Farmacología 2023 PDF

Farmacología Octavio Gimenez 2023 Índice Farmacodinamia 4 Neurotransmisión Colinérgica 8 Neurotransmisión Adrenérgica 17 Modulación de la inflamación: Glucocorticoides 23 Farmacología del Asma...

Farmacología Octavio Gimenez 2023 Índice Farmacodinamia 4 Neurotransmisión Colinérgica 8 Neurotransmisión Adrenérgica 17 Modulación de la inflamación: Glucocorticoides 23 Farmacología del Asma 28 Fármacos Antivirales 33 Fármacos Antiparasitarios 36 Farmacoterapia en niños 40 Farmacocinética 44 Fármacos Opioides 64 Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) 69 Medicamentos durante el embarazo y la lactancia 73 Antiepilépticos (AE) 77 Farmacología de las hormonas sexuales 86 Monitorización de la respuesta terapéutica 94 Antialérgicos 97 Benzodiacepinas (BZD) 101 Uso racional de atb 108 Atb utilizados en infecciones prevalentes 111 Definiciones y concepto Farmacocinética: Tiene que ver con el movimiento, desplazamiento y circulación del fármaco, como ingresa al organismo y circula por el Farmacodinamia: Tiene que ver en cómo el fármaco influye, modula cambia, el funcionamiento en el organismo Farmacogenética: Estudia la regulación genética de la respuesta a los medicamentos Farmacognosia: Conocimiento de que fuentes naturales surgen algunos fármacos Cronofarmacología: Estudia la variabilidad de los fenómenos, farmacología asociada a los ritmos circadianos / temporales Farmacología clínica: Estudio del efecto de los fármacos en seres humano (farmacoepidemiología, farmacoeconomía, farmacovigilancia, farmacoterapia, etc) Fármaco: Sustancia química, principio activo, que tiene ciertos efectos cuando se aplica al individuo (sinónimos: principio activo, ingrediente activo, medicamento) Sustancia química que al interactuar con un organismo vivo da lugar a una respuesta biológica, beneficiosa o tóxica. - Excipiente (vehículo): Sustancia que a la concentraciones presentes en una forma farmacéutica, carece de actividad farmacológica, pensado para dar entre otras cosas volumen, tamaño, color, sabor, etc. Para facilitar su administración. (sin embargo, puede dar reacciones adversas o cambiar la cinética) - Forma farmacéutica: Forma o estado físico en que se presenta el producto para facilitar su fraccionamiento, dosificación, administración o empleo (ej; comprimido, capsula, gragea, gotas, inhalado, ungüento, ampolla, etc) Medicamento: Producto terminado listo para comercializar Producto farmacéutico utilizado para prevención, diagnóstico o tto de una enfermedad, o para modificar un sistema fisiológico en beneficio de quien lo recibe Droga: En español droga se diferencia de fármaco, droga se vincula a sustancia de abuso (ej; cocaína) Receptor: Componente celular (normal o patológico), macromolécula con la cual interactúa el fármaco para dar lugar a su acción. Acción/es farmacológica/s: Efectos obtenidos luego de administrar un fármaco a un organismo vivo. Efectos directos, efectos directos, otros factores Farmacodinamia Interacción fármaco-receptor Características del fármaco para lograr efecto: Afinidad: Capacidad del Selectividad: Capacidad Actividad intrínseca: Capacidad de fármaco (F) de unirse a un de poder diferenciar entre un complejo F-R de generar acciones receptor (R) a través de la diferentes estructuras farmacológicas (activación de eventos formación de enlaces, y moleculares (tipos y post-receptoriales) formar un complejo F-R subtipos de receptores) Actividad intrínseca puede ser: - Total o Parcial - Positiva o Inversa Potencia: Cantidad (n° de moléculas) de fármaco necesarias para lograr determinado efecto Eficacia: Medida de la capacidad del complejo F-R para estimular determinada función Eficacia clínica: Beneficio de un medicamento medido en condiciones ideales (ensayo clínico controlado) Efectividad: Beneficio de un medicamento en las condiciones habituales de uso (práctica clínica) (Eficacia clínica y efectividad son conceptos de evaluación clínica y epidemiológica del efecto, que no deben confundirse con la eficacia de la unión a nivel F-R) Tipos de receptores - Pueden haber receptores intracelulares, que pueden ser receptores citosólicos o receptores nucleares Que interactúan con fármacos que atraviesan la membrana celular (ej; glucocorticoides) - Pueden haber receptores de membrana, que muchas veces actúan a través de segundos mensajeros (ligados a proteínas) También hay receptores de membrana que tienen que ver con corrientes iónicas Tipos de fármacos Según como se comporte el fármacos, hay fármacos agonistas y antagonistas Agonista Imita acciones del ligando Antagonista “Bloquea”, se opone al ligand - Afinidad por el receptor - Afinidad por el receptor - Selectividad (relativa) - Selectividad (relativa) - Actividad intrínseca (total o parcial) - Actividad intrínseca nula Curva dosis-respuesta Para medir o cuantificar esta interacción fármaco-receptor (F-R) se puede utilizar una curva dosis-respuesta Es decir, la diferente respuesta del organismo frente a diferentes dosis de un fármaco - A mayor dosis mayor efecto, pero esto no siempre es tan lineal - Si obtenemos una medición la respuesta a med fármaco Vemos como a diferentes dosis obtenemos difer Donde en el eje x tenemos la concentración del las ordenadas (eje y) el % del efecto máximo al q - Debido a que la curva A genera dificultades al m parámetros, lo que se hace es pasar los datos a (curva B) - Parámetros que podemos obtener: Eficacia, po intrínseca En este caso vemos varias curvas dosis-respuesta. Esto p varias situaciones: - Diferentes efectos de un mismo fármaco farmacológicos puede tener diferentes efectos) - Medición del mismo efecto farmacológico pero en diferen En el caso que varios fármacos sean agonistas de un mis cada uno tendrá su efecto máximo Agonistas puros (completos): Logran el mayor efecto máx Tienen afinidad Agonistas parciales: Su efecto máximo es menor que el d Antagonista competitivo Por ejemplo la atropina que es el antagonista competitivo de la evidenciamos observando que frente a dosis creciente de admin antagonista competitivo, en donde la atropina se unió a recepto y no permitió que se una ACh dentro de determinado nivel y ran concentración, obteniendo curvas similares a la de ACh pero de la derecha, porque hay otra molécula compitiendo por los recep (impresiona que la ACh perdió potencia) Tiene la misma pendiente y altura Fármaco antagonista: Posee afinidad y selectividad por el receptor Pero tiene actividad intrínseca nula (= 0). Su interacción con el receptor se pone de manifiesto en presencia de agonista - No todos los antagonistas se comportan de la misma manera, pueden ser antagonistas competitivos, o agonistas no-competitivos Antagonista no-competitivo - Se unen en otro sitio del receptor (y no en el mismo sitio une el agonista), no compiten por el mismo sitio de unión Cuando se une el antagonista, no permite que se una el sitio activo - A medida que aumenta la cantidad de agonista no-comp un descenso del efecto - Además la pendiente de la curva puede cambiar Efecto de un fármaco es una sumatoria de Efectos directos: Mecanismo de acción, dosis, posología, acciones farmacológicas, reacciones adversas Efectos indirectos: Respuestas benéficas y/o adversas del organismo frente al fármaco Efecto placebo: Beneficio no explicable por efectos directos, indirectos o variables farmacocinéticas - Efecto nocebo: Daño no explicable por efectos directos o indirectos Respuesta poblacional a una dosis de un fármaco - No todos los individuos responden igual - Si graficamos