3. RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA.docx

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Consiste en un complejo de activación, diferenciación y regulación de diferentes linajes celulares. El objetivo es discriminar lo propio de lo no propio, y neutralizar y eliminar todo lo que sea conocido como extraño. La inmunidad adaptativa se caracteriza por realizar u...

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Consiste en un complejo de activación, diferenciación y regulación de diferentes linajes celulares. El objetivo es discriminar lo propio de lo no propio, y neutralizar y eliminar todo lo que sea conocido como extraño. La inmunidad adaptativa se caracteriza por realizar una respuesta especializada y con capacidad de generar memoria inmunológica para enfrentar el reingreso inmediato del agente extraño. La especificidad que lo caracteriza implica que su acción tome el tiempo necesario para realizar la sensibilización, diferenciación y expansión clonal de los linfocitos T y B. La aparición de las inmunoglobulinas específicas pueden llevar días o semanas. LA RELACIÓN ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y LA ADAPTATIVA se produce a través de las CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS conocidas como CPA profesionales que cuenta con LINFOCITOS B, CÉLULAS DENDRÍTICAS Y MACRÓFAGOS. Las células presentadoras una vez que posee una sustancia extraña la expresan en la superficie de la membrana celular asociada a las moléculas de complejo mayor de histocompatibilidad, este complejo es reconocido por receptores específicos o TCR y de este modo los LINFOCITOS T se activan y liberan mediadores químicos como interleuquinas y citocinas que amplifican la señal, activan la diferenciación del linaje de los linfocitos T, promueve la expansión clonal de los mismos con el receptor específico y promueve una diferenciación de las células de memoria. FASES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA: Reconocimiento antigénico Activación de linfocitos Replicación clonal Diferenciación a células efectoras Activación celular Estos procesos contienen numerosos mecanismos de señalización como las interacciones célula-célula o a través de moléculas solubles conocidas como mensajeros inmunológicos. Las citoquinas e interleuquinas poseen acción paracrina, autocrina o endocrina. Los linfocitos activados migran a los lugares donde se encuentra el antígeno y provoca allí su acción. PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO: No todas las sustancias reconocidas como no propias o extrañas son procesadas de igual modo por las células presentadoras de antígeno. El procesamiento de cada noxa o antígeno va a depender de varios factores, entre ellos su procedencia y características químicas. Según la naturaleza del estímulo antigénico, proteico, glúcido, lipídico o ácido nucleico, las células dendríticas podrían madurar en diferentes perfiles capaces de activar al linfocito T CD4 y orientar su diferenciación a células T efectoras con variada funcionalidad. Por lo tanto, las células dendríticas orientan el curso de las respuesta inmune adaptativa que ellas mismas ponen en marcha. VÍA ENDOGENA: La presencia de péptidos extraños en el citosol intracelular desencadena el procesamiento antigénico por la VÍA ENDÓGENA. La degradación de proteínas propias o de patógenos que se replican en el citosol (intracelular) (ANTIGENO) en péptidos pequeños como los virus RNA es mediada por el PROTEOSOMA. El PROTEOSOMA (PROCESAMIENTO) consiste en un complejo multimérico que reconoce a péptidos que han sido previamente modificados por la incorporación de ubiquitina. De este modo, el polipéptido ingresa al proteosoma y es fragmentado en péptidos de hasta 8 o 9 aa, los péptidos se translocan al interior del REG utilizando transportadores asociados a la presentación antigénica conocida como TAP. La acción se realiza con gasto de ATP, una vez en el REG, el péptido puede unirse directamente a la hendidura del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1 (PRESENTACION AG) y ser transportado por el golgi hasta ser expuesto en la superficie externa de la membrana plasmática. De este modo, el antígeno está listo para ser presentado y reconocido por los receptores TCR de los linfocitos T cd8. VÍA EXOGENA: La VÍA EXÓGENA O ENDOCÍTICA es la vía usual que se emplea en el procesamiento de proteínas provenientes de patógenos que se replican en el sistema endosomico (origen externo) o distintas noxas que han sido endocitadas (ANTIGENO). La degradación proteolítica dentro de los ENDOSOMAS es mediada por diferentes enzimas entre las que se destacan las CATEPSINAS (PROCESAMIENTO). El ENDOSOMA O FAGOSOMA se fusiona con los lisosomas conformando los FAGOLISISOMAS. Las proteínas se degradan y dan lugar a la formación de péptidos que en el paso final se unen al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (PRESENTACION AG) proveniente del REG. De este modo el péptido es expresado en la superficie del CPA en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, y puede ser presentado y reconocido por los receptores de los linfocitos T cd4. . En el sistema inmune adaptativo hay 3 tipos de moléculas que participan en el reconocimiento antigénico: las del sistema mayor de histocompatibilidad, los receptores de los linfocitos T y los receptores de los linfocitos B. Las MOLÉCULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD son proteínas denominadas antígenos leucocitarios humanos (HLA) que participan en la presentación antigénica. Mientras el reconocimiento de las inmunoglobulinas superficiales y los receptores de los linfocitos T es de muy alta especificidad, las moléculas del complejo mayor interactúan con el antígeno con baja especificidad. 3 tipos (I, II y III): CLASE I: presentes en todas las membranas plasmáticas de todas las células nucleadas del organismo (menos eritrocitos, neuronas y sincitiotrofoblasto). CLASE II: en la membrana plasmática de aquellas células que sean capaces de presentar antígenos. Ej. linfocito B, macrófago, célula dendrítica. LINFOCITOS T: Tanto los linfocitos T vírgenes como activos son capaces de reconocer la presencia de un agente extraño, cuando este se encuentra procesado y expresado en la superficie de la célula presentadora de antígeno en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad. En este reconocimiento participan 3 moléculas: el complejo mayor de histocompatibilidad y el péptido antigénico procesado se encuentran en la superficie de la célula presentadora de antígeno, y por otro lado los receptores de los linfocitos T o TCR que se encuentran en la superficie de los linfocitos T. RECEPTOR T o TCR: formado por 2 cadenas distintas y constituyen un heterodímero anclado en membrana celular de linfocitos T. RECEPTOR T se asemeja a molécula de inmunoglobulina, RECEPTORES DE LINFOCITOS B/BCR: son inmunoglobulinas de isotipos igd e igm monomérica. RECEPTOR B las inmunoglobulinas de superficie capaces de reconocer antígenos solubles sin la necesidad de ser presentados en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad. El linfocito B puede reconocer epitopes de un antígeno en su estado nativo, reconocimiento mediado por receptores B/BCR. Epitopes antigénicos pueden ser reconocidos en circulación o ganglios linfáticos periféricos al sitio de infección. ANTÍGENOS T-DEPENDIENTES: aquellos que tras ingresar en un organismo