Karaciğer Fizyolojisi ve Hastalıkları PDF

KARACİĞER - FİZYOPATOLOJİ KARACİĞER FONKSİYON TESTLERİ Prof Dr Arif ALTINTAŞ 8.1.2013 1  Karaciğer  Sağ hipokondriumda yer alan büyük bir organ olup sağ ve sol iki lobdan meydana gelir.  Sağ...

KARACİĞER - FİZYOPATOLOJİ KARACİĞER FONKSİYON TESTLERİ Prof Dr Arif ALTINTAŞ 8.1.2013 1  Karaciğer  Sağ hipokondriumda yer alan büyük bir organ olup sağ ve sol iki lobdan meydana gelir.  Sağ lob daha büyüktür. Normal karaciğer  Metabolizmayı ayarlayıcı olarak görev alır (Metabolik şef)  Sadece %10-20 fonksiyon gören bir karaciğer yaşamın sürdürülmesine yeterlidir  Karaciğerin tam alınması 24 saat içinde ölümle sonuçlanır. 8.1.2013 2  Karaciğer Yapısı * Hepatositler => => => => => => => % 60 (parankim hücreleri) * retiküloendoteliyal hücreler Kupffer hücreleri (endotel) => % 30 * hepatik yıldız hücreler Ito hücre, lipositler * bazolateral membran (yüzey) - sinusoidler, kan dolaşımı => % 10 * apikal (canalicular) membran – safra kanalcığı 8.1.2013 3  Karaciğerin yapısı  Karaciğerin; İnsan karaciğerinde  % 76 su 170 000 hepatosit/mg doku  %16 protein 30 000 endotel/mgdoku  % 5-10 glikojen (kupffer+İto)  % 2,2 lipidler Kan akışı Normal Karaciğer fonksiyonu * portal vena * Yeterli sayıda Hepatosit * hepatik arter * karaciğerden geçen yaklaşık kan akışı * kapillar fenestrations - hücrelerin kanla yeterli irtibatı * Fonksiyonal karaciğer rezervi (normal fonksiyondaki karaciğer dokusunun yaklaşık %10-20 si yaşam için yeterlidir) * Rejenerasyon kapasitesi 8.1.2013 4  Karaciğerin temel fonksiyonları 1. Sindirim 2. Ekskresyon Safra yapımı ve salgılanması 3. Sentez (amino asit ve plazma protein sentezi, üre sentezi) 4. Metabolizma ve Biyotransformasyon a. Karbonhidrat metabolizması (glikoneogenez, glikogenez, glikojenoliz) b. Yağ metabolizması (yağ asidi sentezi, kolesterol sentezi ve atılması, lipoprotein sentezi, ketogenez, safra asitleri sentezi, Vit D metabolizması) c. Protein metabolizması d. Hormon metabolizması (steroid metabolizması, yıkımı, peptid ve protein hormon metabol.) e. İlaç ve yabancı madde metabolizması f. Bilirubin metabolizması (bilirubin konjugasyonu ve safra ile atılması) 5. Çözebilirlik, taşıma ve depolama (glikojen, Vit D ve Vit B12, Fe depolama, safra taşıma) 6. Koruma, klerens, detoksifikasyon, inaktivasyon 8.1.2013 5  Karaciğer Fonksiyonları 1. Metabolik düzenleme 2. Hematolojik düzenleme 3. Safra üretimi 8.1.2013 6  Karaciğer Fonksiyonları Metabolik Regülasyon  Karaciğer şunları düzenler: 1. Dolaşım kanının kompozisyonu 2. Besin maddeleri metabolizması 3. Artık ürünlerin etkisizleştirilmesi 4. Besin maddelerinin depolanması 5. İlaç inaktivasyonu 8.1.2013 7  Karaciğerin Metabolik Aktiviteleri  Karbonhidrat metabolizması  Lipid metabolizması  Amino asit metabolizması  Artık ürünler  Vitamin depolanması  Mineral depolanması  İlaç inaktivasyonu 8.1.2013 8  Karaciğer ve Hematolojik Düzenleme (1/2)  Vücutta önemli miktarda kan deposu  Kalp atışı ile hareket eden kanın %25 ini temsil eder  Hematolojik olarak 6 fonksiyon gerçekleştirir 8.1.2013 9  Karaciğer ve Hematolojik Düzenleme (2/2) 1. Fagositozis ve antijen tanıtımı 2. Plazma proteinlerinin sentezi 3. Dolaşım hormonlarının etkisiz kılınması 4. Antikorların etkisizleştirilmesi 5. Toksinlerin biriktirilmesi veya etkisizleştirilmesi 6. Safranın yapılması ve salınımı 8.1.2013 10  Memelilerde büyük safra asitlerinin kimyasal yapısı Alnouti, Y. Toxicol. Sci. 2009 108:225-246; doi:10.1093/toxsci/kfn268 8.1.2013 11  Karaciğer Hastalıkları Sınıflandırmalar:  Seyirine göre  Akut veya kronik  Patofizyolojisine göre  Hepatoselüler veya Kolestazik Hastalık;  Etiyolojisine göre  Akut mu ?  