las respuestas, vamos a tener una cur distribución poblacional (campana de gauss) En el medio un promedio en donde la mayoría de las van a tener un respuesta media A los lados vamos a tener desvíos estándar (S.D) en a tener respuestas en donde la mayoría (95%) de los van a tener respuestas promedio ± 2 S.D Por encima de 2 desvíos estándar (individuos hiperse tienen respuesta alta Por debajo de 2 desvíos estándar (individuos de baja sensibilidad) tienen respuesta baja Variabilidad de la respuesta Hay una variabilidad en la respuesta a los medicamentos, debido a diversos factores Factores del individuo - Fisiológicos: Genética, Sexo, Edad, Etnia, cultura, Dieta, Embarazo, Lactancia, Adherencia al tto - Patológicos: Función hepática, Función renal, Función cv, Enfermedades, Hábitos Factores del fármaco - Forma farmacéutica: Comprimido, Gotas, Ampolla, etc - Farmacocinética: Absorción, Distribución, Metabolismo, Eliminación - Farmacodinamia: Mecanismo de acción, Efectos farmacológicos, MEcanismos compensadores, Reacciones adversas - Interacciones: Farmacocinéticas y farmacodinámicas, Con alimentos, Otros. - Efecto placebo, Efecto nocebo, Farmacoepidemiología (Beneficios, Riesgos) Factores del prescriptor - Ética médica - Caudal de conocimientos, Habilidades y destrezas - Formación profesional - Presiones de la industria farmacéutica - Reglamentaciones Factores sociales - Medicamento como bien social - Aspectos regulatorios, Legales, Epidemiológicos, Económicos - Accesibilidad, Educación Neurotransmisión Colinérgica Neurotransmisión - El neurotransmisor (NT) es muy costoso, por lo tanto cada vez que se libera el NT debe haber una recuperación luego de su acción, Luego de actuar puede ser inactivado mediante dos procesos fundamentales, el enzimático (que destruye el NT; el utilizado en la neurotransmisión colinérgica) y fenómenos de recaptación (ocurre por ejemplo en la neurotransmisión adrenérgica) - Es decir, la acción del NT colinérgico termina por destrucción enzimática, y luego recuperación de ese transmisor para que retome el ciclo y sintetice nuevamente el NT - Sector somático: Receptor nicotínico Sector parasimpático: Receptor muscarínico La neurotransmisión colinérgica está dada por dos tipos de receptores Receptor muscarínico: Metabotrópico Receptor nicotínico: Ionotrópico - El receptor nicotínico se encuentra a nivel del - El receptor muscarínico es llamado músculo esquelético o a nivel del sitio preganglionar metabotrópico, ya que la interacción con el NT en - El receptor puede ser por ejemplo un canal de el receptor muscarínico, es una interacción que sodio una vez que es activado induce una activación a El canal de sodio está acoplado a este receptor través de proteína G con segundo mensajero nicotínico, al activarse se abre el canal y entra ACh, (GMPc, AMPc, etc), causando fosforilación de que permite la entrada de Na+ y Ca2+ proteínas y desencadenamiento del efecto Una vez que el transmisor se libera, activa y - El receptor muscarínico principalmente a nivel rápidamente es desactivado para que el mensaje periférico neuroefector, se encuentra a nivel del sea claramente enviado músculo liso, corazón o glándulas. - Existen dos tipos de receptores fundamentales, nicotínicos y muscarínicos Tanto los nicotínicos como los muscarínicos son receptores colinérgicos, pero la ACh (acetilcolina) al interactuar con uno u otro tipo de receptores modula efectos diferentes - En este esquema, que es del sistema autónomo (por lo tanto no aparece la placa motora)  Lo que se observa claramente, es que los nervios periféricos tanto los parasimpático como los simpáticos, establecen una primer sinapsis en lo que es el ganglio autónomo, independientemente de que sea parasimpático o simpático, es colinérgico y a través de la acción de la nicotina - En la terminación post-ganglionar tenemos lo que son los rectores muscarínico cuando hablamos de división parasimpática a nivel efector (músculo liso, corazón, glándulas) El sistema simpático lo que libera es noradrenalina o adrenalina, y su activación es a través de receptores alfa o beta - Entonces, en este esquema lo que se muestra es como la interacción de la ACh se encuentra en las dos divisiones, parasimpático y simpático, o sea que de alguna manera el receptor colinérgico modula ambos sistemas En realidad, cada uno sistema está en equilibrio tanto tónico, fásico, como cronestesico Sistema nervioso periférico (SNP) El SNP se divide en: - Sistema Nervioso Somático: Controla los movimientos voluntarios, y conduce información sensitiva como dolor y tacto. - Sistema Nervioso Autónomo (SNA): Controla la contracción cardiaca, del músculo liso, la secreción de las glándulas y muchas otras funciones vitales. El sistema autónomo se divide en simpático y parasimpático. Sistema nervioso parasimpático - El sistema nervioso parasimpático, se relaciona con procesos de descanso, y su activación está orientada al ahorro de energía - Este le da prioridad a la digestión (aceleración de los movimientos digestivos y secreción de enzimas). - Así, la activación parasimpática produce, entre otras cosas, la disminución del ritmo cardíaco, aumento en la secreción de enzimas digestivas y de insulina, entre otras cosas. Receptores muscarínicos - La acetilcolina (ACh) puede interactuar a través de receptores muscarínicos, y cuando hablamos de receptores muscarínicos a nivel periférico estamos hablando de receptores neuroefectores - Hay subtipos de receptores muscarínicos de M1 a M5 - Aquí tenemos una visión panorámica de los sitios en donde pueden actuar la ACh La ACh con todos su sistema de síntesis, almacenamiento, liberación, acción e inactivación - Podemos interactuar a través de los fármacos con distintos sitios colinérgicos, Se puede modular directamente a través de interacción sobre los precursores de las síntesis de ACh, También se puede actuar sobre la colinesterasa (es la enzima que destruye la acetilcolina en colina y acetil-coA) La colina es rápidamente re-captada para nuevamente entrar en círculo junto a la Acetil- CoA y formar otra vez ACh en la terminación (por eso siempre hay mitocondrias cerca de la terminación) Sistema colinérgico Cuando hablamos del sector colinérgico hay que ver si nos referimos a nivel central o periférico, si nos referimos a un colinérgico autonómico o voluntario (motor) o a la interfase neurohormonal SCP - Cuando hablamos de lo autonómico, hablamos de receptores muscarínicos / nicotínicos - Cuando hablamos de parasimpático, hablamos de receptores muscarínicos - Cuando hablamos de motor, hablamos de receptores muscarínicos Los fármacos interactúan sobre el sector colinérgico, los denominados estimulantes de receptores colinérgicos, se encuentran aquí - Pueden ser acción directa (lado izquierdo); Directamente estimulan los rectores muscarínico o nicotínicos - Pueden ser acción directa (lado derecho) a través de la inhibición de la colinesterasa, si se inhibe la colinesterasa aumenta la cantidad de ACh que se libera (ya que permanece más tiempo en la sinapsis), y por tanto también son estimulantes colinérgicos - Hacia arriba los efectores estimulantes muscarínicos; Nervio, Músculos cardíaco y liso, Glándulas y endotelio - Hacia abajo los efectores estimulantes nicotínicos, que son dos principalmente; Ganglio autonómico y Placa motora - Receptores de ACh: Detallamos distintos receptores (muscarínicos M1, M2, M3,., y nicotínicos) Acciones farmacológicas - Los fármacos parasimpaticolíticos (PSL) inhiben los efectos del estímulo parasimpático