Explorations biochimiques des lipides et lipoprotéines - Troisième année de médecine 2021/2022

TROISIEME ANNEE DE MEDECINE ANNEE UNIVERSITAIRE 2021/2022 UNITE D’ENSEIGNEMENT INTEGRE-SEMIOLOGIE GENERALE APPAREIL CARDIO-VASCULAIRE ET RESPIRATOIRE EXPLORATIONS BIOCHIMIQUES DU METABOLISME...

TROISIEME ANNEE DE MEDECINE ANNEE UNIVERSITAIRE 2021/2022 UNITE D’ENSEIGNEMENT INTEGRE-SEMIOLOGIE GENERALE APPAREIL CARDIO-VASCULAIRE ET RESPIRATOIRE EXPLORATIONS BIOCHIMIQUES DU METABOLISME DES LIPIDES ET DES LIPOPROTEINES-ATHEROGENESE Pr Ag NACHI.M Mercredi 27 Octobre 2021 MAÎTRE DE CONFERENCES A EN BIOCHIMIE MÉDICALE CHU.ORAN  Rôle des dyslipidémies comme facteur causal de l’athérosclérose, responsable des MCV ischémiques, l’une des premières causes de morbi- mortalité dans le monde.  Objectifs pédagogiques ✓ Expliciter le rôle des lipoprotéines dans la pathogénicité de l'athérosclérose ✓ Préciser les outils biochimiques et la stratégie d‘étude des dyslipoprotéinémies. ✓ Identifier les populations à risque devant bénéficier d'une exploration biochimique des lipides et lipoprotéines. ✓ Préciser les lipoprotéines fortement athérogènes. ✓ Préciser les valeurs physiologiques et les variations pathologiques des paramètres d'exploration du métabolisme des lipides et des lipoprotéines. ✓ Caractériser les dyslipoprotéinémies primitives selon la classification de Friedrickson , et les dyslipoprotéinémies secondaires.  Plan Introduction 1- rappel sur le métabolisme 2-Genèse de l’athérosclérose 3- Stratégie d‘étude des dyslipoprotéinémies. 3-1-Intérêt d’un bilan lipidique 3-2-Exploration d’une anomalie lipidique « EAL » 3-3-Les facteurs de risque cardiovasculaire 3-4-Bilan lipidique de base ou de première intention 3-5-Bilan lipidique complémentaire 4-Estimation du risque cardiovasculaire 5-Dyslipoprotéinémies primitives et secondaires.  Introduction Les lipides sont insolubles en milieu aqueux. Dans le sang: transportés sous forme d’une association moléculaire lipidoprotéique soluble : Lipoprotéines.  Les apolipoproteines La partie protéique des lipoprotéines est appelée apolipoproteine. Un rôle structural : elles assurent la cohésion du complexe lipidique et sa solubilisation lors du transport des sites de synthèse vers les sites d'utilisation; Un rôle métabolique : - Dans la reconnaissance des lipoprotéines par les sites récepteurs - Dans l’activation ou inhibition d’enzymes impliquées dans le métabolisme des lipoprotéines. Il existe 10 classes d’apoproteines en plus d’une apo a le plus important avec apo B apoproteines lieu de % et présence dans rôles synthèse AI Intestin, foie 60- HDL activateur de la LCAT 12 -chylomicron A II intestin, foie 25 -HDL structure A IV intestin 4 -chylomicron empaquetage des TG exogène B 48 intestin 28 -chylomicron empaquetage des TG exogènes B100 foie 35 –VLDL Sécrétion de VLDL 98 -LDL liaison aux récepteurs a LDL C foie 50 –chylomicron CI= Inhibiteur de la CETP 50 –VLDL activateur de la LCAT 2 –LDL CII= activateur de la LPL 10 –HDL CIII= inhibiteur de la LPL E Intestin, foie 2 –chylomicron reconnaissance des Macrophage 15 –VLDL récepteurs B100/E et LRP cerveau 5 -HDL  Apolipoprotéine A1 et B l’Apo B100 représente plus de 90% des Son taux évolue parallèlement a celui du apoprotéines des LDL ; HDLc ; il existe une corrélation positive entre Sa diminution est liée à une augmentation le taux de LDLc et celui d’apo B100 du risque cardiovasculaire. Réc de l’Apo E : Le LRP (LDL-Receptor