son fagocitados y procesados por las células presentadoras de antígenos, las cuales exponen los segmentos inmunogénicos a los linfocitos T, que a su vez activan a linfocitos B que promueven anticuerpos específicos para el antígeno inductor. La mayoría de los antígenos bacterianos de naturaleza proteica son T-dependientes, inducen una respuesta inmunitaria eficaz y quedan células memoria que protegen frente a una segunda agresión. ANTÍGENOS TIMO-INDEPENDIENTES: son aquellos que inducen la respuesta humoral (activan los linfocitos B) sin la participación de linfocitos T helpers. Por medio de sus receptores, los linfocitos B, reconoce a antígenos t- independientes los cuales suelen ser moléculas poliméricas con epítopes repetitivos, la mayoría son lipopolisacáridos resistentes a la degradación por lo que no pueden ser procesados ni expuestos en el CMH (surco del complejo mayor de histocompatibilidad). Los linfocitos B se activan y se diferencian a plasmocitos, únicas células capaces de sintetizar y secretar Ig (IgM, IgD, IgA, IgG e IgE), siendo los linfocitos B responsables de la defensa humoral específica. Se encargan de la defensa frente a bacterias y parásitos con modo de vida extracelular. Estos antígenos se subdividen en I y II. Cuando los antígenos timo independientes del TIPO I se encuentren en alta concentración se comportan como activadores poligonales de linfocitos B, acción también conocida como mitogénica. Esta acción se debe a la interacción de los epítopes con los receptores de linfocitos B del tipo inmunoglobulina M de diferentes linfocitos B. De este modo se induce la secreción de inmunoglobulina M pero sin provocar maduración de afinidad memoria celular ni cambios de ese tipo. Sin embargo, las bajas concentraciones provocan una respuesta específica rápida que antecede a la respuesta timo dependiente. El ejemplo típico del antígeno de tipo I es el lipopolisacárido de las bacterias gram-negativas. Los del TIPO II (macromoléculas altamente repetitivas, antígenos polisacáridos multivalentes) provocan un gran entrecruzamiento de receptores BCR que junto con citoquinas de linfocitos T interactúan los linfocitos B cd5 positivos (activación monoclonal). Este se activa debido a la presencia de citocinas de un linfocito T helper cercano, pero sin establecer contacto directo. Produce Ig M pentamérica (forma de estrella). Esta acción juega un papel importante ante la presencia de bacterias cápsuladas que suelen ser difíciles de ingerir por los fagocitos profesionales en forma directa. COLABORACIÓN T-B: El linfocito B por medio de sus BCR reconoce a antígenos T-independientes, el linfocito B endocita el antígeno que reconoce y lo somete a la vía de digestión exógena o endocítica hasta ser presentado al péptido en la hendidura del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II y de este modo ser reconocido por los linfocitos T cd4 y lograr su activación. ACTIVACIÓN y DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS DE LA RIA Células presentadoras de antígeno-CPA, Linfocitos T, Linfocitos B Los linfocitos T y B son morfológicamente indistinguibles, se diferencian entre sí solo por los marcadores celulares y por las diferentes funciones que realizan. Reconocen a través de sus receptores TCR y BCR motivos particulares presentes en los patógenos denominados epítopes antigénicos. El EPITOPE O DETERMINANTE ANTIGÉNICO es cada sitio discreto de una macromolécula presente en la conformación molecular de la superficie del antígeno que es reconocido individualmente por un anticuerpo (a través de su paratope), un TCR o BCR específico. BCR: son inmunoglobulinas unidas al CMH II. La RESPUESTA ADAPTATIVA no se inicia en el foco de la infección sino en los ganglios linfáticos secundarios. El antígeno es llevado por la célula dendrítica que lo capturó en la periferia o llega al ganglio a través de la linfa. Los linfocitos T vírgenes se ubican en el área paracortical del ganglio o zona T. A ese mismo sector son reclutados las células dendríticas maduras guiadas por las quimiocinas. Las células dendríticas maduras tienen gran capacidad para interactuar con los linfocitos T naive ya que además de las interacciones entre el receptor T y complejo mayor de histocompatibilidad y el péptido presentado, existe una interacción entre MOLÉCULAS COESTIMULADORAS como el LFA1 (por parte de linfocito T) con las moléculas ICAM 1 y 2 expresado en las células dendríticas. Sin embargo, es la interacción del TCR, CMH y epitope quien determina la especificidad de la activación. Las MOLÉCULAS CO-RECEPTORAS cd4 y cd8 facilitan el reconocimiento antigénico. Las moléculas cd8 reconocen las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, mientras que las cd4 reconocen al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Todas las moléculas junto con las co- estimuladores se encuentran dispuestas en modo que garanticen la unión. Esta organización se la denomina SINAPSIS INMUNITARIA. Esta es una sinapsis entre dos células del sistema inmune y sirve para que las células inmunes que presentan antígenos y las que los reconocen se transmitan información acerca de qué antígenos hay que responder y cuál es el modo más apropiado de hacerlo. LINFOCITOS T: Para iniciar la activación de los linfocitos T son necesarias 2 señales: la primera es impartida por el reconocimiento del péptido antigénico presentado en el contexto del CMH y el TCR. La segunda se genera por la interacción de las moléculas coestimuladoras cd80 y cd86 en la superficie de la célula presentadora, y cd28 en la superficie del linfocito T. Sí esta 2da señal no se genera, el linfocito T sufrirá un proceso de anergía irreversible que conducirá a la apoptosis celular. Los linfocitos T virgen presentan una baja expresión de receptores para interleuquina 2. La activación del linfocito T a través de la sinapsis inmunológica induce la expresión de receptores de interleuquina 2 de alta afinidad permitiendo de este modo la EXPANSIÓN CLONAL del linfocito activado. DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS T COLABORADORES: Plasticidad de linfocitos T cd4 activos: Según el estímulo, un linfocito T cd4 virgen puede generar distintas líneas efectoras a las que se las denomina perfiles funcionales. PERFILES FUNCIONALES: TH1 con injerencia de microorganismos intracelulares y la autoinmunidad. Se relaciona con la interleuquina 12 y con IFN. TH17 con perfil antimicrobiano y antifúngico. Se relaciona con Ias interleuquinas 1, 6, 21 y 23. TH2 inmunidad anti helmintos y asociada a alérgicas. Se relaciona con la interleuquina 4. Perfil mediado por linfocitos T helper foliculares. Priman la colaboración linfocito T-B para producción de anticuerpos de alta afinidad y linfocitos B memoria. Perfil de linfocitos T reguladores inducibles. Restablecer el equilibrio inmunológico. Se suman a linfocitos T reguladores naturales. EXPANSION CLONAL DE LOS LINFOCITOS TCD8: Los linfocitos T cd8 vírgenes al igual que los linfocitos T cd4 se extravasan en los órganos linfáticos secundarios a fin de interactuar en el área T con las células dendríticas maduras, allí interactúan a través del reconocimiento antigénico en el contexto de CMH de clase I. De este modo, si existe un reconocimiento específico, los linfocitos T cd8 se diferencian a los LINFOCITOS EFECTORES CITOTÓXICOS. Sí no encuentran a su antígeno específico, retornan al torrente sanguíneo a través de los vasos linfáticos