y de los parasimpaticomiméticos, bloqueando de forma competitiva y reversible los receptores muscarínicos. Se llama parasimpaticolítico al fármaco que antagoniza las acciones muscarínicas de la acetilcolina mediante el bloqueo del receptor muscarínico Efectos colinérgicos de acción en el sistema nervioso central (SNC) Reacciones adversas del uso de estimulantes colinérgicos - Bloqueo: Se bloquean con fármacos que bloqueen el receptor muscarínico, es decir fármacos anticolinérgicos, como la atropina. Antimuscarínicos Los bloqueantes muscarínicos (como la atropina, antihistamínicos, dopaminérgicos) bloquean receptores muscarínicos - Las distintas dosis provocan efectos que son dosis-dependiente Por ejemplo aquí vemos los efectos de la atropina en relación a la dosis: Neurotransmisión Adrenérgica - El aminoácido tirosina entra a la terminación, por acción de tirosina hidroxilasa se transforma en Dopa, Luego por la dopa descarboxilasa obtenemos Dopamina, y luego por acción de la dopamina beta hidroxilasas obtenemos Noradrenalina (norepinefrina) La noradrenalina se almacena en vesículas, hasta que le llegue algún estímulo para liberarse en sangre - La feniletanolamina N-metiltransferasa (o PNMT), que por metilación transforma la Noradrenalina en Adrenalina (Epinefrina) La adrenalina se almacena en vesículas, hasta que le llegue algún estímulo para liberarse en sangre Una vez que se libera el neurotransmisor la molécula de noradrenalina o adrenalina impacta en la membrana post-sináptica interactuando con los receptores adrenérgicos post- sinápticos, y luego es rápidamente inactivada por acción de enzimas y por la recaptación (siendo la recaptación la vía principal). - La dopamina tiene efectos directos, porque tiene receptores dopaminérgicos propios Pero además efectos indirectos por la formación de noradrenalina La terminación nerviosa neuroefectora presenta una rápida inactivación del neurotransmisor por recaptación, luego de actuar es recaptada por transporte activo (90%), salvo que en el proceso de liberación del NT sea metabolizada por acción de la MAO o la COMT (10%) - Los mecanismos de recaptación (uptake) son de 2 tipos Recaptación tipo 1, que es neuronal Recaptación tipo 2, que es extra-neuronal: Está en varios tejidos, y es principalmente vascular, para las catecolaminas que se encuentren circulando (hormonas), por lo que existe un sistema de inactivación que da cuenta del nivel de catecolaminas circulantes. - Las catecolaminas tienen una vida media muy corta, porque hay enzimas que las degradan Esas enzimas son: MAO: mono-amino-oxidasa COMT: catecol-O-metil-transferasa Por acción de cualquiera de estas 2 enzimas sobre la adrenalina o noradrenalina se produce un metabolito final llamado 3- metoxi- 4-hidroxi- mandelico que se elimina por la orina. Se puede determinar este metabolito (se puede medir en orina) en orina para saber si el metabolismo de las catecolaminas es correcto Si las concentraciones de este metabolito nos dan alteradas significa que la persona puede tener una enfermedad denominada feocromocitoma, que se caracteriza por el aumento de las catecolaminas en sangre y es generador de hipertensión arterial secundaria. - El sistema adrenérgico (también llamado sistema simpático) a nivel periférico ejerce sus efectos a través de los receptores de tipo alfa (α 1 y α 2), beta (β1, β2, β3) y dopa (DOPA 1 y DOPA 2) - En los tres subtipos de receptores, están acoplados a proteína G, que inducen a la adenilato ciclasa, que convierte ATP en AMP cíclico ( AMPc) intracelular Este aumento del AMPc a nivel intracelular, va a desencadenar cascadas de fosforilación (que dependen de pka), amplificando la señal y llevando a la respuesta biológica Receptores Beta Los receptores beta se reúnen en 3 tipos; β1, β2, β3 Receptores β1: Es a fin con la adrenalina y la noradrenalina - Está principalmente distribuido a nivel del corazón Produce un aumento de la actividad del corazón; aumenta la contractilidad (inotropismo), produce taquicardia (cronotropismo), lusitropismo (función diastólica) Aumenta la lipolisis (aunque también lo hacen receptores beta 3) - También está en el riñón: Aumenta la secreción de renina Receptores β2: Posee mayor afinidad por la adrenalina - Tiene un efecto de relajación del músculo liso, produce relajación del esfínter urinario, vasodilatación - Localización: Pulmonar (broncodilatador del músculo liso bronquial), Vasos sanguíneos (vasodilatador), Útero (relajación uterina) Receptores β3: - Estimulación de la lipolisis en el tejido adiposo (actúan sobre los adipocitos) - Tienen un pequeño efecto sobre la contracción cardiaca, son inotrópicos negativos Receptores Alfa Receptores α1: Se encuentran en la membrana post-sináptica - Localización: Corazón, Vasos sanguíneos, Útero, Ojo, Esfínter, Hígado - Efectos: Vasoconstricción, Contracción uterina, Midriasis, Contracción de esfínteres Efecto principal: Vasoconstricción (contracción del músculo liso vascular) Receptores α2: Principalmente en las terminaciones pre-sinápticas!"#!$%!&'($)*+',%!-$! %.)*-)$%*&'%*/0!.!$%!.1)*2!+3&4&*2!($1*!-$&!56%+)$*2!"#!$%!&*!2$+)$+',%!-$!'%24&'%*/ - Se encargan de modular a nivel presináptico la trasmisión del NT - Además los receptores alfa-2 tienen efecto a nivel de las plaquetas, provocan un aumento en la liberación plaquetaria Fármacos adrenérgicos Adrenérgicos Endógenos: - Noradrenalina (norepinefrina): Es el principal neurotransmisor NT de los terminales nerviosas postganglionares simpáticos. - Dopamina: Tiene su propio papel a nivel central, pero también es un intermediario a nivel periférico Es un neurotransmisor de las neuronas del sistema extrapiramidal, vías mesocorticales y mesolímbicas del SNC. - Adrenalina (epinefrina): Se libera principalmente por la médula suprarrenal. Uso clínico: Agonistas Directos: - Agonistas alfa: Tienen menor valor actualmente, debido a sus efectos sobre la presión arterial. Se utilizan sobre todo como descongestivos nasales (nafazolina), y en los cuadros de anafilaxia (epinefrina subcutánea) - Agonistas beta: Uso clínico más relevante Salbutamol (beta-2), Salmeterol, Fenoterol, Efedrina Relajación uterina Agonistas Indirectos: Son aquellos que potencian o liberan la acción del transmisor - Adrenérgicos indirectos (simpaticomiméticos indirectos) Liberadores endógenos de catecolaminas, tiramina, anfetamina También aquellos que inhiben la recaptación (antidepresivos, cocaína) Inhibidores de MAO - Alfa: La pseudoefedrina (prohibidos) se utilizaba como descongestivo nasal - Los antagonistas alfa, es decir los bloqueantes de receptores alfa, se ha reducido su uso Se utilizaron como tto de la HTA, pero se dejaron de utilizar como droga de primera elección - Persiste el uso de antagonistas alfa-1 en la reducción del tamaño de la próstata (hipertrofia prostática benigna) Pero debemos recordar que van a tener efectos a nivel cv, por lo que se debe monitorizar la PA Beta Bloqueantes: Su principal uso en tto: - Hipertensión arterial (HTA) - Cardiopatía isquémica - Insuficiencia cardiaca congestiva - Arritmias - Propiedades farmacológicas: Reducen la FC y contractilidad miocárdica, lo cual provoca disminución del GC - En hipertensos reducen la PA por bloqueo en la liberación de renina desde el aparato yuxtaglomerular. - En el sistema respiratorio: Bloquean receptores beta 2 de músculo liso bronquial, tener cuidad en asmáticos y EPOC por broncoconstricción severa - Efectos metabólicos: Tener precaución en pacientes diabéticos, pueden potenciar las hipoglucemias, e