Patología de la Sangre y Hematopoyesis PDF

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Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani TEMA 27: PATOLOGÍA DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO 1. INTRODUCCIÓN El sistema mononuclear fagocítico (SMF) es un conjunto de células heterogéneo en el que las células que lo comprenden, son todas mononucleadas y con alta capacidad fagocítica. - Son células que juegan un papel fundamental en la respuesta inmune: tanto en la inmunidad innata (o inespecífica), en la inmunidad adquirida (o específica) y en el proceso inflamatorio. - Las células del SMF se generan a partir de células madres pluripotentes en la médula ósea, aunque su localización final varía mucho según el tipo de célula. - Las células fundamentales dentro de este grupo son los monocitos (y sus precursores), los diferentes macrófagos (histiocitos) y células dendríticas. PREGUNTA DE EXAMEN: ¿Cuál de los siguientes tipos celulares no forma parte del sistema mononuclear fagocítico? comi año pasado 1  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani 2. FUNCIONES DEL SMF Función antimicrobiana: INMUNIDAD INNATA → (FAGOCITOSIS) La fagocitosis forma parte de la inmunidad innata o inespecífica. Algunos patógenos son eliminados de esta forma, sin embargo, en ocasiones algunos microorganismos son capaces de sobrevivir e incluso multiplicarse dentro de los macrófagos. Frente a esto, los macrófagos generan una respuesta inflamatoria con la consiguiente formación de granulomas, en lo que son característicos las células gigantes multinucleadas (derivadas de la fusión de varios macrófagos) y una corona de linfocitos. Esto es típico de enfermedades infecciosas como la Tuberculosis en la cual se puede objetivar la presencia de necrosis caseosa. Función inmunológica: (CPA EN INMUNIDAD ADQUIRIDA) El SMF participa en la respuesta inmune adquirida a través de células presentadoras de antígeno. Una vez el patógeno es fagocitado, se procesa y el fragmento antigénico es presentado junto al complejo mayor de histocompatibilidad al linfocito T para iniciar la respuesta inmune dirigida en la que las células liberan una serie de citocinas que van a modular la respuesta inmune. Recordar que este proceso se lleva a cabo fundamentalmente en los ganglios linfáticos. Función mediadora de la respuesta inflamatoria: Los monocitos llegan a un foco inflamatorio y una vez allí secretan citocinas que van a regular la respuesta inflamatoria tanto local como sistémica. Las citocinas más relevantes son la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Función de aclaramiento: Los macrófagos (fundamentalmente esplénicos, pues esta función tiene lugar sobre todo en el bazo) se encargan de retirar de la circulación las células sanguíneas senescentes (viejas), así como células apoptóticas y sustancias de deshecho. El profe indica que esto es un repaso de cosas que ya deberíamos saber, por ello no profundizó mucho más PREGUNTA DE EXAMEN: ¿Cuál de las siguientes no es una función del SMF? comi año pasado. 2  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani 3. PATOLOGÍA DEL SMF Las patologías del SMF son muchas, algunas de ellas extremadamente infrecuentes. Pueden clasificarse en los siguientes grupos (división sacada de los apuntes): Proliferaciones histiocíticas no neoplásicas son exageradas y cursan con fenómenos hiperinflamatorios bastante graves Enfermedades neoplásicas; tanto de células tisulares histiocitos y células dendríticas (muy raras), como de monocitos y/o sus precursores. Histiocitosis acumulativas; en las que se produce un defecto genético en un enzima lisosomal que lleva a un acúmulo de histiocitos cargados de un sustrato que no se puede degradar. - En la siguiente tabla podemos observar la clasificación más detallada. Nosotros nos centraremos en las tres patologías señaladas en amarillo: *Las neoplasias de serie monocítica; LMM y Leucemias agudas mielomonocítica y monoblástica se imparten en otros temas. 