Related Protein) Réc de l’apo B/E LDL-réc (B/E) récepteur de l'apoprotéine CE Réc ABC-A1 apoprotéine Réc “ scavenger ” de classe B (SR-B1) Athérosclérose  L'élévation du Cholestérol Total et du LDL est associée à une augmentation du risque d’athérosclérose (1ére cause de mort ). Touche 4 grands territoires vasculaires : cœur, cerveau, rein, membres inférieurs Se complique de: ▪Coronaropathie ischémique (IDM) : le risque coronarien est multiplié par 2 lorsque le cholestérol total passait de 2 à 2,5 g/l et par 3 entre 2 et 3 g/l. ▪Accidents vasculaires cérébraux (AVC) cholesterol tg hdl ldl font partie du bilan initial ▪Artérites des membres inférieurs ▪Atteinte rénale ▪le cholestérol en excédent se dépose dans la paroi artérielle (accumulation des lipoprotéines dans l’intima artériel) ▪ Les lipoprotéines présentes dans l’intima vont alors y subir des modifications oxydatives. ▪Le diamètre de l'artère diminue. ▪Calcification qui réduit l'élasticité des artères et enfin le collagène sous endothélial est mis à nu ce qui provoque des thromboses. ▪Ce phénomène est particulièrement dangereux si l'artère irrigue un organe vital (cœur, cerveau). Recrutement des monocytes circulants et leur transformation en macrophages puis en cellules spumeuses en captant les LDL-oxydées. réaction inflammatoire chronique qui jouera un rôle important dans la formation et la croissance de la plaque. Réc “scavenger” type A Leur nécrose provoquant la libération de leur contenu lipidique qui va former le cœur de la plaque -les lipides de la plaque se regroupent pour former un amas appelé cœur lipidique ou centre athéromateux. -Puis formation d’une chape fibromusculaire qui « isole » le centre lipidique de la lumière artérielle. STRATÉGIE D‘ÉTUDE DES DYSLIPOPROTÉINEMIES  Intérêt d’un bilan lipidique 1)avant l’instauration d’un traitement hypolipémiant (sujets âgés de 70 à 80 ans, femmes ménopausées, diabétiques de type 2, syndrôme néphrotique idiopathique). 2)Effectuer le dépistage d’une anomalie lipidique 3)Evaluer le risque cardio-vasculaire (RCV). 4) Diagnostic et prise en charge d’une dyslipidemie primitive du à une mutation  j'ai pas compris si les resultas sont correct pour 80 ans on le refait ou non ???? Exploration d’une anomalie lipidique « EAL » o Tous les adultes âgés de moins de 80 ans avec au moins un FR. o S’il est anormal, il faut le répéter pour confirmation 2 à 4 semaines plus tard, sans régime ni médication. o Si le résultat est correct (cholestérol total < 2 g/L) : pas avant l’âge de 45 ans pour les hommes et de 55 ans pour les femmes, sauf si de nouveaux facteurs de risque surviennent entre temps. Les facteurs de risque cardiovasculaire Age: homme de 50 ans et plus ou femme de 60 ans et plus Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce : IDM ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin. IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin. Tabagisme: actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans. Hypertension artérielle permanente traitée ou non. Diabète de type 2 traité ou non  Exploration d’une anomalie lipidique « EAL » Bilan lipidique de base ou de première intention prélèvement >>centrifugation Aspect du sérum Dosage du cholestérol total (CT) Dosage des triglycérides (TG) Dosage HDLc et calcul du non-HDLc Calcul ou dosage direct du LDLc Remenant C calculé si dosage direct du LDLc NORDESTGAARD, et al. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: Consensus-based recommendations from EAS and EFLM. Atherosclerosis, 2020, vol. 294, p. 46-61.  Remnant C = TC - HDLC - LDLC Tout le cholestérol présent à l'état non à jeun dans les lipoprotéines riches en TG : VLDL, IDL et remnants des chylomicron chat gpt :HDL n'est pas impliqué dans la formation de plaques d'athérosclérose. Non-HDLC = TC - HDLC (>23:18 meme si il est limpide on doit vérifier LDL/HDL de TG Encadré 1. Valeurs normales du bilan lipidique chez un patient sans FDR o Cholestérol total < 2,0 g/L (< 5,2 mmol/l) : VR : 1,50 à 2,2 g/l (3,9 à 5,7 mmol/l ). o Tiglycérides < 1,5 g/L (< 1,7 mmol/l) : VR : 0,5 à 1,5 g/l ( 0,6 à 1,70 mmol/l ). o LDLc < 1,6 g/L (< 4,1 mmol/l) ▪ bas si < 0,4 g/L (< 1 mmol/L) chez l'homme ; o HDLc > 0,40 g/l (> 1 mmol/l) < 0,5 g/L (1,30 mmol/L) chez la femme. Cholestérol HDL (HDLc ): High Density Lipoprotéins “le bon cholesterol” ▪ Intérêt clinique majeur : marqueur de RCV risque cardiovasculaire ▪ Effet protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose ? Remis en cause : Une concentration élevée de HDL > 0,6g/L n'est plus considérée comme un facteur de protection CV. Encadré 2. Valeurs du LDLc o En l’absence de facteurs de risque < 2,2 g/L (5,7 mmol/l) o 01 facteur de risque < 1,9 g/L (4,9 mmol/l) o 02 facteurs de risque < 1,6 g/L (4,1 mmol/l) o + de 02 facteurs de risque < 1,3 g/L (3,4 mmol/l) o Chez les patients à haut risque coronarien < 1,0 g/L (2,6 mmol/l) Le risque cardiovasculaire augmente de façon exponentielle avec le taux de LDLc Cholestérol LDL (LDLc ): Low Density Lipoprotéins “le cholesterol athérogène” ▪ Rôle clé dans la genèse et l’évolution de l’athérosclérose. ▪ Calcul du LDL, principal paramètre d'évaluation du suivi thérapeutique DOSAGE OU CALCUL des patients.  Estimation du risque cardiovasculaire Diagramme SCORE (systematic coronary risk estimation) ESC/EAS/HAS et ACC/AHA recommandent d’estimer le RCV en prévention primaire grâce à l’algorithme SCORE pour établir les stratégies et les objectifs thérapeutiques de LDL-cholestérol. ▪ Chez les hommes de plus de 40 ans ▪ Chez les femmes à partir de 50 ans ou ménopausées ▪ Non justifié chez les plus de 80 ans. https://www.heartscore.org/fr_FR Estime le risque de mourir d’un événement cardio vasculaire à 10 ans. https:// tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator Plus/#!/calculate/estimate/ Estime le risque de subir un premier événement cardiovasculaire mortel ou non à 10 ans. Grundy SM, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ CPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/ PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task orce on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2019;139:e1082-143. Mach F, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines or the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-88. MACH, François, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European heart journal, 2020, vol. 41, no 1, p. 111-188 MACH, François, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European heart journal, 2020, vol. 41, no 1, p. 111-188  Etats-Unis < 5% Etats-Unis 7,5-20% Etats-Unis >20% Hors HF MACH, François, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European heart journal, 2020, vol. 41, no 1, p. 111-188  Apolipoprotéine A1, B, Sont respectivement de bons marqueurs des lipoprotéines HDL anti-athérogènes et des LDL et VLDL athérogènes. Apo A1 Apo B Valeurs cibles 1,1 – 2,1 g/l 0,5 – 1,35 g/l Delatour V, et al. Comparability of lipoprotein particle number concentrations across ES-DMA, NMR, LC-MS/MS, immunonephelometry, and VAP: in search of a candidate reference measurement procedure for apoB and non-HDL-P standardization. Clin Chem 2018;64:1485–95.  