eferentes y el conducto torácico. La activación requiere de 2 estímulos (al igual que tcd4): 1) reconocimiento antigénico por medio de los receptores T y 2) por las señales co-estimuladoras. Señales co-estimuladoras son suficientes para inducir 2da señal y conduce a respuesta primaria en linfocitos T cd8, pero No confieren memoria inmunológica. En cambio, si célula dendrítica madura interactuara primero con un linfocito T cd4, este estimula la expresión de moléculas co estimuladoras en la superficie de las células dendríticas (como cd80 y cd86), se produciría una potente 2da señal que conduce al aumento de interleukina 2 y síntesis de receptores de alta afinidad para interleukina 2 en linfocitos T cd8 suficientes para producir ahora la expansión clonal. Colaboración T-B: necesaria para la generación y mantenimiento d ellos linfocitos T cd8 memoria. LINFOCITOS B: los linfocitos B, a diferencia de los linfocitos T, no requieren presentación antigénica por una CPA y son capaces de reconocer su antígeno libre. Hay 3 poblaciones B1, B2 y linfocitos de la zona marginal del bazo. Población B2: es la más abundante en la circulación sanguínea y en los tejidos linfáticos secundarios. En estas localizaciones se concentran el 95% del total de los linfocitos B. Los linfocitos B2 expresan como receptores linfocitarios a isotipos de inmunoglobulina M y D, que definen a las células B2 como maduras o inmaduras. Los linfocitos B2 reconocen epítopos proteicos de modo directo. Para activación de linfocito B2 naive en PLASMOCITO: reconocimiento de epitope antigénico por el receptor BCR, reconocimiento del linfocito T cd4 o T helper folicular ante presentación antigenica que le ofrece al linfocito B en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Se caracterizan porque reconocen un antígeno extraño en un órgano linfoide secundario, proliferan, se seleccionan, interaccionan con linfocitos Th (linfocito T colaborador o helper), realizan el cambio de isotipo (proceso que intercambia los genes que codifican para una IgM por una IgA, IgG o IgE) e hipermutación somática (mutaciones puntuales del ADN que mejoran la afinidad de la inmunoglobulina ante el antígeno). Población B1: se encuentra en bajo número, pero su rol es muy importante, ya que pueden activarse a plasmocitos y producir anticuerpos específicos sin colaboración T-B y puede activarse ante el reconocimiento de epítopes no proteicos. en general reconoce polisacáridos capsulares de bacterias de difícil opsonización. PLASMOCITOS: son la máxima expresión de la especialización de los linfocitos B ya que constituyen a las células que secretan a las INMUNOGLOBULINAS. Solo producen la inmunoglobulina M (aunque a veces pueden producir IgG) y no presentan memoria. Presentan baja afinidad, son poli reactivos y no cooperan con los linfocitos T (son timo-independientes). INMUNOGLOBULINAS: proteínas sintetizadas como respuesta al estímulo de un epitope antígeno especifico. Poseen distintos isotipos (ig A, D, E, G y M). diferentes funciones: reconocer epitope, neutralizar noxa, activar complemento por vía clásica y facilitar fagocitosis cuando se forma el complejo antígeno-anticuerpo. Linfocitos de la zona marginal del bazo: nos defienden frente antígenos de naturaleza polisacárida, realizan respuestas timo-independientes y se les ha asociado un importante papel en el reconocimiento de inmunocomplejos presentes en la sangre cuando pasan por el bazo debido a la alta cantidad de receptores del complemento (CD21) que presentan en su superficie LINFOCITOS T: son las células más relevantes en la acción de dirigir las respuestas del sistema inmune y son responsables de la defensa celular específica. Funcionalmente se encargan de la defensa frente a bacterias y parásitos con modo de vida intracelular, células infectadas por virus y células tumorales. Estos se activan en órganos o tejidos linfoides gracias a la presentación antigénica por una CPA que llegó a estos órganos por vía linfática. Todos los linfocitos van a tener en común la presencia de un TCR, de una molécula receptora de la molécula co-estimuladora y la molécula CD3. Se encuentran los linfocitos Th (colaboradores o helper), linfocitos Tc (citotóxicos) y linfocitos NKT. Los linfocitos T helpers llevan además de la molécula CD3, la molécula CD4. Estos linfocitos pueden ser th1 o th2: -Th 1: induce una respuesta celular (induce la producción de Ig G por los linfocitos B). Activan a los linfocitos T citotóxicos y aumentan la actividad fagocitica de los macrofagos (a través del interferon gamma). -Th 2: induce la respuesta humoral. Activan a los linfocitos B para producir anticuerpos. Los linfocitos T citotóxicos son los encargados de ejecutar directamente una respuesta. Tienen en forma diferencial a la molécula CD8. Existen 2 formas de activarse: -De manera independiente de linfocito T helper -De manera dependiente de linfocito T helper Los linfocitos T, a diferencia de los linfocitos B, no reconocen antígenos libres en su forma nativa, sino que reconocen antígenos que son procesados enzimáticamente y presentados por las CPA. ACCION DE LOS ANTICUERPOS/INMUNOGLOBULINAS: -reconocimiento de epitope antigénico de alta afinidad química -neutralizacion de la noxa -accion opsonizante que facilita reconocimietno de agente extraño por células fagocíticas -dirección de otros mecanismos efectores como la activación del complemento por vía clásica y lisis celular dependiente de anticuerpos (adcc) Isotipos igg 1 y igg3: inducen citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Durante accion citolítica, nk, macrófagos, neutrófilos ingresan a las células portadoras de los antígenos por reconocer la presencia de inmunocomplejos a través de fracción fc de los anticuerpos. CITOTOXICIDAD: mecanismo efector para la eliminación de la noxa Forma especial de citotoxicidad dependiente de anticuerpos también puede ser desencadenada por iga e ige, o por eosinófilos (EOSINOFILOS: ESPECIALIZADOS EN ATACAR AGENTES PATOGENOS MUY GRANDES QUE NO PUEDEN FAGOCITARSE COMO PARASITOS). Unica forma de eliminar es rodearla de células efectoras que exociten sobre ella su contenido quimico. Durante su maduracion a células efectoras, los linfocitos T cd8 sintetizan componentes presentes en sus gránulos secretorios. Linfocitos T cd8 activos que llegan al sitio de infección, contactan a células infectadas a través de sinapsis inmunológica (conformada por TCR, péptido antigénico presentado en contexto de CMH clase I, integrina lf1, moléculas de adhesión Icam expresadas en células diana). Si el reconocimiento antigénico es eficiente: inicia accion citotóxica por 2 mecanismos distintos que llevan a apoptosis de célula diana. MECANISMO SECRETORIO: mediada por liberación de gránulos de gransina y perforina MECANISMO a través de sistema faz-fazligando: conduce a apoptosis celular por medio de activación de las caspazas? RESTABLECIMEINTO DEL EQUILIBRIO: Una vez desencadenada la respuesta inmunológica, hay que comenzar las funciones regenerativas: Reparación de tejido conectivo/fibrosis: -Angiogénesis: crítico en proceso inflamatorios. Plaquetas producen quemioquinas que reclutan a neutrófilos a hacer foco inflamatoria agudo. Quemioquinas 1 y 8 favorecen angiogénesis. Quemioquinas 9,10 y 11 inhiben la inflamación e inmovilizan a los fibroblastos (Regulación del proceso) -Formación de tejido de granulación por migración y proliferación de fibroblastos -Depósito de