incluso pasar inadvertidas Clasificación Se clasifican en generaciones - 1era gen: No selectivos (Propranolol, Pindolol) - 2era gen: Cardioselectivos, acción solo sobre receptores beta-1 (Atenolol, Metoprolol) - 3era gen: Agregan acción vasodilatadora - No selectivos, con acciones adicionales (Labetalol, Carvedilol) - Selectivos por beta-1, con acciones adicionales (Betaxolol, Celiprolol) Modulación de la inflamación: Glucocorticoides Modulación farmacológica del eje HHS (hipotálamo-hipófiso-suprarrenal) Lo que hace este grupo terapéutico de es simular milar los efectos del cortisol endógeno, - La síntesis de cortisol está regulada básicamente por 3 situaciones; El feedback negativo que tiene el cortisol sobre su eje, para inhibir la sobreproducción de cortisol Hay un aumento en la secreción de ACTH en las primeras horas del día que culmina con el pico máximo de cortisol a las 8 am Además este eje está estimulado por varias situaciones vinculadas al estrés (físico, psicológico) Glucocorticoides como grupo terapéutico Mecanismos de acción - Mecanismo clásico genómico: Depende de la translocación al núcleo de la unión hormona- receptor (receptor citosólico), y de ahí determinar cambios en la transcripción génica de proteínas, que tienen roles en inflamación e inmunomodulación. - Mecanismo no-genómicos: También llevan a efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores Unos es mecanismo que también depende del receptor citosólico corticoides, pero no necesita pasar al núcleo para ejercer su efecto, pudiendo actuar directamente en el citosol sobre ciertas sustancias Otro es un mecanismo en el que existen receptores corticoides en las membranas celulares (sobre todo células inflamatorias), directamente uniéndose a estos receptores podría determinar efectos farmacológicos Por último un mecanismo poco específico, que lo que hace es unirse a las membranas alterando la producción de ATP - Ambas vías van a contribuir al efecto antiinflamatorio e inmunomodulador. Pero tienen ciertas diferencias; Vía genómica (clásica) Vía no-genómica - Receptor citosólico - Receptor de membrana (células - Se une a su receptor a nivel citosólico, el receptor inflamatorias, o asociadas al sistema para unirse se separa de una chaperona hsp, al inmune) unirse, este complejo migra hacia el núcleo. - Requiere dosis altas para activarse (mayor - Se satura a 100 mg o igual a 100 mg) Se activa aún a dosis bajas No se satura (a mayor inflamación, mayor número de receptores) - Es más lenta - Es más rápida Efectos farmacológicos Antiinflamatorios: - Bloqueo respuesta inflamatoria aguda y crónica Inmunosupresor: - Reduce respuesta inmune celular normal y patológica Glucocorticoide: - Aumenta catabolismo carbohidratos, proteínas y lípidos Mineralocorticoide: - Efecto aldosterona símil Efecto antiinflamatorio / inmunosupresor - Aumenta la lisis y redistribución de linfocitos (células T). Inhibición del tráfico leucocitario (reducción del número de células inflamatorias) y reducción del acceso al sitio inflamatorio Reducción de la expresión de CMH (MHC), y reducción de receptores Fc - Reducción síntesis de moléculas inflamatorias (IL-2, IL-6, TNF, Prostaglandina) - Reducción del número de monocitos y macrófagos - Aumento del número de polimorfonucleares y reducción de eosinofilos y basofilos - En células endoteliales disminución de la permeabilidad vascular, expresión de moléculas de adhesión - Disminución de fibroblastos, fibronectina y prostaglandina Efectos metabólicos-glucocorticoideos - Hiperglicemiantes (Diabetógenos; Aumento de la glicemia): Aumenta glucogenolisis, gluconeogénesis y de almacenamiento de glucosa; disminución utilización de glucosa en la periferia - Estimulación proteólisis. Disminución masa muscular, adelgazamiento de la piel - Estimulación de la redistribución de grasa corporal y lipólisis - Disminución niveles de estrógenos y testosterona Efectos hidroelectrolíticos-mineralocorticoideos - Retención hidrosalina (riesgo de HTA) - Riesgo de hipopotasemia - Riesgo de alcalosis - Disminución de densidad mineral ósea: - Aumento de resorción ósea y síntesis de hueso - Disminución de matriz de colágeno - Disminución de absorción intestinal de Ca2+ - Aumento de excreción renal de Ca2+ Efectos terapéuticos - Usos - En tratamiento sustitutivo (insuficiencia suprarrenal) generalmente alcanza con tratar con dosis fisiológicas - En tratamientos no-sustitutivos generalmente necesitamos dosis suprafisiológicas - Para la mayoría de las indicaciones el uso de corticoides es empírico - Usos: Es un tto complementario a la adrenalina en reacciones alérgicas Dermatosis inflamatorias Asma y EPOC Enfermedadesautoinmunes, Artritis reumatoide Enfermedades inflamatorias intestinales Sarcoidosis Glomerulonefritis, Síndrome nefrótico Trasplante de órganos En algunas infecciones Prevención de complicaciones asociadas con la prematurez - Corticoides más usados: Sistémicos: - Hidrocortisona (cortisol) - Prednisona / Prednisolona - Metilprednisona - Dexametasona / Betametasona - Fludrocortisona (como mineralocorticoide) Inhalatorios / Intranasales: - Beclometasona / Fluticasona / Budesonida Tópicos: Hidrocortisona / Triamcinolona / Clobetasol / Betametasona Efectos adversos - Inhibición del eje H-H-Suprarrenal: Esto tiene una dependencia de la dosis y del tiempo A partir de 7,5 mg/día, A partir de 2 semanas Puede persistir por meses luego de la supresión Insuficiencia suprarrenal: Decaimiento, anorexia, hipotensión ortostática, hiponatremia, hipopotasemia Farmacología del Asma - El asma es una enfermedad heterogénea, con alta prevalencia e impacto social - Se caracteriza por inflamación crónica de la vía aérea - Síntomas respiratorios por obstrucción de la vía aérea: sibilancias, disnea, tos, opresión torácica. - Los síntomas son fluctuantes en el tiempo de intensidad variable - Determina limitación al flujo aéreo espiratorio de grado variable Objetivos terapéuticos del tto del asma - Minimizar o evitar síntomas crónicos. - Disminuir número y severidad de las crisis broncoobstructivas. - Evitar limitaciones de actividades escolares/laborales y el ausentismo. - Mantener la función pulmonar lo más cercana a la normal posible. - Minimizar o evitar efectos adversos del tratamiento. - Prevenir mortalidad. Estrategias no farmacológicas - Abandono del tabaco (activo o pasivo). - Recomendar actividad física con la correcta prevención de la broncoobstrucción inducida por el ejercicio - Remover alérgenos: Polvo, ácaros, humedad, moho, mascotas. - Reducir el uso de fármacos que puedan desencadenar crisis: antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), Betabloqueantes. Vía inhalatoria La vía inhalatoria es de suma importancia en el paciente asmático - Permite un efecto local del fármaco - Reduce absorción sistémica - Disminuye incidencia de efectos adversos - Hay que tener en cuenta que incluso con la mejor técnica inhalatoria, el 90% del fármaco se deglute. Las partículas que llegan de forma adecuada son las que miden entre 1 - 5 μm Inhaladores dosis medidas (IDM) Inhalocámara Nebulizaciones Requieren técnica adecuada 1- Agitar el inhalador - Evita la coordinación 2- Exhalar 3- Sellar la pieza bucal entre labios y - Permite que las partículas dientes que llegan sean del tamaño - No mejora eficacia del tto, 4- Disparar y al mismo tiempo inhalar adecuado. permite evitar la coordinación lenta y profundamente Además es útil si el paciente 5- Continuar inhalando hasta llenar los requiere O2 pulmones 6- Contener la