Hücre Aracılı İmmün Yanıt PDF

Hücre aracılı immün yanıt Dr. Yeliz ÇETİNKOL  Öğrenim hedefleri Hücre aracılı (hücresel) immün yanıtın tanımı Hücre aracılı immün yanıt çeşitleri T hücre yanıt basamakları Antijen tanıma ve farklılaşması T lenfosit aktivasyon T lenfosit akt...

Hücre aracılı immün yanıt Dr. Yeliz ÇETİNKOL  Öğrenim hedefleri Hücre aracılı (hücresel) immün yanıtın tanımı Hücre aracılı immün yanıt çeşitleri T hücre yanıt basamakları Antijen tanıma ve farklılaşması T lenfosit aktivasyon T lenfosit aktivasyon sinyali, adhezyon molekülleri ve eş uyaranlar Efektör (işlevsel) T hücrelerinin etkileri ile hücresel immün yanıt T lenfosit sitokinleri Yardımcı T lenfositler (TH1 ve TH2 lenfosit işlevleri) Sitotoksik T hücre işlevleri Süperantijenler  Hücre aracılı (hücresel) immünite tanımı Hücresel immün yanıt hücre içi mikroplarla oluşan enfeksiyonlara karşı yanıtta rol oynayan edinsel immün yanıt şeklidir Doğal bağışıklık sistemi mekanizmaları ile fagosite edilen mikroplardan, hücre içi öldürme mekanizmalarından kaçabilen hücre içi yaşamaya devam eden mikroplar Virüsler, hücre reseptörlerine bağlanarak hücre içine girer T lenfositler ile gerçekleşir; fagositleri enfekte konak hücreleri veya B hücreleri ile etkileşime girer İki farklı hücresel immünite mekanizması var Hücresel immün yanıtın çeşitliliği Virüsler ve hücre içi bakteriler Th1 hücrelerinin üretimi Allerjen ve parazitler Th2 hücrelerinin üretimi  T hücre yanıtı basamakları T hücrelerin antijenlere karşı oluşturdukları cevap birbirini takip eden bir dizi olaylar zincirinden oluşur Antijene özgül T hücre sayısında artış Naif T hücrelerin efektör T hücrelerine dönüşmesine neden olur. Üç aşamada gerçekleşir 1.Antijen tanıma aşaması ve farklılaşma 2.Aktivasyon aşaması 3.Efektör faz (Hücresel immünitenin efektör dönemi)  T hücre yanıtı basamakları  T Hücrede Aktivasyon Sinyali Başlaması Farklı T hücre molekülleri antijeni tanıyarak hücre içerisine sinyal iletirler. Sinyalin başlayabilmesi için iki veya daha fazla T hücre reseptörünün çapraz bağlantı yapması gereklidir ancak burada tek reseptör gösterilmiştir. CD3 ve ZETA proteinleri T hücre reseptörünün alfa ve beta zincirlerine bağlanır. T Hücre Aktivasyonunun Başlangıcı: İmmünolojik Sinaps CTLA-4 T hücre aktivasyonunda adezyon molekülleri (Aksesuvar moleküller) T-hücresi ASH/Hedef hücre (adhezyon molekülleri) CD2 LFA-3 Aksesuvar moleküller LFA-1 ICAM-1 bağlanmayı güçlendirir VLA-4,5 Fibronektin Adhezyon molekülleri, T VLA-6 Laminin hücrelerinin antijen tanıma CD28* B7-1 VE B7-2 işlevinin sabitleştirilmesini CD40L CD40 sağlar Bu moleküllerden en önemlisi “eş uyaran” integrinlerdir (T hücre T hücrelerinin üzerinde integrini: Lökosit fonk. ilişkili bulunan membran proteinleri antijen= LFA-1)  Thelper Hücrenin Antijeni Tanıması LFA-1: Lymphocyte function-associated antigen 1, LFA-1 olarak da bilinir. T-hücrelerin yüzeyinde bulunur. Lökosit integrin ailesinin üyesidir. ICAM-1: Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, CD54 (Cluster of Differentiation 54) olarak da bilinir. Lökosit ve endotel hücrelerinin yüzeyinde düşük konsantrasyonda ama devamlı eksprese edilir.  