3  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani 4.LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA (LHH) También llamado Síndrome Hemofagocítico. Se encuentra dentro del grupo de proliferaciones no neoplásicas, y se trata de un síndrome en el que frente a un estímulo se produce una reacción exacerbada, una inflamación exagerada descontrolada causada por la excesiva activación de linfocitos CD8+, macrófagos e histiocitos. La situación de hiperinflamación desmesurada (con aumento de los reactantes de fase aguda) y la infiltración macrofágica tisular acaban produciendo fallo orgánico e incluso la muerte del individuo, por lo que requiere un tratamiento precoz. - Un dato característico y constante en este síndrome (AUNQUE NO ES DEFINITIVO PARA EL DIAGNÓSTICO) es la fagocitosis de las células sanguíneas por parte del SMF a distintos niveles patológicos como en médula ósea (localización más habitual) , ganglios linfáticos e incluso en sangre periférica (recordar que únicamente en bazo no sería patológico). - DATOS CLÍNICOS MÁS RELEVANTES DE LA PRESENTACIÓN: Fiebre (debido a la hiperinflamación) Citopenias (principalmente por la hemofagocitosis y/o hiperesplenismo) Esplenomegalia (por infiltración del SMF) -¡Estos 3 son los más característicos, suelen estar siempre!: Fiebre + Citopenias + Esplenomegalias Hepatomegalia y/o adenomegalias Alteraciones neurológicas (disfunción de pares craneales, ataxia, crisis comiciales) por afectación del SNC. ↑ Ferritina (> 500 mg/l) ↑ Triglicéridos (> 265 mg/dl) ↓ Fibrinógeno (< 1,5 g/l) Ictericia con ↑ bilirrubina y transaminasas Baja o nula actividad funcional de células NK (DESENCADENANTE FUNDAMENTAL) Aumento del receptor soluble de IL-2 (sCD25) y de CD163 (marcador de macrófagos activados). OJO→ ¡Los datos más específicos para el diagnóstico son la Hiperferritinemia y el aumento del receptor soluble IL-2 (sCD25) + la triada clínica comentada! Es importante que sepamos reconocer estos signos clínicos y analíticos y los relacionemos con la LHH -La hemofagocitosis en médula ósea en fases iniciales puede no ser muy manifiesta. -La fiebre y las citopenias suelen ser constantes. Asimismo la hipertrigliceridemia y la hiperferritinemia son características, y el fibrinógeno a pesar de ser un reactantes de fase aguda va a estar bajo porque hay presente una coagulopatía por diferentes mecanismos (disfunción hepática, hiperfibrinolisis…) → comi año pasado. 4  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani PREGUNTA DE EXAMEN ¿Cuál de los siguientes no es un dato clínico o analítico de la linfohistiocitosis hemafagocítica? comi año pasado. La LHH se puede presentar a cualquier edad y se asocia a una gran variedad de condiciones. Así encontramos dos formas principales (familiar o primaria, y adquirida o secundaria); 4.1 FORMA FAMILIAR O PRIMARIA Esta forma se presenta habitualmente sobre el primer año de vida, aunque puede presentarse más adelante (en el adulto). Suelen tener un patrón de afectación episódica. Se producen una serie de alteraciones genéticas que conducen a una disfunción de la citotoxicidad mediada por células NK y linfocitos T citotóxicos. El principal gen implicado es el gen de la perforina (PRF1) aunque no es el único (en los apuntes se mencionan UNC13D y STX11) Sin tratamiento la supervivencia es inferior a 6 meses, por lo que tiene mal pronóstico aunque mejora en función de la rapidez de instauración del tto. - Tratamiento: - Se basa en inmunosupresión con la combinación de dexametasona + etopósido. - Plantear asociar o no tratamiento intratecal (metotrexate + hidrocortisona) si hay afectación de SNC. - El trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénicos (Alo-TPH) se reserva para pacientes con elevado riesgo de persistencia o recidiva alta (curativo). 