respiración 10 seg 7- Espirar lentamente Broncodilatadores: Agonistas β2 adrenérgicos - Si bien el SNS no tiene un papel preponderante en el tono bronquial basal de los pacientes, pero existen abundantes receptores beta 2 (en el músculo liso de la vía aérea, en el epitelio, en glándulas, músculo liso vascular y en paredes alveolares) Esto nos permite modular farmacológicamente estos receptores - Los agonistas β2 adrenérgicos al unirse a los receptores β2, activan una proteína G, que activa a la adenilatociclasa, produciendo aumento del AMPc, que estimula la pka, que fosforila a la miosina y estimula el intercambio de sodio y calcio, generando menor formación de puentes actina miosina y disminución del Ca2+ intracelular, llevando a broncodilatación. - Los agonistas β2 adrenérgicos son los broncodilatadores más potentes, por lo que tienen un rol relevante en las crisis asmáticas. - También se le describen efectos sobre las células inflamatorias, pero con importancia clínica dudosa, debido a que a pesar de poder tener cierto efecto antiinflamatorio genera tolerancia - Además aumentan el clearance mucociliar Farmacocinética La mayoría del fármaco se deglute cuando se administra por vía inhalatoria Extenso metabolismo de primer paso, por lo que la fracción deglutida si bien se absorbe, no llega a la circulación general Accióncorta: Salbutamol; Tiene un inicio rápido de acción de ~ 15 minutos, con una duración del efecto de ~ 4 horas Su uso se reserva particularmente para las exacerbaciones (crisis) Acciónlarga: Salmeterol; Tiene un inicio de acción más lento, pero una duración del efecto de ~ 12 hs Pueden utilizarse de forma preventiva (preventivo) siempre asociados a glucocorticoides inhalados. Su duración más prolongada se debe a que es más liposoluble, y se disocia más lentamente del receptor. Formoterol: Tiene un inicio de acción rápido, pero duración de acción prolongada Acciónultra-larga: Indacaterol; Duración de acción de más de 24 hs (podría administrarse una vez por día) Seguridad / Efectos adversos - Taquicardia: Es bastante frecuente, sobre todo con los de acción corta en las crisis Si bien son agonistas selectivos beta-2, las dosis altas pierden selectividad y pueden causar estimulación de receptores beta-1 cardíacos (produciendo taquicardia) Estimulación beta-2 de receptores cardíacos Vasodilatación por la estimulación beta 2 que puede determinar taquicardia - Temblor (suele desarrollar tolerancia) y ansiedad - Disminución de la presión arterial de O2, por activación beta-2 en vasos sanguíneos pulmonares que determina vasodilatación pulmonar - Alteraciones metabólicas: Aumento de glicemia y ácidos grasos libres. Hipopotasemia Broncodilatadores: Antagonistas muscarínicos El sistema nervioso parasimpático por medio de la liberación de ACh determina el tono de las vías respiratorias La ACh actúa sobre los receptores muscarínicos, donde a nivel del músculo liso bronquial los receptores que predominan son los receptores M3, y el bloqueo de los receptores M3 va a producir broncodilatación como efecto contrario a la ACh. Farmacocinética Su estructura de amonio cuaternario hace que atraviese mal las membranas biológicas; No se absorbe a nivel pulmonar, no atraviesa la barrera hematoencefálica, y la fracción deglutida no se absorbe en el tubo digestivo. Acción corta: Bromuro de ipratropio; Inicia a los 30 minutos, duración 4 - 6 horas. Bloquea todos los tipos de receptores muscarínicos Incluyendo los M2 presinápticos que inhiben la liberación de ACh (entonces bloquearlo causaría un bloqueo de la inhibición) Acción larga: Bromuro de tiotropio; Duración de ~ 24 horas Mayor selectividad sobre receptores M1 y M3 Seguridad / Efectos adversos - Principalmente locales: Sequedad de boca y sabor amargo. - Menos frecuente efectos antimuscarínicos a nivel sistémico: Midriasis, visión borrosa, dificultad en la acomodación, retención urinaria, íleo paralítico, etc. Broncodilatadores: Metilxantinas Pueden ser la cafeína, teofilina, teobromina (presenten en café, mate, chocolate, etc) - De forma farmacológica, la utilizadas son: Teofilina: v/o Aminofilina: i/v - Mecanismos de acción; Se plantean dos mecanismos: Inhibición de la fosfodiesterasa, aumenta el AMPc y GMPc, generando broncodilatación Antagonista competitivo de los receptores de adenosina (la adenosina es broncoconstrictora), generando broncodilatación - Se plantean además para estos fármacos efectos extra-bronquiales: Aumentan la contractilidad diafragmática y de músculos respiratorios accesorios Estimula el centro respiratorio en el SNC Produce vasodilatación renal y aumento de la diuresis Aumentan la contractilidad y la FC, y disminuye la precarga Limitaciones y Efectos adversos Limitaciones: - Gran variabilidad en absorción y metabolismo - Estrecho rango terapéutico - Toxicidad potencialmente grave - Necesidad de monitorización de sus niveles plasmáticos Efectos adversos: - GI: náuseas, vómitos, diarrea, malestar abdominal - CV: arritmias, hipotensión (i/v) - SNC: irritabilidad, insomnio, manía, convulsiones Antiinflamatorios: Glucocorticoides Los glucocorticoides son los fármacos antiinflamatorios por excelencia, inhiben todas las etapas del proceso inflamatorio. Los efectos se generan por la unión de los glucocorticoides a receptores citoplásmicos, y translocación al núcleo, y se unen a secuencia específicas del ADN que se llaman elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE), que produce una modificación de la transcripción genética Esto determina que la mayor parte de los efectos de los glucocorticoides tengan una latencia para el inicio de su acción Glucocorticoides inhalados Existen varios compuestos que pueden utilizarse en la enfermedad asmática (fluticasona, budesonide, beclometasona, ciclesonide, mometasona), y todos estos son igual de eficaces en el tto del asma. Hay diferencia en potencia (fluticasona y budesonide son más potentes) pero esto se corrige ajustando la dosis. Ciclesonide es un profármaco que se activa a nivel pulmonar, por lo cual tendría menos efectos adversos a nivel bucal. Los efectos adversos bucales, se corrigen si el paciente tiene una buena higiene bucal luego de la administración del fármaco Seguridad Siempre se debe utilizar la mínima dosis eficaz (por los potenciales efectos adversos) - Por vía inhalatoria: Los principales efectos adversos son la candidiasis orofaríngea y disfonía. (disminuyen con el enjuague bucal, o con el uso de inhalocámara) - Por vía sistémica: Pueden ser potencialmente graves Antiinflamatorios: Antileucotrienos Los leucotrienos son potentes constrictores del músculo liso bronquial - Tienen menor eficacia que los glucocorticoides, y estos actúan sobre un producto específico de la inflamación que son los leucotrienos (mientras que los glucocorticoides actúan en todas las etapas de la inflamación) No deben sustituir a los glucocorticoides - Tipos: Antagonistas competitivos del receptor de leucotrienos cys LT-1: - Montelukast - Zafirlukast Inhibidores de la lipooxigenasa: - Zileuton Farmacocinética - Se administran por v/o con rápida absorción y alta biodisponibilidad - Alta unión a proteínas plasmáticas - Metabolismo hepático por citocromo p450 Seguridad - Tiene escasos adversos, porque la producción de LT (leucotrienos) suele limitarse a sitios de inflamación. Pero se han asociado a aumento de las transaminasas, vasculitis y eosinofilia. Fármacos Antivirales Forman parte de los fármacos antimicrobianos - Los antivirales se clasifican en función de la etapa del ciclo viral