Viral  Kronik mi?  Alkolik  Hepatoselüler mi?  Toksin  Kolestatik mi?  Otoimmun  Safha/Şiddetine göre  Veya karaciğerin damarsal bozukluklarımı?  ESLD (End Stage Liver Disease)  Siroz  Metastatik mi? 8.1.2013 12  I. Hepatoselüler Bozukluklar 8.1.2013 13  Hepatoselüler Bozukluk - Akut  Bu klasik hepatit olgusudur.  Karaciğerde akut bir yangı söz konusudur.  Bulantı, kusma, ateş, sarılık ve karın ağrısı  Tipik olarak, AST ve ALT’de belirgin artış ve ALP’de hafif artış. 8.1.2013 14 Hepatoselüler Bozukluk - Kronik  Kronik hepatitis – Karaciğerde kronik bir yangı reaksiyonu düzelme olmaksızın en az 6 ay devam edebilir  Asemptomatik bir safhada olan hastalar rutin incelemelerle belirlenir  Hastalarda yorgunluk gibi spesifik olmayan belirtiler mevcut olabilir. 8.1.2013 15  Hepatoselüler Bozukluklar a) Karaciğerin Metabolik hastalıkları * Hemokromatozis * Porfiria * Wilson hastalığı * Glikogenozis * Thesaurosis (normal ya da yabancı maddelerin vücutta anormal veya aşırı depolanması) 8.1.2013 16  Hemokromatozis  Demir depolama bozukluğu  Daha çok kalıtsal bir hastalık İntestinal demir emiliminde önemli artış  Doku yıkımı ile birlikte paranşim hücrelerinde aşırı demir birikimi * Sekonder olarak demir aşırı yüklemesi 8.1.2013 17  Hemokromatoz’un Fizyopatolojisi  Yenidoğanda demir metabolizmasında hata  Diyet demir emiliminde artış  Demir aşırı yüklemesi  Fibroz ve organ yetmezliği  Siroz  Kardiomiyopati  Diabetes mellitus  Hipogonadizm 8.1.2013 18  Porfiria Porfirinlerin ya da onların ön maddelerinin birikimiyle karakterize bir hastalık Hem biyosentezinde spesifik enzimlerin kalıtsal ya da edinsel bozukluğudur Örnek : porphyria cutanea tarda - yüksek siroz ve hepatoselüler karsinoma riski taşır 8.1.2013 19  Wilson Hastalığı (hepatolenticular dejenerasyon)  Bakır metabolizmasının kalıtsal bozukluğu  Görülme sıklığı : 1:30 000  Karaciğer bakırının normal ekskresyonunun bozulması  Karaciğer, beyin ve diğer organlarda Cu birikimi  Düşük serum seruloplazmin düzeyi 8.1.2013 20  Glikojenozis  Karaciğerin glikojen Glikojen depolama hastalığıdır  Kalıtsal bir hastalıktır  Asit Maltaz yetersizliği  Dallandırıcı enzim yetersizliği Glikojen depolama hastalığı-Tip IV  Fosfofrüktokinaz yetersizliği  Fosforilaz b kinaz yetersizliği 8.1.2013 21  Glikogenozis  Glikoz früktoz ve Glikoz depolanması ve kullanımı galaktoz hepatik portal vena yoluyla bağırsaklardan karaciğere ulaşır.  Karaciğer kan glikozunu yaklaşık 90 mg/dl düzeyinde stabilize eder. 8.1.2013 22  Metabolik bozukluklar 1. Karbonhidrat metabolizması  Karaciğer kan glikoz düzeyinin düzenlenmesinde önemlidir (glikojen depolama, glikoneogenezis, hormonların hedef organlar üzerindeki etkisi ve inaktivasyonu)  Kronik hastalık – siroz: sonuç insulin direnci yada diyabettir  terminal faz ya da akut şiddetli hastalık– hipoglisemi 2. Lipid metabolizması  sentez/metabolizma (kolesterol, trigliserid, lipoprotein, keto asitler üretiminde)  LDL, CM