Thelper Hücrenin Antijeni Tanıması T hücre ile APC arasında, T-hücre yüzeyindeki CD2 ve APC yüzeyindeki LFA-3 gibi ek moleküllerin etkileşimi, bağlantıyı stabilize eder. CD2: Bir hücre adezyon molekülüdür. T-hücrelerinin ve NK hücrelerinin yüzeyinde bulunur. LFA-2 ya da LFA-3 reseptörü olarak da bilinir. LFA-3: Lymphocyte function-associated antigen 3 (LFA- 3), bir hücre adezyon molekülüdür ve APC yüzeyinde, kısmen de makrofaj yüzeyinde eksprese edilir. T Hücre Aktivasyonu T hücreleri sadece TCR ile MHC-peptit kompleksinin etkileşmesiyle TAM OLARAK AKTİVE OLMAZ. Tam aktivasyon için bazı ek sinyaller gereklidir. Buna “2. sinyal” hipotezi denir. T Hücre Aktivasyonunda eş uyaran B7 (B7-1 ve B7-2) : Aktive olmuş APC yüzeyinde bulunan bir çeşit periferik membran proteini CD28: Cluster of Differentiation 28 T hücre yüzeyinde eksprese edilen ve T hücre aktivasyonu için gerekli eş uyaran molekülü CTLA 4: CTLA 4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) Helper T hücre yüzeyinde eksprese edilen T hücresine inhibitör sinyal ileten molekül  Lenfosit aktivasyonunda ikinci sinyal: Sinyal 2- T hücre B7/CD28 yüzeyindeki ile ASH yüzeyindeki B7 reseptörü arasındaki antijene özgül olmayan etkileşim. **T hücre yüzeyindeki CD 40 ligandı ile ASH üzerindeki CD40 molekülü T hücre yanıtına doğrudan katılmaz. Ancak ASH nin daha fazla B7 eş uyaran sergilemesini ve T hücre farklılaşmasını sağlayan sitokin sekresyonunu sağlar. Sinyal 2; T hücre aktivasyonunu düzenler CD 28 stimulasyonu: T hücrelerinin aktivasyonunu ve çoğalmasını uyarır. CTLA-4 stimulasyonu: T hücreler için inhibitördür, CD28 eş uyarasını kompetitif olarak inhibe ederek aktivasyonu azaltır. TCR bağlanması ve CD28 aktivasyonu CTLA-4 aktivasyonunu uyarır. Bu olay bağışıklık sisteminde sık rastlanan «feedback inhibisyon» örneklerinden birisidir. Sinyal 2 aktivasyonu düzenler Thelper / Tcytotoxic Aktivasyonu T hücre aktivasyonu THR ne antijen bağlanınca; tirozin kinazlar aktive olur ve hücre zarında bir dizi molekül aktivasyonu  Aktivasyon Sinyali Bu sinyalin net sonucu T-hücrelerinden Interlökin-2 (IL-2) salgılanması ve T-hücre yüzeyinde IL-2 reseptör ekspresyonunun artışıdır. IL-2, T-hücrelerinin çoğalması, farklılaşması ve antijenler tarafından seçilmiş T hücrelerinin yaşamlarını sürdürmelerini sağlar. T lenfositlerin Aktivasyon basamakları  CD8 T hücre aktivasyonunun başlaması için mikropla enfekte bir hücrenin sitoplazmik antijenine gereksinim vardır. Dendritik hücre hem CD8 T hücrelerine hem de CD4 T hücrelerine antijeni sunar. CD4 T yardımcı hücreleri; CD8 sitotoksik T lenfositlerin ve bellek hücrelerin farklılaşmaları ve çoğalmaları için sitokinler üretir.  