que modulan - Palivizumab: Anticuerpo monoclonal utilizado en pediatría en bronquiolitis por VRS Limitaciones actuales de antivirales - Actúan sobre células humanas, lo que aumenta su toxicidad, por afinidad tanto por estructuras virales como no virales - La actividad antiviral dentro de un mismo grupo terapéutico puede variar, o incluso depender de la dosis que estemos usando - A diferencia de los atb, no hay métodos estandarizados para conocer concentraciones inhibitorias correlacionables a las necesarias en el sitio de infección - Se genera resistencia a sus mecanismos de acción y por diferentes vías. - No actúa en virus en estado latente - Generalmente no erradican la infección viral (excepción en virus de hepatitis C) - El tto precoz es más eficaz (dificultoso porque el diagnóstico no siempre es precoz) Antiherpéticos Son inhibidores de la síntesis de ADN del virus y su replicación viral - Aciclovir: Virus herpes simple (HVS 1 y 2) Varicela (dosis altas) - Valaciclovir: Profármaco del aciclovir - Ganciclovir: Citomegalovirus (CMV) - Valganciclovir: Profármaco del ganciclovir - Aciclovir: Poca absorción percutánea, baja biodisponibilidad sistémica Los intervalos interdosis v/o son cortos (frecuente administración) ya que la vida media es corta (2,5 h) Excreción renal incambiada - Ganciclovir: Baja biodisponibilidad, Vida media también es corta, pero puede tener intervalos interdosis más prolongados (por características farmacodinámicas) Tener precaución con interacciones farmacocinéticas - Los antiherpéticos tienen uso sistémica y también tópico - Efectos adversos: Son sobre todo digestivos (Aciclovir, Valganciclovir) - Efectos tóxicos: - Renales: Aciclovir, Valaciclovir - SNC: Aciclovir, Valaciclovir, Ganciclovir - Médula ósea: Ganciclovir - Embarazo: Ganciclovir Antiinfluenza - Estos medicamentos no han cumplido con el objetivo de curar ni erradicar las infecciones, no han tenido gran impacto en estas cuestiones. Tienen mecanismos de resistencia La profilaxis y tto: Beneficio moderado - Opciones: - Amantadina, Rimantadina - A - Oseltamivir - A y B - Zanamivir - A y B - Efectos adversos de oseltamivir según frecuencia de presentación Antihepatitis C - Interferón alfa + Ribavirina Tenían efectos adversos y tóxicos, Sd influenza like, agranulocitosis, neurotoxicidad, etc - Hoy contamos con combinación de tto de mayor impacto, que ha logrado curación de la infección crónica Sofosbuvir-Daclatasvir Antirretrovirales - Utilizados en TARV contra el VIH - Capacidad de actuar en diferentes etapas del ciclo viral, y la combinación de 2 o más tto logran un control adecuado de la infección Fármacos Antiparasitarios Antiprotozoarios Algunos de estos fármacos no están registrados o sólo se encuentran disponibles en frente a situaciones puntuales. Como cualquier fármaco destinado a combatir agentes infecciosos, el mecanismo de acción se basa en el principio de toxicidad selectiva, afectan funciones o estructuras vitales para el agente nocivo, con mínima o nula afectación de funciones o células huésped Metronidazol Derivado 5’nitromidazol con espectro de actividad antiprotozoario, pero también antibacteriano (anaerobios) Mecanismo de acción Es un profármaco. El grupo 5’nitro requiere un estado de anaerobiosis para activarse a una forma nitro-reducida, por una enzima ferredoxina parasitaria o bacteriana. El metabolito nitro-reducido interfiere con transporte de electrones, produce ruptura de estructura helicoidal y de la función del ADN parasitario/bacteriano (toxicidad selectiva). Espectro de acción - Protozoos: Giardia lamblia. Trichomona vaginalis. Amebiasis: amebicida contra E.histolytica intestinal y extraintestinal - Bacterias: Bacterias contra cocos anaerobio y bacilos gram-negativos anaerobios. Bacteroides, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Campylobacter, Helicobacter pylori, y parcialmente frente a Gardnerella vaginalis. (las bacterias aerobias y anaerobias facultativas son frecuentemente resistentes) - Resistencia: En aerobiosis el O2 compite con el metronidazol por la enzima. Bacteroides puede tener resistencia medidas por cromosomas o plásmidos que alteran el radical nitro. Reacciones adversas - Orina con color rojizo (sin importancia clínica) - Las más frecuentes: Digestivas, náuseas, sabor metálico, xerostomía (sequedad de mucosas) - Graves: Colitis pseudomembranosa por C.difficile (fundamentalmente en inmunodeprimidos) Neurológicas: Parestesias, Convulsiones Hematológicas: Neutropenia Sd de steven-johnson (raro): Afectación cutánea y multiorganica - Evitar en primer trimestre de embarazo - Interrumpir lactancia hasta 48 hs post-uso Interacciones - Alcohol etílico: Efecto antabus o disulfirámico (inhibe aldehído-deshidrogenasa hepática con acumulación de acetaldehído, hasta 48 horas post-tratamiento) La ingesta junto con alcohol produce confusión, desasosiego, vértigo, cefaleas, náuseas, visión borrosa, síncope - Inhibe el metabolismo de warfarina y otros fármacos, potenciando su efecto - Su metabolismo es aumentado por inductores del citocromo (fenobarbital, prednisona, etc) o disminuido por inhibidores del citocromo (posible mayor neurotoxicidad) Farmacocinética - Buena absorción oral. Se puede usar también por vía intravenosa - Alcanza concentraciones bactericidas en secreciones, líquido seminal, pleural, biliar, tejidos pélvicos, abscesos hepáticos, hueso, SNC (abscesos cerebrales), etc. - Tiene un metabolismo hepático con metabolitos activos. Con una vida media de 8 hs - Su eliminación es mayormente (80%) por metabolismo hepático, pero también por orina Hay que reducir o ajustar dosis tanto en insuficiencia hepática como en insuficiencia renal Usos Infecciones anaerobias intestinales y pelvianas, abscesos cerebrales, IOA, endocarditis bacterianas resistentes a penicilina. Vaginosis bacteriana. Erradicación H.pylori (asociado con macrólidos e inhibidores de bomba de protones) Vía de administración - Oral (comprimidos de 500 mg, Solución oral 125-200 mg/5ml) - i/v - Local (óvulos, combinados, crema, loción) Dosis - Tricomoniasis: 2 g v/o (monodosis). Tto de pareja. Asociar tto local - Giardiasis: Adultos 500 mg v/o c/ 8 hs por 7 días Niños 5 mg/kg/día en 3 dosis por 7 días (tto familiar / grupal) Fármacos útiles en toxoplasmosis Antihelmínticos Fármacos usados para tto de infecciones por helmintos - Mebendazol, Albendazol - Praziquantel Mebendazol Derivado benzoimidazólico de amplio uso para oxiurosis y otras enteroparasitosis frecuentes. - Mecanismo de acción: Produce parálisis y muerte del helminto (inhibe la tubulina, y altera captación glucosa por parte del parásito) - Farmacocinética: Nula o escasa absorción oral. Es un tto “local intraintestinal”. Útil para helmintiasis entéricas. Pero no sirve para helmintos tisulares. Dosis no requiere ajuste por edad o falla renal/hepática (dosis niños = adultos) Efectos adversos sistémicos son escasos. Efectos adversos frecuentes (de poca entidad y reversibles): Náuseas, vómitos, diarrea. - Usos: Oxiurosis. Ascaridiasis. Trichuris trichuria. - Dosis en Oxiurosis: v/o 100 mg c/ 12 hs por 3 días (comprimidos, suspensión oral) Puede repetirse a los 7 días  (En oxiuros el tto es grupal) Albendazol Derivado benzoimidazólico con mayor absorción sistémica que el mebendazol. Es útil en tto médico de algunas formas de hidatidosis. Pero requiere tto prolongado, por lo tanto aumenta riesgo de reacciones adversas (leucopenia, toxicidad hepática, alopecia) Praziquiantel Antihelmíntico útil para tratar infecciones sobre todo