remnantlar, HDL reseptörler  Yağlı karaciğer  Kolestazis ve/veya uzun süreli karaciğer hastalığı 8.1.2013 23 3. Protein metabolizması  Albumin, pıhtılaşma faktörleri, taşıyıcı proteinlerin sentezinde düşüş  Amino asitlerin oksidatif deaminasyonu ve transaminasyonu 4. Ure döngüsü  Amonyaktak üre sentezi (periportal hepatositlerde); enerji gerektirir (ATP); anahtar enzim – karbamilfosfat sentetaz  Üre sentezi asit-baz dengesi ile ilişkilidir, böbrekte baz (bikarbonat) tasarrufuna neden olur 8.1.2013 24  Hormonal bozukluklar  Karaciğerde bozulmuş hormon klerensi – serbest steroid hormonların kandan alınması ve inaktivasyonu düşer, insulin/glukagon’un inaktivasyonu düşer  Steroid hormon klerensinin düşmesi – androjenlerin östrojenlere periferal aromatizasyonu artar: erkekte jinekomasti, testiküler atrofi, seksüel bozukluklar… görülür 8.1.2013 25  Hepatoselüler Bozukluklar  Hepatitis – Fibrosis – Sirosis - Akut hepatitis - Fulminant hepatitis - Kronik aktif hepatitis - Sirosis - Fibrosis - Hepatoselüler karsinoma 8.1.2013 26  Hepatitis Çoğu zaman viral enfeksiyonun neden olduğu karaciğerin ortak bir yangısıdır. Viral etkenler 5 adettir (A, B, C, D ve E). Yangılar buna göre adalandırılır. Hepatit A ve E tipik olarak bulaşık gıda ve suların sindiriminden kaynaklanır. Etiyoloji akut * Viruslar – klasik olarak inatcı (A,B,C,D,E…) geri kazanım * Diğer viruslar ve (Recovery) kronik bakteriler (leptospira…) aktif * Alkolik hepatitis gizli Klinik formları ilerleyici ? * Akut (örn. fulminant) siroz * Kronik (B, başlıca C) - persistan (inatçı) karsinoma - aktif – ilerleyici 8.1.2013 27  Hepatitis A 8.1.2013 28  Hepatitis Tipleri  İlaçnedenli  Toksik  Alkolik Normal karaciğer  Viral Alkolik yağlı karaciğer Sirotik karaciğer 8.1.2013 29  Akut hepatitis - Etiyoloji  Viral – Hep A, B, D, E, C (daha az), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV).  Toksinler – Alkol (genellikle AST artışı ALT artışından daha büyük; AST>ALT), asetaminofen, mantarlar, diğer bazı ilaçlar.  Iskemi – karaciğer hipoperfüzyonu ile birlikte görülür. 8.1.2013 30  Akut Hepatitis  Çoğu olgular kendiliğinden çözülür (uzun sürede)  örneğin; Hep A, B, alkol, iskemi.  Bazı olgular karaciğer yetmezliğini azaltmada spesifik tedavi gerektirir örneğin; asetaminofen aşırı dozu (N-asetilsistein)  Bazı olgular kronik hepatitis ile sonuçlanabilir  örneğin Hepatit C, B (yetişkinlerde daha az). 8.1.2013 31  Ateşli Hepatik Yetmezlik  Ateşli hepatik yetmezlik akut hepatitis sonuçları daha şiddetli  Karaciğer yetmezliği sarılığın 8. haftasında  Ortak nedenler:  asetaminofen aşırı dozu, Hep A, Hep B, Hep D, Hep E, diğer ilaç reaksiyonları, Wilson Hast.  Klinik görünüm  karaciğer fonksiyonunun hızla gelişmesidir (AST ve ALT fonksiyonu yansıtmaz).  Daha duyarlı indikatör, bilirubin – safra asitleri (açlık ve tokluk)  Hipoglisemi, albumin kaybı.  Ascites, ansefalopati. 8.1.2013 32  Kronik Hepatitis - Etiyoloji  Viral – Hep B ve C.  Metabolik – Non-alkolik steatohepatitis (NASH), Hemochromatosis (demir), Wilson (bakır), alfa-1-antitripsin yetersizliği (AAT-yetersizliği).  AAT yetersizliği en sık gözlenen kalıtsal hastalıklardan birisidir. Karaciğer hastalığı (yükselmiş karaciğer enzimleri, neonatal hepatit, kronik karaciğer hastalığı, siroz ve karaciğer kanseri), akciğer hastalığı (astım, kronik bronşit, amfizem, KOAH ve bronşiektazi) ve cilt hastalıkları (panniculutis) ile kendini gösterir.  