MEC: firboblastos sintetizan matriz extracelular -Remodelación y organización del tejido fibroso SISTEMA LINFATICO SISTEMA LINFÁTICO: estructura anatómica con órganos y vasos linfáticos ubicados estratégicamente en distintos lugares del organismos, intercomunicados con el sistema cardiovascular. FUNCIONES: -Drenar el líquido intersticial -Transportar grasa -Detener las infecciones POBLACIONES CELULARES: -Células epiteliales, células reticulares -Macrofagos y células dendríticas - Linfocitos T y B ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS O CENTRALES: Estos proporcionan el entorno para la formación linfocitaria/linfopoyesis, estimulan la maduración de los linfocitos T adquiriendo receptores específicos para cada antígeno y generan la selección de modo que posean auto tolerancia evitando el desarrollo de mecanismos autoinmunes. Son los órganos donde se originan y maduración los linfocitos T y B. La maduración linfocitaria en órganos primarios no requiere de la presencia del antígeno. MÉDULA ÓSEA: en el interior de los huesos esponjosos, cresta iliaca, cuerpos vertebrales, epífisis de huesos largos, etc. La AMARILLA produce células grasas, cartílago y hueso. La ROJA produce células pluripotenciales o células madre hematopoyéticas dando origen a plaquetas, glóbulos rojos y blancos. Las células madre se dividen en 2 linajes: MIELOIDE (origina células de la sangre: plaquetas, eritrocitos, granunolcitos. Macrófagos y células dendríticas tienen un precursor intermedio común: monocito) y LINFOIDE (da a linfocitos T, B y natural killer). MEDULA OSEA COMO ÓRGANO LINFATICO SECUNDARIO: Este órgano produce anticuerpos durante la respuesta secundaria humoral. Inicia con posterioridad a la respuesta de los órganos linfoides secundarios clásicos (responden de forma inmediata, pero durante poco tiempo), pero da una respuesta más prolongada de producción de anticuerpos, llegando a ser responsable del 80% de estos. TIMO: Va involucionando con la edad a partir de la pubertad (maduración de linfocitos T en el timo decae en la vida adulta). Su función principal es madurar a los linfocitos T, los cuales luego abandonan el timo hacia los ganglios linfáticos y bazo a través de sangre periférica. Es un órgano bilobulado. Los linfocitos T inmaduros migran desde la médula ósea al timo a través del torrente sanguíneo. La CORTEZA tiene los linfocitos T inmaduros los cuales aún no tienen la capacidad de distinguir lo propio de lo no propio. En la MÉDULA se encuentran los linfocitos T maduros. CÉLULAS LINFOIDEAS: linfocitos T precursores (timocitos) CÉLULAS NO LINFOIDES que constituyen el estroma tímico: -CÉLULAS EPITELIALES: células nodrizas ubicadas en la corteza más externa. Expresan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (muy importante para reconocimiento y selección de los linfocito T aptos para el reconocimiento antigénico) células dendríticas epiteliales en la corteza. Expresan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I células medulares epiteliales de Kulchitsky en la médula profunda. Producen hormonas involucradas en la maduración de los linfocitos T -CÉLULAS DENDRITICAS INTERDIGITANTES: inducen la tolerancia -MACRÓFAGOS: inducen la tolerancia PROCESO DE MADURACIÓN INTRATIMICA DE LOS LINFOCITOS T Los linfocitos T precursores ingresan al timo y se ubican en la corteza (donde se dividen constantemente). 10% de linfocitos en medula. Los timocitos van interactuando con células estromales del CMH estableciéndose la selección de linfocitos Solo salen al torrente sanguíneo como linfocitos T maduros las células autotolernates y capaces de reconocer antígenos extraños. La mayoría de los linfocitos no logran terminar su proceso de maduración por lo que son eliminados (autorreactivos=reconocen moléculas del propio individuo denominados autoantígenos, o tienen afinidad demasiado elevada hacia las propias moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad). Los que logran terminar su proceso madurativo y diferenciación son liberados al torrente sanguíneo y se distribuyen a los diferentes tejidos como células CD4 y CD8. ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS/PERIFERICOS: Proveen entorno para que linfocitos interacciones entre si o con CPA y para que entren en contacto con antígeno soluble y se desencadene respuesta inmune humoral o celular y que se disemine por todo el cuerpo. FUNCION PRINCIPAL: proveer sitios de reconocimiento y eliminación de antígenos que hayan logrado entran al organismo. GANGLIOS LINFATICOS: reconocen antígenos de los tejidos BAZO: reconoce antígenos de la sangre MALT (TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS): reconoce antígenos de las mucosas Linfocitos maduros vírgenes que salen de los órganos primarios migran a los órganos secundarios periféricos. Según su estructura histológica se clasifican en: CAPSULADOS: poseen envoltura de tejido conectivo. En ellos se produce respuesta humoral como consecuencia de la generación de anticuerpos que se distribuirán en la circulación general y una respuesta celular local. GANGLIOS LINFATICOS y BAZO. NO CAPSULADOS: protegen de los antígenos que entran directamente a través de mucosas. Su respuesta es la secreción de inmunoglobulina A secretoria que recubrirá la superficie de la mucosa. MALT GANGLIOS LINFATICOS: estructuras con forma arriñonada. Envueltas en capsula. Se interponene entre los vasos que transportan la linfa de los tejidos hacia las venas. 1era estructura linfoide organizada, se encuentra un antígeno que procede de los espacios tisurales. Diseñados para detener al antígeno (Varios vasos linfativos aferentes pero solo uno eferente). Se agrupan formando cadenas ganglionares. Son el lugar por excelencia de la presentación de antígenos provenientes del exterior. Capsula externa de tejido conectivo denso emite proyecciones hacia el interior (trabeculas). Ilio: lugar por donde entran y salen vasos sanguíneos y vaso eferente. CORTEZA: área rica en linfocitos B con macrófagos. Se distinguen folículos primarios (linfocitos B maduros en reposo) y folículos secundarios (tras la estimulación antigénica con manto y centro germinal) PARACORTEZA: rica en linfocitos T y células dendríticas interdigitantes. MEDULA: linfocitos B y T, células plasmáticas y macrófagos. BAZO: Recubierto por peritoneo. Detrás del estomago y debajo del diafragma. No es un órgano vital. Carece de vasos linfáticos. Antígeno circulante llega de arteria esplénica que entra al órgano del ilio. Arteriolas vacían contenido en zona marginal de pulpa blanca. De arteriolas arrancan las vénulas que se unen formando una vena esplénica que sale del órgano. Capsula de tejido conectivo de la que salen trabéculas hacia el interior limitándolo en compartimientos donde se distinguen 2 tipos de tejidos: pulpa blanca y roja. PULPA BLANCA: ocupada por linfocitos T. nódulos/folículos primarios donde se localizan linfocitos B vírgenes/foliculares. PULPA ROJA: red de sinusoides venosos que contienen macrófagos residentes especializados que se encargan de destruir eritrocitos y plaquetas envejecidos. MALT: Consisten en tejidos como acúmulos dispersos de linfocitos o estructuras organizadas, pero nunca con capsulas. Células plasmáticas del MALT son mas numerosas que la suma de las mismas en los otros tejidos linfoides secundarios. -gastrointestinal (GALT)- bronquial (BALT)- respiratorio y nasal (NALT)- conjuntiva (CALT)- orofaríngeo (ANILLO DE