por tenias, H.nana y otras No figura registrado en la web del MSP para uso humano Antimaláricos: Hidroxicloroquina - Su mecanismo de acción no está del todo claro - Reacciones adversas: Digestivas, hematológicas, oftálmicas. - Es un fármaco con múltiples interacciones, con una farmacocinética compleja - Usos: Malaria, Enfermedades autoinmunes (acción inmunomoduladora) - Fármaco mal usado en la pandemia de COVID. Antiectoparasitarios Farmacoterapia en niños - Los niños determinan una variabilidad fisiológica, que van a hacer que los medicamentos incidan distinto según la etapa del desarrollo, van a haber variaciones en cuanto a características farmacocinéticas y farmacodinámicas - Hay falta de evidencia en niños, la mayoría de los estudios son extrapolación de ensayos clínicos en adultos en niños Etapas del desarrollo Características farmacocinéticas en pediatría - En el feto los fármacos se encuentran en equilibrio con la madre a través de la placenta, que actúa como órgano de excreción del feto, compensando la inmadurez hepática y renal - En RN presenta inmadurez tanto farmacodinámica como farmacocinética, que es mayor si es prematuro, con elevado riesgo de acumulación y de efectos adversos/tóxicos. Absorción / Biodisponibilidad - Siempre que sea posible es de elección la v/o Pero tener en cuenta que en RN la v/o está disminuida, debido a; El pH gástrico está elevado, el vaciado gástrico prolongado, inmadurez de la mucosa intestinal (poca microbiota) Por ejemplo hay ciertos atb que no se dan por v/o en RN, y se recurre a la i/v En lactante y niños la absorción por v/o es similar al adulto - En fármacos con primer paso hepático (eliminación presistémica); biodisponibilidad disminuye aún más Va a depender de la edad, en preescolares el hígado tiene mayor tamaño que el del adulto, por lo que se dice que ese primer paso hepático puede ser mayor, entonces en estas situaciones hay que aumentar la dosis - Inmadurez enzimática; Hasta los 4 - 6 meses de edad hay deficiencia de la α-amilasa intestinal, con absorción irregular e incompleta de pro-fármacos (ej; cloranfenicol) - Debido a que los menores de 5 años no tragan comprimidos, la forma farmacéutica va a ser diferente (ej; soluciones) En caso de fraccionar comprimidos hay que tener ciertas consideraciones. Otras vías de administración - En neonato y lactantes pequeños tienen una absorción percutánea mayor; Riesgo de absorción sistémica y RAM (reacciones adversas a medicamentos) Por eso en RN se evitan usar ciertas cremas tópicas. - Vía rectal: Absorción errática, Efectos adversos locales (aplicaciones de esta vía; ej: diazepam en convulsiones) - Vía intramuscular (i/m): Dolorosa, absorción impredecible, Efectos adversos locales - Inhalatoria: Depende de la técnica y el dispositivo Distribución El volumen de distribución depende del agua corporal, la grasa y la unión a proteínas plasmáticas En el caso de los niños (sobre todo en fetos y RN) el agua corporal es mucho mayor (cerca del 90% en el feto, 80% en el RN, 70% en niños, 60 - 65% en adultos) Las niñas mayores de 10 años tienen una distribución grasa mayor que los varones - En RN y lactantes los fármacos hidrosolubles van a tener mayor volumen de distribución (ej: penicilinas, aminoglucósidos), y pueden requerir mayores dosis. Mientras que los fármacos liposolubles tendrán menor volumen de distribución (ej: psicofármacos, anestésicos) Unión a proteínas plasmáticas (UPP) En RN y lactantes menores a 12 meses hay inmadurez, tienen la UPP disminuida. La albúmina y la alfa glicoproteína que son las principales proteínas de transporte, alcanzan valores similares al adultos recién a los 12 meses - La UPP se encuentra reducida por: - Menor concentración de proteínas - Menor afinidad Por lo tanto, la fracción libre de los fármacos es mayor, aumentando el riesgo de intoxicación (ej: ampicilina, penicilina) - Interacción a nivel del transporte: Hiperbilirrubinemia del RN con ictericia, por lo que al aumentar la bilirrubina que se une a la albúmina, va a haber competencia por esta y esto causa que aumente la bilirrubina libre en sangre que genera toxicidad (ej: ceftriaxona, sulfas, difenilhidantoína) Barrera hematoencefálica La barrera hematoencefálica en el RN está inmadura y tiene mayor permeabilidad, por eso ciertos fármacos (sobre todo liposolubles) tienen mayor pasaje por la barrera hematoencefálica en los RN (ej: opioides, psicofármacos, anestésicos) - En la meningitis aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (pueden utilizarse atb que generalmente no atraviesan la barrera, como ceftriaxona) - En infecciones del SNC evitar aminoglucósidos (ej: gentamicina) dado que no atraviesan la barrera hematoencefálica Metabolismo - El metabolismo de los medicamentos genera habitualmente inactivación para su posterior excreción (la mayoría de los casos) - Hay algunos que el metabolismo genera activación, que es el caso de los profármacos (ej; primidona, enalapril) - Hay otros casos que a través del metabolismo pueden generarse productos tóxicos (ej; paracetamol) - En general el metabolismo se da en el hígado, pero puede suceder en otros órganos como el intestino y el pulmón Citocromo P450 (CYP) Son familias de isoenzimas de oxidorreducción Cuya expresión fenotípica está genéticamente determinada, Es pasible de modificación ambiental por carnes asadas, jugo de pomelo, sustancias químicas, hierbas, fármacos - Fuente de importante variabilidad interindividual e intraindividual en la concentración y respuesta a los fármacos Acetiladores rápidos / lentos - Fuente de múltiples interacciones Metabolismo en niños - El RN tiene una capacidad de metabolización inferior - Los niños entre los 1 a 5 años presentan una capacidad metabólica mayor que el adulto, debido a su volumen hepático (requiriendo dosis mayores para ciertos fármacos) Eliminación: Excreción renal La eliminación también presenta su tiempo de maduración La filtración glomerular madura entre los 3 a 6 meses de vida La función tubular lo hace más lentamente Los fármacos con eliminación predominantemente renal presentan un clearance disminuido  Especial precaución en fármacos de rango terapéutico estrecho (aminoglucósidos, vancomicina, antiepilépticos, etc), porque cuando varía levemente la dosis puede llegar al rango de intoxicación Vida media de eliminación - Neonato: - Volumen de distribución elevado - Preescolar: - Clearance reducido - Volumen de distribución similar al adulto (inmadurez de la función renal) - Clearance mayor - Vida media mayor - Vida media menor Características farmacodinámicas en pediatría En cuanto a las características farmacodinámicas (efectos de los fármacos, mecanismos de acción, interacción del fármaco con el receptor) en los pacientes pediátricos tiene ciertas diferencias - Mayor frecuencia (sobre todo en niños de 3 a 10 años) de hipertermia maligna en anestésicos generales - Mayor sensibilidad a efecto anticolinérgico (ej; antidepresivos, antialérgicos, antieméticos, antipsicóticos) - Mayor sensibilidad al efecto distónico de antipsicóticos - Menor sensibilidad a la adrenalina en RN (menor número o sensibilidad a receptores) - A causa de inmadurez del SNC (sobre todo en menores de 5 años) hay aumento en excitación paradójica (síntomas de inquietud, verborrea, ansiedad, agitación, etc) por benzodiacepinas, por fenobarbital o por antihistamínicos Prescripción racional en pediatría: Pasos Farmacocinética Estudio de los procesos a los cuales es expuesto el fármaco una vez que ingresa al organismo. - Importancia: Principal determinante de la posología La posología se diseña a partir de la interacción de los parámetros farmacocinéticos - Interpretación de monitorización plasmática Procesos y parámetros Estos procesos farmacocinéticos pueden ser cuantificados a través de parámetros farmacocinéticos Curva Concentración plasmática - Tiempo - Vemos una curva de concentración plasmática en función del tiempo, que es una monodosis - La curva tiene dos partes; Una primer parte en la cual las concentraciones plasmáticas aumentan, que termina en un punto donde se alcanza una concentración plasmática máxima, y luego una parte en la cual las concentraciones plasmáticas disminuyen En la primer parte donde aumentan las concentraciones plasmáticas, significa que en esta parte predomina la absorción en comparación a los procesos de eliminación En el punto máximo se igualan la absorción y eliminación Finalmente cuando se absorbió la mayoría del medicamento, comienzan a descender las concentraciones plasmáticas - Existe un valor de concentración, que podríamos llamarlo mínimo, en el cual se comienza a observar el efecto (donde dice inicio) Es a partir de esta concentración que se puede objetivar el efecto Existe una relación entre concentración y efecto, ya que debo alcanzar un nivel umbral o un nivel mínimo de fármaco para lograr desencadenar determinado efecto. - Hay un rango de concentraciones en el cual a medida que aumenta la concentración aumenta los efectos (hasta que se alcanza un máximo) Absorción - Parámetro: Biodisponibilidad Biodisponibilidad Fracción del fármaco administrado que llega al sitio de acción Además hay que tener en cuenta el tiempo en el que logra alcanzar su concentración Una forma para calcular la biodisponibilidad es mediante el cálculo del área debajo de la curva (AUC) de cada una de las gráficas La relación que exista entre el AUC para la vía de administración a analizar (ej; v/o) sobre el AUC para la vía i/v, me dará la biodisponibilidad a analizar - En al vía i/v no hay proceso de absorción, por tanto por definición, su biodisponibilidad va a ser del 100% Regulación de la velocidad de absorción: Liberación sostenida Analizamos las diferencias entre un preparado de liberación inmediata frente a uno de liberación sostenida (diferencias objetivables al mirar la gráfica); - Si me fijo en el pico de contracción plasmática (concentración máxima) va a ser mayor cuando utilizo el preparado de liberación inmediata - Las concentraciones plasmáticas disminuyen mucho más rápido cuando utilizo el preparado de liberación inmediata Por lo que la duración del efecto es mayor en el preparado de liberación sostenida - Lo que nos diferencia estos dos preparados, es que existe un dispositivo dentro del comprimido que utilizo, que determina que la liberación del fármaco a nivel del tubo digestivo sea regulada - Por tanto, los preparados de liberación sostenida regulan la absorción, ya que al tener una absorción más lenta las oscilaciones en las concentraciones plasmáticas sean menores Permite aumentar así los intervalos interdosis, porque mis concentraciones plasmáticas se encuentran dentro del rango terapéutico por más tiempo Factores que influyen en la absorción - Características físico-químicas de los fármacos (pKa, PM, liposolubilidad) Los que tengan elevada liposolubilidad tienen mayor facilidad para atravesar las membranas biológicas - Forma farmacéutica Farmacotecnia: liberación y disolución - Vía de administración: Enteral Parenteral - Fisiológicos: Edad, Efecto de primer paso hepático (eliminación pre-sistémica), Superficie de absorción - Patologías: Vómitos, Diarrea, Trastornos de conciencia, Procesos malabsortivos, etc Vías de administración - Vía i/v: Tiene características como que su biodisponibilidad es siempre del 100% Es la única vía que me permite comenzar en la concentración máxima (concentración pico) - Vía oral (v/o): La formulación puede afectar la absorción Una solución líquida se va absorbe más rápido que en cápsulas o comprimidos Bioequivalencia - Tenemos un producto A y un producto B en este ejemplo, que son el mismo gráfico de concentración en función del tiempo para el mismo fármaco pero de distinta marca comercial Podemos ver que son gráficas similares, porque son bioequivalentes, por lo que son intercambiables (comparten biodisponibilidad) - Un fármaco para ser bioequivalente con otro debe cumplir ciertas características El área debajo de la curva (AUC) del producto A no difiere significativamente del AUC del producto B - Son poco los medicamentos que requieren estudios de bioequivalencia - Están indicados los estudios de intercambiabilidad en casos de alto riesgo sanitario, donde las consecuencias del intercambio puedan ser trascendentes. - Medicamento intercambiable: Medicamento similar o alternativa farmacéutica que ha demostrado la equivalencia biofarmacéutica con el medicamento de referencia De ellos se espera similar biodisponibilidad, luego de ser administrados en dosis equimolares, y por lo tanto que sean terapéuticamente equivalentes Los medicamentos genéricos son intercambiables: son los que se comercializan una vez que vence la patente del innovador, y que ha demostrado ser equivalente con éste. - Medicamento similar: Aquel que contiene el mismo principio activo, en la misma concentración, forma farmacéutica, vía de administración, posología e indicación terapéutica, pudiendo diferir en las características relativas al tamaño y forma del producto, excipientes, envase y rotulado. Distribución Una vez que se absorbe el fármaco, en la circulación sistémica se va a empezar a distribuir por todo el organismo, entonces de qué depende esta distribución; - Propiedades físico-químicas del fármaco Los liposolubles van a tener mayor facilidad para atravesar membranas biológicas, por lo tanto van a penetrar mejor en los tejidos - Unión a proteínas plasmáticas (fracción unida, fracción libre) - Perfusión tisular (los fármacos primero se distribuyen a los órganos más perfundidos) - Fisiología: Edad, embarazo, lactancia - Patologías: obesidad, desnutrición, deshidratación, etc - Una vez que llega la circulación sistémica los fármacos estarán ligados en mayor o menor medida a las proteínas plasmáticas Una vez que salen de la circulación, pasan hacia el líquido intersticial, y comienzan a distribuirse y a metabolizarse - Parámetro farmacocinético de la distribución: Volumen de distribución - El volumen de distribución hace referencia al volumen que sería necesario para contener la cantidad de fármaco en el organismo a la concentración que se encuentra en el plasma - La idea de una dosis-carga (dosis de ataque) es utilizar una dosis mayor a la dosis de mantenimiento, con el objetivo de saturar los reservorios tisulares Al saturar los reservorios tisulares se logra llenar el reservorio para que quede equilibrado con el plasma (evitando que el fármaco salga hacia su reservorio) La dosis-carga permite que en un periodo más corto se logre alcanzar el rango de concentraciones que requiero para ejercer el efecto Una vez que alcanzo el umbral, empiezo a administrar dosis de mantenimiento, para mantenerme dentro de ese rango de concentraciones. Calculamos dosis carga como; El producto del volumen de distribución (Vd) por la concentración (Conc) plasmática que quiero alcanzar Eliminación Dentro del proceso de eliminación se encuentra tanto el metabolismo como la excreción 7!8*)69$1).2:!;$&!9$1*(.&'29.!6)9*+. !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!;$!&*!$?+)$+',%!!