AAT enzim: Bir proteaz inhibitörüdür. Plazmada yüksek derişimde bulunur ve dokuyu enflamasyona neden olan hücrelerden gelen enzimlerden korur. Yapısında herhangi bir mutasyon olduğunda, polimerizasyon olur ve karaciğerde toplanır. AAT'de genetik bir eksiklik, enflamasyon sırasında engellenemeyen doku yıkımına neden olur. Bu da akciğerde amfizem ve dolaylı olarak karaciğer sirozuna neden olur.  Otoimmun – otoimmun hepatitis.  Toksin – kronik alkol abuse, methotrexate, alfa-metildopa  Kronik hepatik kongestion – constrictif perikarditis.  Idiopatik. 8.1.2013 33  Siroz  Kronik hepatit herhangi bir nedenle ilerleyici fibroza ve son olarak da siroza dönüşebilir.  Siroz anatomik olarak fibroz ve nodül oluşumu ile karakterize yaygın bir olay olarak tanımlanır.  Kompanze edilmiş Siroz  Karaciğer tam sirotik olduğu halde, görüntüleme teknikleri ve/veya biyopsi ile belirlenirse, birey asemptomatiktir ve komplikasyonlar görülemez  Kompanze edilmemiş siroz  Karaciğer fonksiyon bozukluğu ve/veya portal hipertansiyonun komplikasyonları: Sarılık Hepatik ansefalopati Ascites ve periferal ödem Varisel kanama 8.1.2013 34 Fibrozis Karaciğer Hasarlı Karaciğer J. Biol. Chem. 275 (4), 2000 8.1.2013 35  Ascites Karın boşluğunda sıvı toplanması ascites olarak tanımlanır Oluş mekanizmaları: 1. portal hipertansiyon 2. hipoalbuminemi 3. Dolaşımda değişiklikler (vazodilatasyon, hiperkinetik sirkülasyon) 4. Su - sodyum retansiyonu – ascites oluşumunda böbreğin anahtar rolü  Bu mekanizmalar ödem oluşumundan da sorumludurlar (portal hipertansiyon hariç). 8.1.2013 36  II. Kolestatik Bozukluklar 8.1.2013 37  Kolestazis Kan safra Safra üretimi ve salgılanması Karaciğer * Hepatositlerde taşıyıcı mekanizmalar bağırsak * Hepatositin yapısal bütünlüğü Temel safra kurucuları * Enerji * su * safra tuzları Safra akışı * fosfolipidler * Karaciğer içi safra kanalları * kolesterol ve diğer steroidler * Karaciğer dışı safra kanalları * mineraller * endojen maddeler * ilaçlar, toksinler vb. içine alan ekzojen maddeler, Önemli olan – akışkanlık 8.1.2013 38 Kolestazis nedenleri Hepatosit ve taşıyıcılar * Hepatoselüler * Hepatosit hasarı (enerji metabolizması) * Kanaliküler * Taşıyıcıların doğuştan defektleri (taşıyıcılar) * Taşıma sırasında çeşitli maddeler * Duktuler arasında yarış * Ekstrahepatik * Taşıyıcıların gen basımında değişiklik Kalıtsal bozukluklar (insan) * Progressive familiar intrahepatic cholestasis * Dubin-Johnson sendromu 8.1.2013 39  Akut Kolestazis  Gerçek bir Karaciğer hastalığı değildir  Safra kanallarının hastalığıdır  Genellikle safra kanalında taş oluşumu ya da kanser ile sonuçlanır. 8.1.2013 40  Kronik Kolestazis – Klinik Belirtiler  Hastalar yorgunluk vb spesifik olmayan belirtiler gösterirler.  Bazılarında pruritus (deride ve anüs etrafında kaşıntı) vardır ve rutin kan testleri ile belirlenebilir.  Hastalarda yağda çözünür vitaminler (A,D,E,K) ile yağ sindirim bozuklukları (steatorrhea) görülür. 8.1.2013 41  III. Karaciğerin Damarsal Hastalıkları  Damarsal üç yol 1. Hepatik arter 2. Portal vena 3. Hepatik vena  Hepatik arter hasarları enderdir. Genellikle akut ağrı, sarılık, hipotansiyon, ölüm görülür.  