdek tablete, diğeri kaplama tabakasına yerleştirilir. Otomatik olarak kuru kaplamaya olanak verir. İki katlı tabletler sürekli salım sağlayan tablet formülasyonları içinde sıklıkla kullanılır. Başlangıç dozu dış faza konur, hemen dağılarak etkiyi başlatır. Çekirdeğe konulan idame dozu daha sonra kontrollü salınarak etkin maddenin kan düzeyini istenilen süre zarfında devam ettirir. 117 Çok katlı tabletler Çok katlı tabletlerle temel amaç etkin maddeler arasındaki geçimsizliği ortadan kaldırmaktır. Çok katlı tablet üretimi için iki veya üç farklı granüleden hareket edilir. Özel donanımlı rotatif tablet makinalarında, çok katlı tablet basımı birkaç aşamada gerçekleştirilir.  Geçimsiz iki e.m. 1. ve 3. granüle ilave edilir, 2. tabaka da sadece inert bir granüldür. 119 3DP Tabletler 3D baskılama, bilgisayar modellemesi ile tasarlanan üç boyutlu parçaların hızlı bir şekilde üretilmesi işlemidir. Gereklilikler: oDijital model & software (ürün tasarımı için) oCAD (computer aided design) programları o3D scanners oHammadde oPrinter 120 3DP Tabletler 3DP ile tablet üretim tekniği, toz maddelerin sıvı bağlayıcılar yardımıyla tabakalar haline getirilmesi ve daha sonra tabakaların birleştirilmesi esasına dayanmaktadır. 3DP teknolojisi ile genellikle kompleks salım sistemleri tasarlanması amaçlanmıştır. 121 122 123