Efektör Hücreler Efektör T hücrelerinin naïve hücrelerden gelişmesi periferik lenfoid organlarda oluşur. Efektör hücre gelişimi, antijenin tanınması, klonal genişleme ve farklılaşma aşamalarını içerir. Efektör T hücreleri daha sonra enfeksiyon bölgesine göç eder. Thelper hücreler Th1 hücreleri Th2 hücreleri Tcytotoxic hücreler Th bağımlı Th bağımsız: CD8 T hücreleri direkt uyaran aşırı miktarda eş uyaran molekül eksprese eden virüs ile enfekte dendritik hücre Th- 17 IL-17 ve IL-22 nötrofillerin olay yerine göçünü aktive eder (IL-17) ve bağırsak ve diğer dokularda epiteliyal bariyerin korunmasına katkıda bulunur. (IL-22)  Bakteri Virüs Hücre toksini enfekte içi hücre bakteri Üç sınıf efektör T-hücre: üç farklı sınıf patojene yanıt verir  T hücre yanıtının fazları Thelper Hücreler CD4+ hücreler farklı efektör hücre gruplarına (Th1/Th2) farklılaşabilir. Bu hücre gruplarının sitokin salgılama profilleri ve efektör fonksiyonları farklıdır.  Thelper Hücreler Th1 Th1 yönüne farklılaşma hücre içi bakteri ve virusların makrofajları enfekte etmesiyle gelişir. Bu tür enfeksiyonların ortak özelliklerinden birisi doğal bağışık yanıtta IL-12 üretimini uyarmalarıdır. IL-12 CD4+ hücrelere bağlanarak STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4) uyarımı yapmasıdır. STAT 4, Th1 farklılaşmasına neden olan bir transkripsiyon faktörüdür. IFN-g tarafından uyarılan başka bir transkripsiyon faktörü olan T-bet de Th1 farklılaşmasına neden olur.  CD4 hücrelerin işlevsel etkisi *Makrofajların aktivasyonu MQ CD40 - CD40L Th1 Ag Ag IL-12 IFN-γ TNF fagositoz MQ aktivasyonu Enflamatuvar hücrelerin olay yerine çekilmesi Ag temizlenmesi Enflamasyon  Thelper Hücreler Th2 Uyarılmış T hücrelerin Th2 yönüne farklılaşması, aktive B hücreleri tarafından salgılanan IL-4’e bağlıdır. IL-4 transkripsiyon faktörü STAT6 aktivasyonuna neden olur. Antijen sunumuna bağlı olarak GATA-3 (Trans-acting T-cell- specific transcription factor) artışı da Th2 sitokin genlerinin transkripsiyonunu arttırır.  Thelper Hücreler Th1 hücresinin salgıladığı sitokinler: IFN-g TNF-a Th2 hücresinin salgıladığı sitokinler: IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 IL-15 Th1 ve Th2 hücreleri APC üzerindeki CD 40 ile bağlanan CD 40L molekülleri eksprese ederler. T hücre sitokinleri ve biyolojik etkileri  Thelper Hücreler Th1 Etkileri Makrofaj aktivasyonu Hücre içi öldürme mekanizmalarının aktivasyonu O2 bağımsız Serin proteazlar Lizozim Laktoferrin Defensinler Asit hidrolazlar O2 bağımlı Superoksit radikalleri Hidrojen peroksit Hidroksil radikalleri Kronik enfekte makrofajların öldürülmesi T hücre çoğalmasının arttırılması Th-1 IFN-γ Thelper Hücreler Th2 Etkileri B hücre aktivasyonu B hücre çoğalmasını stimule eder. B hücre Ig değişimini (switching) uyarır. Antikor üretimini uyarır. Mast hücrelerini aktive eder. Eozinofilleri aktive eder. Th-2 TH2: Humoral IL-4 immüniteyi