4.2. FORMA ADQUIRIDA O SECUNDARIA Es la forma de presentación del adulto o niños mayores. Lo más habitual es que haya un desencadenantes, siendo los principales los siguientes: a. Cualquier tipo de infecciones: lo más frecuente son las infecciones víricas del grupo herpes virus, sobre todo el virus de Epstein Barr (VEB) y citomegalovirus. b. Enfermedades autoinmunes: LES, enfermedad de Still del adulto… Estos casos se denominan Síndrome de Activación Macrofágica (SAM), es una respuesta exagerada del sistema mononuclear fagocítico que se comporta igual que una linfohistiocitosis fagocítica y tienen un tratamiento similar. c. Neoplasias: fundamentalmente neoplasias linfoides. d. Alteraciones metabólicas. e. Inmunoterapia: CAR-T cells, Ac biespecíficos o checkpoint inhibitors (inmmune effector cell associated HLH like syndrome) El pronóstico del cuadro depende de la rápida instauración de un diagnóstico y tratamiento eficaz. 5  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani -Tratamiento Ha de combinar por un lado el tratamiento de la causa, cuando se identifica y es tratable, junto al tratamiento inmunosupresor (DEXAMETASONA + ETOPÓSIDO → tratamiento estándar). Dependiendo del desencadenante incluiremos quimioterápicos como el etopósido o fármacos dirigidos a frenar la tormenta de citocinas como anakinra (anti-IL1) o ruxolitinib (anti-JAK2). El Alo-TPH se plantea también en pacientes de alto riesgo. Otros inmunosupresores que pueden ser útiles son los anti- IL6 como el tocilizumab. Hoy en día se promueve la individualización de los casos e incorporar los fármacos según los valores diagnósticos de cada paciente. Muchos especialistas recomiendan reservar la quimioterapia para aquellos que tienen un desencadenante neoplásico y en aquellos que no, usar fármacos inmunosupresores que actúan sobre la cascada de citoquinas. PREGUNTA MIR Varón de 19 años que consulta por marcada astenia junto a anorexia, pérdida ponderal y fiebre persistente sin causa clara. En la EF destaca la presencia de adenomegalias y esplenomegalia. El análisis muestra Hb 9´4 g/dl, leucocitos 3100/mm3, neutrófilos 660/mm3 y plaquetas 23.000/m3. En el AMO se evidencia hemofagocitosis. ¿Cúal de las siguientes consideraciones le parece falsa? a) Con los datos actuales podemos establecer el diagnóstico de Linfohistiocitosis hemofagocítica e iniciar tratamiento con dexametasona y etopósido. b) La determinación de la ferritina y sCD25 son importantes para establecer el diagnóstico c) Podría tener una Linfohistiocitosis hemofagocítica desencadenada por un linfoma d) Podría tener una Linfohistiocitosis hemofagocítica hereditaria Respuesta: a. Falsa, porque para establecer un diagnóstico casi seguro es necesario cumplir al menos 5 criterios, pero en este caso sólo cumple 4/5 (fiebre, esplenomegalia, hemofagocitosis y citopenias) por lo que se necesitan más datos. NOTA: si sólo hay hemofagocitosis, no se puede establecer un diagnóstico, siempre hacen falta más datos. El profe comenta que un año preguntó sobre esto, por lo que conviene recordar este dato. 5. HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS O HISTIOCITOSIS X (No le dió mucha importancia, porque dijo que eran muy raros de ver y que no iba a profundizar demasiado. Las mayoría de la información es añadida de las diapositivas y los apuntes del profesor) Es una enfermedad caracterizada por la proliferación e infiltración tisular por histiocitos con características de células de Langerhans (células dendríticas especializadas y localizadas 6  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani fundamentalmente en piel, aunque también en mucosas, bazo, timo y ganglio linfático). Durante años existió el debate de si se trataba de