WALDEYER) GALT: epitelio especializado en transportar antígenos desde la luz del conducto al tejido linfoide subyacente. En intestino delgado antígeno entra a través de células M epiteliales (se sitúan en la membrana mucosa emplazada sobre los folículos linfoides y en membrana invaginada=ribete en cepillo). Membrana presenta concavidad que alberga linfocitos B, T y macrófagos. Antígenos endocitados son transportados al bolsillo basolateral, como celula M es rica en CMH clase II, el antígeno es presentado a linfocitos T cd4. Se estimulan los linfocitos B del folículo subyacente, que algunos son sensibilizados y viajan por linfa, atraviesan ganglios linfáticos mesentéricos, pasan por conducto torácico a sangre. Luego regresan por capilares a lamina propia del intestino donde se distribuyen de modo difuso y se diferencian a células plasmáticas especializadas que secretan igA secretoria que atraviesa capa de células y cubre zona apical que da a luz intestinal. igA secretorias pueden interaccionar con el antígeno que le dio origen a la respuesta. El resto de los linfocitos B activados se diferencian in situ y las células plasmáticas liberan inmunoglobulinas en la misma zona. ANILLO LINFÁTICO DE WALDEYER: es la primera línea de defensa de los patógenos extraños que pudieron ingresar por vía aérea o digestiva. Es de mayor importancia durante la infancia, en adultez se atrofian. Este anillo es una estructura circular de tejido linfoide ubicado en las 3 porciones de la faringe, su importancia radica en la inmunidad local y sistémica. En forma difusa en pared faríngea, pero forma varios conglomerados principales denominados amígdalas: -Amígdalas palatinas/tonsilas: situadas en la orofaringe -Amígdalas tubáricas: de menor tamaño localizada junto al orificio de trompa de eustaquio -Amígdalas linguales: en la base de la lengua -Adenoides/amígdalas faríngeas: situadas en la rinofaringe RESPUESTA INMUNOLÓGICA DEL ANILLO DE WALDEYER: -GENERAL: en esta se da lugar a la producción de inmunoglobulinas que luego pasarán al torrente sanguíneo y al tubo digestivo. -LOCAL: es la encargada de la producción de inmunoglobulinas secretoras mediante un mecanismo denominado simbiosis linfoepitelial, esta se produce por la migración de linfocitos desde el interior de la amígdala. CIRCULACION LINFATICA: El líquido intersticial es un filtrado del plasma sanguíneo proveniente de capilares, su contenido es casi igual al del plasma, pero difiere de él por presentar baja concentración de proteínas debido a que estas no logran atravesar los capilares con facilidad. El líquido intersticial es un solvente acuoso que contiene azúcares, aa, ácidos grasos, coenzimas, hormonas, NT, sales minerales y productos de desechos de la célula. La linfa es considerada como parte del líquido intersticial. El sistema linfático regresa las proteínas y el exceso de líquido intersticial a la circulación general, para que esto ocurra la linfa se incorpora por el conducto torácico y de este modo la transporta hasta el sistema venoso, la linfa circula lentamente ya que en el sistema linfático no existe un órgano impulsor equivalente al corazón. El proceso de transporte de la linfa se inicia en los capilares linfáticos en lo que penetra líquido intersticial gracias a la diferencia de presión, posteriormente el avance del fluido se ve favorecido por la existencia de válvulas en los conductos de mayor tamaño que impiden el retroceso y la contracción de la pared de los vasos que están dotados de fibras musculares. Los capilares linfáticos se unen formando una red de conductos que desembocan en vasos de mayor diámetro, finalmente toda la linfa que se produce en el organismo termina en el conducto linfático derecho (drena mitad superior derecha del cuerpo) y el conducto torácico (para el resto del cuerpo). Una vez que linfocitos llegan a órgano linfoide secundario, se mueven de un órgano a otro a través de sangre y linfa: trafico linfoc itario entre tejidos, sist linfático y sangre. Cuando entra un antígeno, los linfocitos específicos desaparecen de circulación sanguínea antes de las 24 hs (ATRAPAMIENTO: linfocitos han sido reclutados en órganos linfoides secundarios donde contactan con antígeno que han sido presentado y procesado por CPA). 3 dias después, linfocitos abandonan el órgano linfoide y en el caso de los linfocitos B al llegar al tejido donde se produjo entrada de noxa, se diferencian a células plasmáticas productoras de anticuerpos. ÁREAS INMUNOLÓGICAMENTE PRIVILEGIADAS: OASIS INMUNITARIOS. Barreras físicas especializadas que impiden biológica y físicamente la entrada de agentes extraños. Son aquellas en las que normalmente no existe respuesta inmune o muy baja (ya que los procesos inflamatorios podrían ser lesivos para el individuo): CEREBRO, TESTÍCULOS y CÁMARA ANTERIOR DEL OJO. Están protegidas por fuertes barreras entre sangre y tejido (ej. la barrera hematoencefálica) y bajas permeabilidades o sistemas específicos de transporte. NOXA-ANTÍGENO: Se considera NOXA O ANTÍGENO a toda sustancia reconocida como extraña, generalmente de origen exógeno. Se caracteriza por unirse específicamente a la región hipervariable de una molécula de anticuerpo específica (paratope) o a un receptor de linfocito T o TCR. Los anticuerpos pueden reconocer como antígenos a casi todos los tipos de moléculas biológicas tales como metabolitos intermedios simples, azúcares, lípidos, hormonas, macromoléculas, hidratos de carbono, proteínas, ácidos nucleicos, etc. Aunque todos los antígenos son reconocidos por linfocitos T específicos en el contexto del CMH o sus anticuerpos, solo algunos son capaces de activar a los linfocitos y desencadenan una respuesta inmunológica. Los antígenos deben cumplir dos propiedades fundamentales: inmunogenicidad y antigenicidad. Antigenicidad: capacidad que tiene una sustancia, noxa o partícula de ser reconocido como agente extraño. Inmunogenicidad: capacidad que tiene el antígeno de estimular la activación de los linfocitos T o B. No todos los antígenos poseen las mismas características químicas o estructurales. ANTÍGENOS INCOMPLETOS O HAPTENOS: molécula química definida de pequeño tamaño que puede unirse a los anticuerpos pero por sí sola es incapaz de desencadenar una respuesta inmune, es decir, presenta antigenicidad pero no es inmunógeno. Pero qué unido covalentemente a una molécula portadora o carrier se comporta como un inmunógeno. Los ácidos nucleicos, la penicilina o ciertos metales pesados son antígenos incompletos o haptenos y solo cuando se unen a una proteína plasmática se transforma en un antígeno completo con capacidad inmunogénica. SUPERANTÍGENOS: proteínas no procesadas intracelularmente por CPA, entonces se unen como proteínas intactas a las regiones no polimórficas de las moléculas del CMH de clase II. Activación policlonal de la mayoría de los linfocitos T de un individuo se realiza mediante unión de complejo superantigeno - CMH - segmento variable d ellos receptores de los linfocitos T. Esta interacción causa activación masiva de linfocitos T y se secretan grandes cantidades de citocinas al medio. Actividades biológicas causadas por los superantigenos: -MITOGENESIS: mitosis de los linfocitos T -PIROGENICIDAD: capacidad de provocar fiebre -ANERGIA: falta de respuesta de linfocitos T -APOPTOSIS: de los linfocitos T luego de ser activados -PROCESOS DE AUTOINMUNIDAD: puede desencadenarse por 2 mecanismo distintos. EJ de