Apolipoprotéine B100 Recommandé pour l’appréciation du RCV chez les sujets hypertriglycéridémiques (2 à 10 mmol / L), diabète, obésité ou syndrome métabolique ou lorsque le LDLc est très bas 0,5 g/l ).  Lp (a) ❑ Dosage non systématique - Patients à haut risque CV, - Patients avec maladie coronarienne ou événements précoces, - Patients avec forte histoire familiale, - Patients « réfractaires » au traitement par les statines. Couderc R, et al. Le bilan lipidique en 2017. Ann Biol Clin 2017 ; 75(6) : 646-52 doi:10.1684/abc.2017.1303 Nordestgaard B, et al. Lipoprotein(a) as a cardio-vascular risk factor : current status. Eur Heart J 2010 ; 31 : 2844-53. NORDESTGAARD, et al. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: Consensus-based recommendations from EAS and EFLM. Atherosclerosis, 2020, vol. 294, p. 46-61.  Points essentiels o TC doit être utilisé pour estimer le risque CV total au moyen du système SCORE. o HDLc est recommandé pour affiner davantage l'estimation du risque à l'aide du système SCORE en ligne. o LDLc (calculé ou mesuré) est recommandé pour le dépistage, le diagnostic et la prise en charge des dyslipidémies. o non-HDL-C et surtout de l'ApoB (fournit une estimation précise de la concentration totale de particules athérogènes dans toutes les circonstances), est recommandée dans le cas d’hyperTG, de Diabète, d'obésité ou des taux de LDLc très bas.  Points essentiels o Lp (a) doit être envisagée au moins une fois dans la vie, pour identifier les taux hériditaires ≥ 180 mg / dL (≥ 430 nmol / L), qui peuvent présenter un risque à vie très élevé de MCV en particulier chez ceux dont le LDLc ne diminue pas assez après un traitement par statine. o Son dosage doit être envisagé chez les patients qui présentent un risque estimé à 10 ans entre modéré et élevé (reclassification du risque). o Diagnostic de HF chez les personnes adultes avec des taux de LDLc > 5 mmol / L (> 190 mg / dL) , et > 4 mmol / L (> 150 mg / dL) chez les enfants. PATHOLOGIES DES LIPIDES LES DYSLIPIDEMIES ATHÉROSCLÉROSE Hyperlipémies : augmentation des TG ou du cholestérol ou des deux. ◦ Hyperlipidémies ◦ Hyperlipoproteinémies : Les hyperlipoprotéinémies primitives Les hyperlipoprotéinémies secondaires Hypolipémies : diminution des TG ou du cholestérol ou des deux. ◦ Hypolipidémies ◦ Hypolipoproteinémies : Les hypolipoprotéinémies primitives Les hypolipoprotéinémies secondaires.  1-LES HYPERLIPIDEMIES PRIMITIVES Classification de Fredrickson type I: hyperchylomicronémie ou hypertriglycéridémie dépendante des graisses alimentaires type IIa: hypercholestérolémie pure par augmentation des LDL +++ type IIb: hyperlipidémie familiale combinée LDL et VLDL type III: hypercholestérolémie par augmentation des IDL type IV: hypertriglycéridémie par augmentation des VLDL ( ou hypertriglycéridémie endogène, dépendante des glucides, de l'alcool ou d'une obésité)+++ type V: hyperchylomicronémie et VLDL type Aspect du Ch TG ESE Fréquence Pouvoir serum athérogène I lactescent N +++ chyloμ Très rare 0 II a clair +++ N β LPP 0,1-0,5 % ++++ II b trouble A A Β+préβ 1,5 % +++ III trouble A A Broad rare ++++ band IV opalescent N +++ Pré β 8-14 % ++ V lactescent N +++ chyloμ