düzenler, IL-5 parazit enf.larında rolü var. IL- 4 salgılar ve B hücreleri aktive olur IgE oluşumu IL-5 ile eozinofil etkinleşir (allerjik hastalıklar) Makrofaj aktivasyonunu inhibe eder  Thelper Hücreler Th1 ve Th2 sitokinlerinin antagonist etkileri var!!!!! IFN-γ Th2 yi inhibe eder IL-10 Th1 i inhibe eder. Hücresel Bağışıklık Th1 – Th2 dengesi Humoral Bağışıklık  Thelper Hücreler Th1 ve Th2 hücrelerinin efektör fonksiyonları  TH17: IL-17 ve IL-22 salgılar IL-17 doku hasarının olduğu yere enflamatuvar hücrelerin infiltrasyonunu uyarır IL-22 epitel hücrelerini antimikrobiyal protein sentezlenmesi için uyarır. Th-17 IL-17 IL-22 T hücrelerin farklılaşması Treg ve T17 lenfositleri arasındaki dengenin bozulması otoimmün hastalıklar CD 4 Yardımcı T Hücre (T helper=Th) İşlevleri Sitotoksik T lenfositleri (STL=CTL) Sitoplazmaya direkt giren mikroplara karşı oluşan yanıt Virüsler, bazı hücre içi bakteriler ve protozoa Hücre öldürmesi ag e özgül  Tcytotoxic Hücreler CD8+ lenfositler enfekte olmuş fagositoz yapmayan hücreleri ya da fonksiyonları bozulmuş malign hücreleri öldürürler. Tc hücreleri MHC class I sınırlı sitotoksisite gösterirler. Bu öldürme antijene özgüldür. Aktivasyonla: Perforin, granzimler, granulizin salgılarlar Fas ligand eksprese ederler IFN-g ve TNF salgılarlar  Apopitoz (Hücre ölümü) Vücudumuzdaki her hücre belli bir süre yaşar ve zamanı gelince ölür. Hücre ölümüyle hücre çoğalması arasında kontrollü bir denge vardır. Fas /Fas L: Fas proteini TNF reseptör ailesinin en iyi tanımlanmış üyesidir. Sitotoksik T hücreleri ve NK hücreleri üzerinde hücre ölümünü kontrol eden Fas hücre reseptörü (Fas-L) bulunur. Fas proteini hücre yüzeyinde kendi reseptörüne bağlanır apopitozu uyarabilir Hücre yüzeyindeki ölüm reseptörlerine (Fas, TNFR, DR5) ölüm sinyallerinin (FasL, TNF-alfa, TRAİL) bağlanmasıyla reseptörler trimerik yapı kazanır. Bu şekilde trimerik yapı kazanan reseptör; DISC (Death inducing singnaling complex) adı verilen yapıyı oluşturur. (APOPİTOZ)  Sitotoksik T lenfositleri makrofajları aktive eden ve diğer lökositlerin bölgede toplanmasını sağlayan IFN-γ sitokinini salgılar. CD8 T lenfositler de CD4 TH lenfositler gibi fagosite edilmiş mikropların uzaklaştırılmasına yardımcı olur. CD 4 ve CD 8 T lenfositleri işbirliğinde çalışır. Sitotoksik T Lenfositlerinin (STL) hücre lizis basamakları  Sitotoksik T lenfositler Sitotoksik T hücreleri granzim ve perforin içeren veziküllere sahiptir. Perforinler hedef hücrede delikler açar Granzimler hücrenin apopitoza gitmesine neden olur  Süperantijenler En güçlü immunomodülatör yapılardır MHC SINIF II’ye e direk bağlanırlar, işlenmezler. MHC I’e afinite göstermezler T hücrelerde aktivasyona neden olurlar MHC nonpolimorfik bölgesi ile THR Vβ bölgesine bağlanır S. aureus enterotoksini, P. aeruginosa ekzotoksin A, Streptokok pirojenik ekzotoksin https://www.youtube.com/watch?v=ByZ- DK5DNdM ÖZET