una neoplasia, pero hoy se sabe que en más del 50% de los casos se identifica la mutación del oncogén BRAF V600E, por lo que se confirma que es una entidad neoplásica. Es un conjunto de entidades con diferentes formas de presentaciones: - Formas localizadas afectando a un sólo órgano (aprox 55% de los casos), autolimitadas. - Formas diseminadas, potencialmente mortales. Es una enfermedad rara, 3-7 casos por cada millón de habitantes, se puede presentar a cualquier edad y afecta a ambos sexos por igual. Los niños menores de 3 años tienen mayor tendencia a una presentación diseminada y un curso más agudo y menos insidioso. La clínica está condicionada por la infiltración orgánica. Los principales órganos afectados son: a) Hueso: lesiones líticas asintomáticas, fundamentalmente cráneo o huesos axiales. Ocasionalmente produce dolor óseo. b) Piel: ocasionalmente produce placas solitarias y más frecuente es una erupción máculo-costrosa de predominio en tronco. c) Pulmón: neumonitis intersticial con disnea, tos y sibilancias. d) Hígado: sobre todo hepatomegalia infiltrativa y, ocasionalmente, también una colestasis persistente debido a fibrosis del colédoco. e) Gastrointestinal: diarrea por malabsorción. f) Alteraciones hematológicas: citopenias debido a infiltración de médula ósea o hiperesplenismo El tratamiento depende de la forma de presentación: - Formas localizadas: cirugía y/o RT + esteroides tópicos - Formas diseminadas: tratamiento quimioterápico sistémico (en una combinación de fármacos que incluyan vinblastina y prednisona.) 6. HISTIOCITOSIS ACUMULATIVA (Complementado con los apuntes del profesor) Las histiocitosis acumulativas, enfermedades de depósito, enfermedades lisosomales o tesaurismosis son un conjunto de enfermedades cuyo origen es el defecto genético de una enzima lisosomal de los macrófagos Recordemos que los macrófagos se encargan entre otras cosas de fagocitar y degradar productos de desecho, por lo que este déficit funcional enzimático genera un acúmulo intracelular del sustrato enzimático (moléculas glicolipídicas) con la consecuente formación de células cargadas de dicho sustrato o células tesaurismáticas, que se acumulan en distintos órganos produciendo disfunción de éstos. Los lisosomas son pequeños compartimentos intracelulares delimitados por membranas con enzimas en su interior. Las enzimas procesan o degradan sus sustratos correspondientes: glicosaminoglicanos (GAG) o mucopolisacáridos, oligosacáridos, esfingolípidos y otros lípidos. 7  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Hay más de 50 enfermedades de depósito lisosomal descritas que se clasifican en esfingolipidosis, mucopolisacaridosis, oligosacaridosis, mucolipidosis y glucogenosis en función del sustrato que se acumula. De todas ellas, la más frecuente es la enfermedad de Gaucher. Diapositiva en la que se representa la secuencia de los aminoácidos de las enzimas afectadas, provocando la deficiencia de dicha enzima, que lleva a un sustrato que no se degrada y por tanto se acumula 6.1. ENFERMEDAD DE GAUCHER (Complementado con los apuntes del profesor) Es una enfermedad hereditaria de carácter autosómico recesivo producido por un déficit de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa (o beta-glucosidasa ácida). Esto lleva a un acúmulo de un glucocerebrósido (glucosilceramida), debido a una mutación en el gen GBA 1. Este acúmulo en el interior de los macrófagos va a formar las células espumosas o células de Gaucher. Esta imagen (de internet) es una muestra de aspirado de médula ósea (AMO) donde vemos macrófagos cargados de glucosilceramida. Es el trastorno de almacenamiento lisosómico más común. Aunque puede ocurrir en cualquier grupo étnico, la incidencia de la enfermedad es muchísimo mayor en judíos askenazis, sobre todo el tipo 1. Así la incidencia de la enfermedad de