superantigenos: TOXINAS BACTERIANAS: toxinas ocasionan respuesta exagerada del sist inmune y gran aumento de mediadores inflamatorios que acaban dañando tejidos propios del hospedador. Mecanismo de accion de toxinas: radica en establecer un puente de unión entre receptor de linfocito T y molécula del CMH sin necesidad de procesamiento o presentación antigénica. Son capaces de activar a un número mayor de linfocitos T. Grupo de proteínas capaces de activar el 5-20% de los linfocitos T, en contraposición a los antígenos convencionales, que sólo lo hacen con el 10% de estas poblaciones celulares. Provocan la activación no específica de las células T y liberación de citoquinas como interferón gamma que activa a los macrofagos los cuales liberan citocinas proinflamatorias. La gran cantidad de células T activadas genera una respuesta inmune masiva que no es específica de ningún epítopo. Numerosos microorganismos poseen superantígenos: virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de Epstein-Barr, virus coxsackie, toxoplasma, Streptococos, Staphylococos aureus, micobacterias, micoplasmas, etc. EPITOPE O DETERMINANTE ANTIGÉNICO: es cada sitio discreto de una molécula que puede estar presente en su conformación primaria o espacial y es reconocido por el paratope de un anticuerpo o la región variable de un TCR o BCR específico. Los antígenos son estructuras complejas que tienen varios tipos de epitopes, cada uno capaz de unirse al paratope de un anticuerpo especifico o de un BCR diferente. Macromoléculas son antígenos poli o multivalentes porq presentan distintos determinantes antigénicos. Mayoría de proteínas globulares no contienen epitopes idénticos, repetidos o polivalentes. (en el caso de polisacáridos o ácidos nucleicos): Los epítopes pueden estar esparcidos en forma regular por lo que se denominan POLIVALENTES (las superficies celulares de los microorganismo muestran con frecuencia formaciones polivalentes). Los antígenos polivalentes inducen el agrupamiento de los linfocitos B a través de sus BCR, y de este modo inician el proceso de activación policlonal del linaje B. CAPACIDAD ANTIGENICA: FACTORES QUE INFLUYEN EN LA INMUNOGENICIDAD: depende de características químicas y repertorio de epitopes. Estas características dirigen el tipo de respuesta T dependiente o independiente y formación o no de memoria inmunológica. 1. Naturaleza química: -Proteínas: mayor capacidad antigénica: respuestas más intensas y duraderas, T-dependientes, memoria, más del 90% de los antígenos, epítopos conformacionales. -Hidratos de carbono: respuesta discreta, T-independiente, no tienen memoria. La ESTRUCTURA ANTIGENICA expresa epitopes reconocidos por los paratopes de los anticuerpos ya sea por su disposición espacial o su secuencia aminoacídica. Los anticuerpos pueden detectar al epitope en el antígeno nativo o desnaturalizados COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Fragmentos de adn de molécula nucleada codifican para una PROTEINA: estas proteínas pueden ser enzimas, mediadores químicos, anticuerpos o componentes estructurales de membrana (como por ejemplo las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD: es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 en humanos. Su función es la codificación de proteínas (estructurales de membrana) las cuales son las moléculas de este complejo (De clase I, clase II y III) -MOLÉCULAS DE CLASE I: presentes en todas las membranas plasmáticas de todas las células nucleadas del organismo (menos eritrocitos, neuronas y sincitiotrofoblasto). Intervienen en el reconocimiento de lo propio y lo extraño. Transportan ANTÍGENOS ENDÓGENOS desde el interior de la célula hasta la superficie. La célula nuclear presenta el antígeno peptídico montado en una molécula de clase 1 al linfocito T cd8 este lo reconoce con su receptor TCR y la molécula c8 se une al dominio alfa 3, de esta manera se activa el linfocito T y desencadena una respuesta inmune de tipo celular. ESTRUCTURA CLASE I: 2 cadenas: una alfa (codifica en cromosoma 6) y una cadena Beta 2 microglobulina unida a la otra en forma no covalente (codifica en cromosoma 15). Cadena alfa tiene 3 dominios globulares: alfa 1 (más externo, extremo aminotermina), alfa 2 y alfa 3. Siguen con péptido de conexión y luego dominio transmembrana con aminoácidos hidrofóbicos que lo anclan a membrana, terminando con dominio citoplasmático en el interior de la célula con extremo carboxilo terminal. Dominio alfa 1 y 2 forman hendidura para que se una antígeno. Alfa 1 y 2 también poseen región donde se relacionan con TCR (residuos polimórficos). Dominio alfa 3 es el sitio de unión con la molécula cd8 del linfocito T. -MOLÉCULAS DE CLASE II: en la membrana plasmática de aquellas células que sean capaces de presentar antígenos. Ej. linfocito B, macrofago, célula dendritica. Intervienen en el reconocimiento entre lo propio y lo extraño. Estas transportan ANTÍGENOS EXÓGENOS producto de la fagocitosis desde el interior de la célula hasta la superficie. Las CPA presenta antígeno montado en una molécula de clase 2 para ser reconocido por el TCR del linfocito T cd4, la molécula cd4 se une al dominio beta 2. De esta manera se desencadena señales de activación dentro del linfocito T dando como resultado la producción de anticuerpos. Por lo cual se desencadena una respuesta inmune de tipo humoral. ESTRUCTURA CLASE II: 2 cadenas: alfa y beta. Ambas se codifican en cromosoma 6. Cada cadena tiene 2 dominios globulares externos (alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2), estos se continúan con péptido de conexión y siguen con dominio transmembrana hidrofóbico. Finalizan en el interior de célula con extremo hidrofílico que contiene carboxilo terminal (dominio citoplasmático). Alfa y beta 1 forman una hendidura para contener el antígeno exógeno y poder ser presentado al TCR del linfocito T cd4. Y alfa y beta 1 también poseen lugares donde se relacionan con TCR (residuos polimórficos). Dominio b2 va a interactuar con molécula cd4 del linfocito T. -MOLÉCULAS DE CLASE III: moléculas solubles, estas intervienen en ciertos aspectos de la respuesta inmune. Estas pueden ser: factores del sistema complemento (C1, C2, C4, factor B), 21 hidroxilasa (síntesis de esteroides), citoquinas (factor de necrosis tumoral Beta y Alfa), proteínas de choque térmico, y receptores para las células NK RELACION MOLECULAS DEL CMH CON RECEPTOR DE LINFOCITO T/COMPLEJO TCR: Las 2 cadenas del TCR (alfa y beta) forman el lugar del reconocimiento del antígeno que es CMH restricto (ES DECIR, la única manera que linfocito T cd8 pueda reconocer a antígeno endogeno es si este esta presentado sobre una molécula del CMH de clase I) (y única manera que linfocito T cd4 pueda reconocer a antígeno exógeno es que este esta presentado sobre una molécula del CMH de clase II). Moléculas cd8 y cd4 se unen a determinantes no polimórficos (en dominios a3 y b2). Se estabiliza la relación entre molécula que presenta y molécula que reconoce al antígeno y tras el reconocimiento se desencadenan transmisiones de señales intracitoplasmáticas al linfocito T comenzando su activación. Cadenas alfa y beta del TCR también se relacionan con complejo multiproteico (formado por CD3 que esta formado por 2 cadenas transmembrana y las cadenas Z). función de complejo multiproteico es la traducción de señales al interior del linfocito posterior al reconocimiento antigénico. SINAPSIS INMUNOLOGICA: interacción entre CPA con sus moléculas de clase II, el péptido antigénico exógeno que presentan, los receptores de linfocito T, moléculas del complejo multiproteica, molécula cd4 que se asocia con el dominio beta 2. RESTRICCIÓN: cuando el péptido antigénico este presentado sobre una molécula del CMH y el linfocito T pueda reconocerlo y activarse. (restricción a CMH) Residuos polimórficos: corresponden a características genéticas. Los residuos polimórficos son distintos en cada individuo. El TCR reconoce a péptido antigénico para el cual tiene restricción clonal, también reconoce a residuos polimórficos de molécula del CMH. Para que se active linfocito T tienen que darse los 2 reconocimientos a la vez. RECEPTORES LINFOCITARIOS: RECEPTOR T/TCR: Los linfocitos T tienen especificidad doble ya que reconocen las secuencias polimórficas propias de las moléculas del CMH y a los péptidos antigénicos presentados por el CMH. La iniciación de esta respuesta requiere del reconocimiento específico del epitope por los linfocitos T a través de sus receptores TCR. Los linfocitos T expresan otros receptores de membrana que no reconocen los epítopes aunque participan de la estabilidad del reconocimiento del TCR con el epitope y el CMH conformando la sinapsis inmunológica. Estas MOLÉCULAS ACCESORIAS son el cd28 por parte del linfocito T y cd80 y 86 por parte de la CPA, la función fisiológica de algunas moléculas accesorias consiste en facilitar la transmisión de señales por el complejo de TCR, mientras otras proporcionan señales secundarias para la activación de linfocitos T. El RECEPTOR T O TCR está formado por dos cadenas distintas y constituyen un heterodímero anclado en la membrana celular del linfocito T. Existen 2 formas posibles de TCR: TCR alfa y beta o TCR gamma delta. Los receptores integrados por las cadenas alfa y beta son las que caracterizan a la población mayoritaria de los linfocitos T. El TCR se parece a inmunoglobulinas pero se diferencian en: El TCR no es secretado y tampoco tiene funciones efectoras por sí mismo, tampoco presenta maduración de la afinidad durante la diferenciación linfocitaria. LINFOCITOS B: La función principal de los linfocitos B es la producción de los anticuerpos que serán secretados al medio y proporcionan inmunidad humoral. La acción neutralizadora y opsonizante de los anticuerpos para con los antígenos patógenos inicia contra ellos una serie de mecanismos efectores destinados a destruirlos. RECEPTOR B/BCR: Los receptores de la membrana de los linfocitos B o BCR son inmunoglobulinas que reconocen a ciertos antígenos de manera directa y transducen señales al interior de la célula B iniciando así la diferenciación celular del linaje B. La célula B activada se diferencia en plasmocito cuya función efectora es la síntesis y secreción de inmunoglobulinas monoespecíficas. La activación de distintos clones de linfocitos B otorga una respuesta de anticuerpos poligonales que proveen de una mayor cobertura neutralizante. LINFOCITO B INMADURO/NAIVE presenta como BCR a la inmunoglobulina M con su fracción constante anclada en membrana y el FAB o paratope especifico en su extremo hipervariable. LINFOCITO B MADURO presenta como BCR a las inmunoglobulinas M monomérica y D como consecuencia del splicing alternativo Los antígenos que ingresan a órganos linfoides linfáticos se unen a los BCR de los linfocitos B naive. Las células dendríticas presentan antígeno en CMH luego del procesamiento antigénico o pueden reciclarlos de forma intacta en la superficie celular donde pueden ser reconocidos por receptores BCR específicos. Receptor BCR tiene elevada afinidad, puede interiorizar por endocitosis al antígeno reconocido, transferirlo al endosoma y continuar su degradación por vía exógena o endocitica para quedar expresado en el contexto CMH de clase II. Linfocitos T reconoce este complejo y estableciendo COLABORACION T-B. RECEPTOR B: 4 cadenas. 2 moleculas idénticas de mayor peso molecular (CADENAS PESADAS/H) y 2 idénticas CADENAS LIGERAS/L. unidas por puentes disulfuro. La porción amino terminal de cadenas liviana y pesada es hipervariable: su secuencia de aminoácidos es única en cualquiera de los isotipos de inmunoglobulinas secretadas. Esta expansión a partir de una única célula B activa se denomina EXPANSION CLONAL. Estimulo de antígeno polivalente activa diferentes clones B y por consiguiente la producción de inmunoglobulinas con distinta especificadad. Cada monómero de ig tiene 2 sitios de unión a epitopes idénticos formados por una cadena liviana y pesada, cuya secuencia de aminoácidos es única. El BCR de la célula B naive se asocia con heterodímero de ig alfa y beta denominado CD3. Mientras que ig de superficie es encargada de reconocimiento antigénico, la molécula CD3 transduce señal al interior del linfocito B y permite transporte del BCR a la superficie celular. MEDIADORES INMUNOLOGICOS CITOQUINAS: todo lo explicado en inmunidad innata +: son proteínas de bajo peso molecular que funcionan como moléculas reguladoras y señalizadoras en la comunicación e interacción entre células. Son producidas por una gran cantidad variedad de células hematopoyéticas (leucocitos, células epiteliales, endoteliales y parenquimatosas de diferentes órganos) que sirven para la respuesta inmunitaria e inflamatoria y participan en la activación, proliferación y diferenciación de linfocitos. Pueden tener: -Acción autocrina: accion local, se ejerce sobre la misma célula que secreto la citoquina -Acción paracrina: ejerce su efecto de forma sistémica en células cercanas -Acción endocrina: ejerce su efecto de forma sistémica en una célula alejada Tanto en la acción paracrina como endocrina la citoquina viaja por el torrente sanguíneo ACCION PLEUOTROPITA: mediar diferentes respuesta biológicas. REDUNDANTE: capacidad de 2 o mas citocinas de mediar una respuesta biológica similar. Las citocinas se agrupan en función a su función, si promueven el desarrollo de los procesos inflamatorios son CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS, sí ejercen una acción antiinflamatoria son CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS, sí promueven la producción de diferentes estirpes celulares son FACTORES DE CRECIMIENTO y sí regulan el tráfico de leucocitos se conocen como QUIMIOCINAS De acuerdo al perfil celular de activación: INTERFERÓN GAMMA: media respuesta inmuno celular mediada por linfocitos Th1. es liberado por los linfocitos cd4, cd8 y natural killer. Estos interferones tienen acción antivirica y activan macrofagos induciendo un aumento en la actividad metabólica fagocítica y destructiva. Tienen la capacidad de aumentar la expresión de moléculas del CMH CLASE I en diversos tipos de células, e inducir la expresión de moléculas CMH CLASE II junto a el factor de necrosis tumoral. Produce profundos efectos sobre el desarrollo de linfocitos TH1 y diferenciación de linfocitos B en función de la producción de ig G. Citocinas importantes mediadas con un perfil de linfocitos TH2: 4, 10 y 5. Importantes en respuesta antiparasitaria y respuesta inmunitaria alérgica. INTERLEUQUINA 4: es liberada por los linfocitos T helper 2. Mucha relevancia en relación con parasitosis y alergias. Promotor del crecimiento de linfocitos TH2. Es una citocina inhibitoria del crecimiento y diferenciación de las células th1. INTERLEUQUINA 10: citocina inmunosupresora, es producida por los linfocitos T cd4 y th 2 asi como