Portal vena trombozisi portal hipertansiyona yol açar. Ascites genellikle hafiftir. Karaciğer fonksiyonları genellikle korunur. Portal hipertansiyon 8.1.2013 42  IV. Karaciğerin Metastazik Hastalıkları  Karaciğer tipik olarak lenfoma, amiloidozis, sarkoidozis ile infiltre olabilir.  Karaciğer metastatik malignansi için ortak yerdir.  İyi huylu bir çok kitlesel lezyonlar karaciğerde görülebilir.  Şiddetli karaciğer hastalıkları gebelik sırasında da görülebilir. 8.1.2013 43  Karaciğer hastalıklarının klinik akibeti 1) progressif hepatoselüler fonksiyon bozukluğu ve hepatositlerde kayıp 2) Karaciğerde kan dolaşımı bozuklukları - portal hipertansiyon ALT ALP Prognoz kötü, Kolesterol ölüm kaçınılmaz Üre 8.1.2013 44  Diğer Belirtiler * Hemostatik bozukluklar (pıhtılaşma bozuklukları, trombositopeni) * Anemi * Metabolik bozukluklar * İmmun bozukluklar * Deri belirtileri sarılık, kaşıntı, kepeklenme, ışığa duyarlılık * Endokrin bozukluklar. Jinekomasti (gynekomasty) 8.1.2013 45  Karaciğer Yıkımı - hepatositlerde hasar - hepatositlerin ölümü - karaciğer paranşim kaybı - diğer karaciğer hücrelerinin aktivasyonu - karaciğer yapısının değişimesi - karaciğer kan akış bozuklukları Karaciğer yıkımının başlıca nedenleri * viruslar (A, B, C, D, E…) * alkol HBV * dolaşım bozuklukları * metabolik hastalıklar * hepatotoksik maddeler (ilaçlar) * tümörler * sistemik hastalıklar Viral karaciğer yıkımının mekanizması * direkt - hücre nekrozu (HAV) * indirekt, immun mekanizmalar aracılığıyla, apoptozis, fas sistem 8.1.2013 46  Karaciğer yıkım reaksiyonu Yıkımlayıcı faktörler Karaciğer reaksiyonu Karaciğer hastalığı 8.1.2013 47  Karaciğer yıkımının mekanizması * Hücre yıkımı * Hücre ölümü Nekroz Apoptozis Hücre ölümünün yolu karaciğer hücrelerinin durumu ve uyarının şiddetine bağımlıdır (ATP, antioksidatif mekanizmalar vb.) Kışkırtıcı mekanizmalar * Oksidatif stres -İntraselüler hepatositte: %2-5 oksijen mitokondride oksidatif mekanizma detoksifikasyon reaksiyonları (sitokrom P450) TNFα, iskemi/reperfüzyon ile ilgili olarak artar - İnterselüler – aktive olmuş fagositler, lökositler, nitrik oksit * Viruslar * Toksinler 8.1.2013 48  SARILIK Sarılık (icterus) hem bilirubin hemoglobin hemoliz taşıma (albumin) Hepatosite giriş Karaciğer parankiminde miktar azalması Gilbert sendromu hepatositlerde hasar/ölüm KONJUGASYON Yenidoğan sarılığı Crigler-Najjar sendrom siroz Rotor sendrom Hepatositten ekskresyon Dubin-Johnson sendrom hepatitis Ailesel kolestazis Safra taşıma kolestazis 8.1.2013 49 Karaciğer yağlanması, karaciğer steatozisi, (steatohepatitis) Etiyopatogenez Alkolik * enerji * metabolik değişiklikler * sitokrom indüksiyonu * TNF üretiminde artış Alkolik steatohepatitis * insulin rezistansı, obezite, DM 2, hiperlipoproteinemi * Fena beslenme, büyük ağırlık kaybı * toksik maddeler, ilaçlar 8.1.2013 50  Karaciğer sirozu * hepatik hasar * fibrozis * nodular rejenerasyon * normal karaciğer mühendisliği geridönüşümsüz distorsiyonu * kan akımı bozuklukları * parankim kaybı Hepatoselüler karsinoma * başlıca sirozda görülür * etiyoloji büyük çapta siroz ile benzerlik içindedir - viruslar (HBV ve HCV!) - alkol toksinler (örn. aflatoksinler, mikotoksinler) - hemokromatozis, porfiria - kombinasyon * Moleküler düzeyde çalışmalar 8.1.2013 51 Sitokin etki Rejenerasyon × apoptosis etkisi Fibroprodüksiyon Kaynak: yangı, endotoksin Kaynak: parankimatöz ve parankimatöz olmayan hücre Otokrin ve parakrin salgılama Bağırsaklarla ilgili geçirgenlik ve endotoksin etkisi Uzun süreli alkol etkisi Portal hipertansiyon Endotoksin portal kana penetre olur ve sitokinleri, NO, oksijen radikalleri üretmek üzere makrofajları uyarır. 8.1.2013 52  Karaciğer Hastalıkları- Biyokimyasal Testler 8.1.2013 53  Karaciğer fonksiyon testleri ne zaman istenir ?  Tanı  Hasta karaciğer hastasımı dır ?  Prognoz  Hastalık akut mu ? kronik mi?  Tarama  Anormal bireylerin gruplanması Hastalıklı bireyler  İlerleyici hastalıklı  Tedaviye cevap veren  Cerrahi müdahaleleri gerektiren 8.1.2013 54  Karaciğer fonksiyon testleri ne zaman istenir ?  Karaciğer hastalıklarının ayırımı  Kolestatik, obstruktif sarılık  Hepatik - infektif, otoimmun, alkol  İncelemede rehber  Viral seroloji  Otoantibadi’ler  Görüntüleme teknikleri  ERCP (Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography) 8.1.2013 55 Karaciğer Hastalıklarında Biyokimyasal Testler  Serum Aminotransferazlar (AST, ALT)  parenşimal yıkım için  Serum Bilirubin  Kolestazis için  Serum Alkalin fosfataz, g-glutamiltranspeptidaz  biliyar epitel yıkımı ve biliyar tıkanma (alkol) için  Serum albumin  sentez fonksiyonu için  Prothrombin zamanı (INR)  Pıhtılaşma (dinamik indikatör) için 8.1.2013 56  AST/ALT artışının nedenleri  Karaciğer yada karaciğer dışı kaynaklı  CK, cTnI, amilaz vb. ölçülür  Karaciğer kaynaklı AST artışları hepatosit yıkımını gösterir:  Hepatitis – viral, otoimmun, alkolik, ilaç ilişkili  Karaciğer dışı kaynaklı olduğunda muhtemelen kas yıkımı ile ilşkilidir:  Miyozitis, hipotiroidizm, yanlış ilaç kullanımı. Kedi – Köpek ALT artışı >>> AST ===> Karaciğer bozuklukları AST artışı >>> ALT ===> İskelet kas bozukluğu (CK artışı ile) At – ruminant Yüksek AST ve normal CK ======> Karaciğer bozuklukları Yüksek AST ve CK ===========> İskelet kas bozukluğu ya da karaciğer ve iskelet kas bozuklukları 8.1.2013 57  Karaciğer kaynaklı AST/ALT artışı  Diğer testlerde hafif artışlarla birlikte transaminazlarda artış hepatitik karaciğer hastalığını gösterir :  Infektif – Hepatitis A/B/C, CMV, EBV ve diğerleri ALT kronik hepatit B/C izlemede AST’den daha iyidir  Otoimmun – otoantibadiler kullanarak doğrulanır  Toksinler Alkolik hepatitis İlaçlar – paracetamol ve diğerleri Metaller – bakır (Wilson hastalığı), demir (hemokromatoz) Zehirler – mantarımsı vb..  Post-transplant reddetme 8.1.2013 58  Hem Bilirubin Hem oksijenaz  Doğru bir ‘karaciğer fonksiyon’ testidir.  Karaciğerde konjuge edilir ve safraya atılır  Konjuge olmuş hiperbilirubinemi’nin konjuge olmamış olandan ayırt edilmesi Biliverdin kullanışlı bir dayanaktır: redüktaz  Obstruktif karaciğer hastalıklarında konjuge bilirubinin safraya ekskresyonu yetersizdir. Konjuge hiperbilirubinemia görülür.  Karaciğer yetmezliğinde hepatosit kitlesinin konjugasyon için yetersizdir.  Yeni doğanların hiperbilirubinemisi hepatosit hamlığı ile ilgili olarak konjuge olmamış bilirubindir. Bilirubin diglukuronid 8.1.2013 59  Bilirubin artışının karaciğer dışı nedenleri  Bilirubin eritrosit yıkımından kaynaklanır, Bu nedenle aşırı hemoliz yada eritrosit yıkımı bilirubini yükseltir (genellikle konjuge olmamış)  Hemoglobinopatiler – orak hücre hastalığı (sickle cell disease), sferositozis vb.  