macrofagos, células dendriticas y algunos linfocitos b. Su actividad inhibitoria es el resultado de las células presentadoras de antígeno inhibiendo citocinas proinflamatorias y regulando a la baja expresión del CMH y de moléculas co-estimuladoras. Su efectos sobre el linfocito B va a ser estimulador. INTERLEUQUINA 5: liberada por los linfocitos th2 y por mastocitos activados. Favorece el crecimiento de linfocitos B y la producción de Ig, estimula el crecimiento y diferenciación de eosinófilos y estos maduros van a destruir helmintos que producen parasitosis. LINFOCITOS T HELPERS: th1 th2 y th17 -Th 1: induce una respuesta celular (induce la producción de Ig G por los linfocitos B). Activan a los linfocitos T citotóxicos y aumentan la actividad fagocitica de los macrofagos (a través del interferon gamma). -Th 2: induce la respuesta humoral. Activan a los linfocitos B para producir anticuerpos. -Th 17: PRODUCEN INTERLEUKINA 17, 22 y 21. Factores de diferenciación y transcripción únicos para este tipo de células. Disponibilidad de interleukina 23 se convierte en factor limitante que determina si la respuesta th17 se mantiene durante la respuesta inmune e inflamatoria. Interleukina 23 es producida principalmente por las células del sist inmune innato (importante en vinculo entre sist innato y adaptativo). Tienen funciones proinflamatorias y están asociados a enfermedades autoinmunes e infecciosas. Los linfocitos T citotóxicos son los encargados de ejecutar directamente una respuesta. Tienen en forma diferencial a la molécula CD8. Existen 2 formas de activarse: -De manera independiente de linfocito T helper -De manera dependiente de linfocito T helper INMUNOGLOBULINAS BCR son inmunoglobulinas en unión con las moléculas del CMH. Son anticuerpos glicoproteicos solubles que manifiestan la capacidad de unión a los antígenos y pertenecen a un grupo grande polipéptidos. Desempeñan una función inmunitaria y son identificables en las fracciones de proteínas séricas llamadas globulinas. Los anticuerpos son producidos por los plasmocitos en respuesta a los antígenos. Los anticuerpos son diversos y específicos y su capacidad para reconocer formas extrañas, son principales mediadores frente a la respuesta humoral frente a todos los tipos de microorganismos. Los linfocitos B presentan moléculas de Ig en su superficie (BCR), estas sirven como receptores de antígenos específicos de forma que los linfocitos B pueda responder solo a un antígeno o a un grupo de antígenos con relación estrecha. Lo único que tienen en común todas las inmunoglobulinas es la porción Fc. ESTRUCTURA: 2 cadenas PESADAS (heavy H) idénticas entre si de 440 aminoácidos y dos cadenas LIGERAS (light L) de 220 aminoácidos unidas por puente disulfuro. Ambas tienen una región constante (C) y una región variable (V). las cadenas H y L tienen regiones/doinios donde proteína se pliega para formar un área globular (VH, CH, VL, CL). CADENAS PESADAS: 1 parte variable VH y ¾ dominios constantes CH1, CH2, CH3, CH4. CADENAS LIVIANAS: pueden ser de tipo lambda o kapa. 1 dominio variable (VL) y uno constante (CL). Dominios VH y VL tienen regiones altamente variables (CDRS: REGIONES DETERMINANATES DE LA COMPLEMENTARIEDAD), son los sitios de unión para los antígenos específicos: es el PARATOPE. ZONA BISAGRA: entre CH1 y CH2 que permite la flexibilidad de las ig. La digestión de región bisagra con proteasas termina separando la molécula en 2 fragmentos: FAV (sitio de unión al antígeno) y un FC (fragmento constante implicado en las funciones del anticuerpo). Cuando ig se enfrenta a una bacteria: bacteria tiene diferentes epitopes superficiales, durante infección se producen diferentes anticuerpos. cada anticuerpo se une a epitope especifico a través del paratope. Lo diferentes anticuerpos son efectores de la inmunidad humoral frente a agentes infecciosos y por eso están presentes en altas concentraciones en suero y en secreciones mucosas como saliva, leche. AFINIDAD: es la medida de la fuerza de la interacción individual entre un epitope/ligandos y un sitio de unión del anticuerpo/receptor. AVIDEZ: es la medida de las uniones globales entre todos los determinantes antigénicos y los sitios de unión al antígeno del anticuerpo multivalente. (suma de las afinidades cuando hay múltiples receptores ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS: involucrados). Algunos receptores pueden proporcionar señales positivas y otros negativas para determinar que función final van a ejercer. La afinidad es un factor que influye en la avidez de la interacción del anticuerpo antígeno. Ig G, monómero Ig M, Ig D, Ig E, monómero Ig A. Tienen diferentes aminoácidos en la región constante de cada cadena pesada. Cadenas pesadas se denominan: delta, mu, gamma, alfa, épsilon (Según cada isotipo). M: secretada como pentámero. A: puede ser monómero o dinero. Inmunoglobulina- IgG La mas abundante. 4 subclases según donde se localiza las zonas de bisagra y los dominios funcionales. La Ig G2 puede combatir bacterias de tipo capsuladas. La G1 y G3 son principales activadores de la vía clásica del complemento, son las más eficientes opsonizando antígenos y facilitando la fagocitosis por células con receptores para la región constante (FC) de la Ig G. Inducen la citotoxicidad celular mediadas por anticuerpo por parte de las natural killer. Tienen la capacidad de atravesar la placenta y de esta manera brindan inmunidad pasiva al feto. En enfermedades crónicas. Inmunoglobulina- IgA e IgAs Puede ser monomérica (en suero y secreciones por encima del diafragma) o dimérica. La Ig A secretoria se transporta a través de los epitelios mucosos, es dimerica (2 estructuras monoméricas unidas por cadena J le da facilidad de transportarse por los epitelios). Esta Ig es muy abundante en secreciones y protege nuestra superficie mucosa. Esta es secretada por la leche materna por lo que transfiere inmunidad de tipo pasiva al lactante frente aquellos patógenos que se han inmunizado a la madre. Inmunoglobulina- IgE En baja concentraciones en sangre debido a que esta secuestrada por receptores de alta afinidad de los mastocitos. Cuando un antígeno se une a igE unida a un receptor especifico de mastocito, la ocupación de esta ig y el entrecruzamiento provoca la degranulación del mastocito (liberando histamina entre otros aumentando la permeabilidad de los vasos que van a provocar un cuadro inflamatorio y tejido afectado). Es responsable de la hipersensibilidad de tipo I denominada alergia o hipersensibilidad inmediata/anafilaxia. Inmunoglobulina-IgM Es la primera de las Ig que se forma después de la estimulación antigénica. M y D son ig de células B vírgenes que presentan como receptores en su membrana, cuando las células B es activada como receptor en forma timo dependiente, se transforma en una célula secretora de ig M. Respuesta rápida, es importante para reconocer polisacáridos bacterianos y opsonizarlos hacia las células fagocíticas. La forma (disposición de estrella/radial/pentamerica=con regiones constantes unidas en el centro y sus regiones de unión a antígenos hacia el exterior) que tiene aumenta la afinidad por el antígeno, favorece union multivalente a las superficies de los patógenos, favorece activación del complemento en su porción c1 y la iniciación de la cascada de activación del sist complemento mediante la vía clásica. Sintetizadas por el recién nacido. Se encuentra en

Show More Show Less