Intravasküler hemoliz ile ilgili diğer sebepler: Toksinler – Wilson hastalığında serbest bakır eritrosit yıkımına ve bilirubin artışıyla birlikte bir normositik anemiye neden olabilir Infeksiyonlar – malaria hiperbilirubinemi’ye neden olabilir Diğerleri – AIH ve alkolik hepatitis. 8.1.2013 60  Plazma ALP artışları  Safra kanal yada kanalcıklarınıda tıkanma ile ilgili karaciğer kaynaklı olanlar:  Mekaniksel – taşlar, malignansi (pankreatik/biliyar)  Yapısal – primer biliyar sirozis (PBC), primer skleroz kolangitis (PSC), cryptogenik sirozis, EHBA  Portal hipertansiyon, CCF  Karaciğer dışı kaynaklı olanlar:  Paget, malignansi vb. hastalıklarda osteoblastlardan kemik izoformu fizyolojik – gebelik, açlık olmadığında intestinal form  Germ hücre tümörleri  Geçici hiperfosfatazemi 8.1.2013 61  Plazma GGT artışı  Steatozis  Alkol ilişkili steatozis, şişmanlık, D.M., NASH (non-alcoholic steatohepatitis)  Fibrozis/sirozis  Alkolik sirozis, PBC, PSC, hemokromatozis, alfa-1-antitripsin yetetrsizliği, Wilson hastalığı...  Aralık ilişkili lezyonlar  Malignansi (HCC yada sekonder)  Granülomatöz hastalık (sarcoidosis, TB…) 8.1.2013 62  Plazma proteinleri  İmmunoglobulinler hariç çoğu plazma proteinleri karaciğerde üretilir  En önemlisi albumin olup kritik olarak ozmotik regülatördür  Akut faz proteinler (anti-proteazlar vb) karaciğerde yapılır  Metal ve vitamin taşıyıcı proteinler (transferrin, seruloplazmin ve Vit D bağlayıcı protein vb) karaciğerde yapılır ve depolanırlar. 8.1.2013 63  Plazma albumin  Plazma albuminin normal düzeyde tutulması hepatosit kitlesinin sadece % 10’u ile başarılabilir  Plazma albumin düzeyi 20 g/L ve altına düştüğünde ascites ve/veya ödem riski artar ve ilaç bağlama/taşıma kapasitesi düşer  Plazma albumin düşüşü genellikle kronik karaciğer hastalıklarında, yetersiz protein alımında yada böbrek/mide-bağırsak kanalından kayıpla oluşabilir 8.1.2013 64  Plazma globulinleri  Plazma golbulinlerinde artışlar alkolik sirozisda (beta/gama köprüsü) immunoglobulin üretimi ile ilgilidir.  Benzer artışlar otoimmun karaciğer hastalıklarında (AIH, PBC vb) görülebilir  Transferrin demir yetersizliğinde artabilir 8.1.2013 65  Siroz – Tanısal Yaklaşım  Alkali fosfataz (ALP) –  Anemi yükselmiş  Lökopeni  Karaciğer fonksiyon  Trombositopeni testleri – yükselmiş  Elektrolit dengesizliği  Bilirubin - yükselmiş  Albumin - düşmüş  Abdominal ya da  Protrombin zamanı – karaciğer ultrasoundu uzamış  CT görüntüleme  Amonyak – yükselmiş  Karaciğer biyopsi 8.1.2013 66 Sirozun prognozu ve klinik skorlama Derecelendirme Parametre 1 2 3 Ascites Yok Hafif Orta Bilirubin (mg/dl) ≤2 2-3 ≥3 Albumin (g/dl) > 3.5 2.8 - 3.5 < 2.8 Protrombin zamanı Kontroldan fazla saniye 1-3 4-6 >6 INR < 1.7 1.8 - 2.3 > 2.3 Ensefalopati Yok Derece 1-2 Derece 3-4 8.1.2013 67  Diğer sekonder biyokimyasal karaciğer testleri  AFP: primer hepatoselüler malignansiler için  Karaciğer rejenerasyonunda da artış gösterir  CA19-9: PSC aktivitesi ve kolanjiokarsinoma için  kolorektal ve pankreatik tümörlerde de artar  Ferritin: hemokromatozis için  Akut hepatik yetmezlikte de salınır  Üre ve kolesterol  Karaciğer yetmezliğinde belirgin olarak düşer  Diagnostik testler  bakır/seruloplazmin, alfa-1-antitrypsin vb. 8.1.2013 68  Teşekkürler 8.1.2013 69  Hepatik ensefalopatide Ayırıcı Tanı Metabolik ensefalopatiler Kafaiçi olaylar Diyabet (hipoglisemi, ketoasidozis) Intraserebral kanama ya da Hipoksia infarction CO2 narkozu Tümör Infeksiyonlar (abseler, Toksik ensefalopatiler meningitis) Alkol (akut alkol intoksikasyonu, Ensefalitis delirium tremens, Wernicke- Korsakoff sendromu) İlaçlar 8.1.2013 70  YAĞ DOKU INSULIN DİRENCİ FFA DIYET-TG HİPERİNSULİNEMI LIPOPROTEINLER (VLDL) FFA TG besinsel yetersizlik insulin mitokondrial fonksiyon bozukluğu   oksidasyon karnitin yetersizliği FA sentezi lipid oksijen peroksidasyon radikalleri glikolizis Krebs döngüsü LPS Hasar, yangı sitokinler 8.1.2013 71  sitokin üretimi endotoksin bağırsak geçirgenliği Besinsel yetersizlik ETANOL membran metabolizma bozuklukları sitokrom P450 indüksiyonu Organel fonksiyon Detoksifikasyon asetaldehid NADH/NAD bozuklukları ve inaktivasyon immunol. uyarım bozuklukları YA sentezi serbest radikaller enzim bozuklukları toksisite  beta-oksidasyon mitokondri  glukoneogenezis Bozuklukları vb. 8.1.2013 72  Fibrogenezis Başlama Bozulmuş hepatositler, endotel hücreler, kupffer hücrelerinden Ekstraselüler matriksde değişim Oksijen radikallerinin üretimi Sürdürme HSC bölünmesinde çeşitli sitokinlerin ve enzimlerin üretimi, kontraktilite, kollagen üretimi, ekstaselüler matrikste değişiklik,HSC ve lökositlerin kemotaksisi, retinoidlerin kaybı Çözüm İnaktivasyon olasılığı varmıdır ? – IL-10 apoptozis 8.1.2013 73  Aktive olmuş yıldız hücresi ÇÖZÜM sitokin reseptörleri sitokin üretimi retinoid kaybı Kas -aktin basımı Apoptozis Yıldız hücresi kollagenaz üretimi ekstraselüler matriks yıkımı kollagen üretimi proliferasyon artmış kontraktilite PDGF, TGF fibrogenezis lökosit kemotaksisi otokrin sitokin TIMPs salgılama TGF Kupffer ET-1 hücreleri Hepatositler MMP-2 IL-6 PDGF MCP-1 Yıkım BAŞLAMA SÜRDÜRME İLERLEME 8.1.2013 74  Hepatik Ensefalopati  Hepatik Ensefalopati; diğer patolojilerin varlığıyla tam olarak tanımlanamamış karaciğer hastalıklarında tüm nörolojik ve psikolojik bulguları sergiler  Beyin ve sinir sistemi hasarı sekonder olarak şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (çoğunlukla kronik hastalık) ve karaciğer yetersizliği neticesinde ortaya çıkar,  Çok faktörlü patogenez tam ve doğru olarak bilinmemektedir  Bulgular decerebration ile komaya göre değişir, Çeşitli sinirsel belirtiler gösterir Dimağ bozukluğu Nöromusküler bozukluk Bilinç değişikliği Geridönüşebilir sendrom 8.1.2013 75  Hepatik Ensefalopatinin Sebepleri Portosistemik Şant oluşumu İlaçlar Radyografik ya da cerrahi olarak yer alan Benzodiazepinler şantlar Narkotikler Spontan oluşmuş şantlar Alkol Vasküler Occlusion Dehidrasyon Portal ya da Hepatik Vena Trombozu Kusma İshal Artan Amonyak üretimi, Emilim ya da Kanama Beyine girişi Diüretikler Diyetle aşırı Protein alımı Büyük hacim paracentesis Mide bağırsak kanamaları Enfeksiyon Primer Hepatoselüler Elektrolit bozuklukları (örnek hipokalemi) Karsinoma Kabızlık Metabolik alkalozis 8.1.2013 76 Hepatik Ensefalopati – Klinik Belirtiler  Serebral ödem  Beyin fıtıklaşması  Progresif, irreverzibl koma  Sürekli nörolojik kayıplar (Hareket, duyu veya zihinsel durum)  Riski artıranlar:  Sepsis  Solunum güçlüğü  Kardiovasküler kollaps  Böbrek yetmezliği 8.1.2013 77 Sabrınız için…… Teşekkürler