Gaucher tipo 1 se estima de 1/50.000-200.000 nacimientos, sin embargo, entre judíos askenazis la incidencia va de 1/450-850 nacimientos y 1/12-14 son portadores. Hay tres tipos muy diferentes de presentación clínica: a) Tipo 1 → 97-99% de los casos diagnosticados. Aunque se denomina forma del adulto suele diagnosticarse en el adolescente o adulto joven. No tiene afectación de SNC. b) Tipo 2 → caracterizada por una afectación neurológica precoz, aguda y grave que lleva a la muerte a los niños afectos en menos de 2 años de vida. c) Tipo 3 → también tiene afectación del SNC, pero ésta tiene un curso más subagudo y por ello un inicio más tardío y mejor pronóstico que la tipo 2. 8  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani TABLA RESUMEN Tipo Mutaciones Enfermedades Inicio Supervivencia Predilección asociadas neurológicas étnica Tipo 1 (97% N370S No Adolescente Variable Judíos de los casos) o adulto Ashkenazi Tipo 2 (1% de L444P Precoz, aguda Infancia ≤ 2 años Todas las los casos) y muy grave etnias Tipo 3 (2% de L444P Subaguda y Infancia/ 2ª a 4ª década Suecos los casos) homocigoto menos grave adolescenci Norrbotten a -CLÍNICA Las manifestaciones clínicas de la enfermedad tipo 1 vienen condicionadas por el acúmulo de las células de Gaucher en diferentes órganos que son principalmente médula ósea, hígado y bazo, aunque también puede afectar, pero menos frecuentemente, al pulmón. Las principales manifestaciones van a ser: a) Hepatomegalia y esplenomegalia b) Citopenias: sobre todo trombopenia c) Enfermedad ósea en forma de dolor, fracturas patológicas, episodios de necrosis ósea avascular y deformidad ósea. Hay deformidades óseas características, destacando la deformación del fémur en matraz de erlenmeyer que provoca un ensanchamiento en la parte final que recuerda a un matraz. d) También puede haber afectación pulmonar intersticial principalmente. El DIAGNÓSTICO se basa en: 1. El screening: mediante determinación de la actividad enzimática en sangre. 2. La confirmación vendría por el diagnóstico genético de la mutación. 3. El estudio de médula ósea u otro tejido de un órgano afecto puede poner de manifiesto la presencia de las células de Gaucher. En cuanto al TRATAMIENTO, las opciones terapéuticas de las que disponemos actualmente son: 1. Abstención terapéutica y vigilancia → casos leves 2. Terapia enzimática de sustitución → actualmente hay 3 enzimas: imiglucerasa, velaglucerasa y taliglucerasa (el profe en clase sólo nombra las 2 primeras). Su introducción en el mercado ha cambiado drásticamente el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes. Se administran por vía endovenosa cada 2 semanas aproximadamente y de forma indefinida. 9  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani 3. Terapia de reducción de sustrato → actualmente hay dos disponibles: miglustat y eliglustat, ambos son orales, pero este último mejor tolerado y mucho más eficaz. Hasta hace poco tiempo el tratamiento de elección en pacientes sintomáticos era la terapia enzimática de sustitución, sin ninguna preferencia entre las diferentes enzimas. Sin embargo, en los últimos años, los buenos resultados de eliglustat le han dado también la indicación en el tratamiento de primera línea con las ventajas de ser oral y con menor coste que las enzimas. PREGUNTA MIR Varón de 36 años de origen judío que presenta dolor óseo en diferentes localizaciones y además presenta trombopenia y esplenomegalia. Tiene el antecedente de necrosis avascular de cabeza de fémur derecho que requirió colocación de una prótesis de cadera. En el estudio de médula ósea destaca la presencia de macrófagos cargados de lípidos o células espumosas. ¿Cúal sería su sospecha diagnóstica? a) Enfermedad de Waldenström b) Enfermedad de Gaucher c) Enfermedad de Rendu-Osler-Weber d) Enfermedad de Bernard Soulier Respuesta: b. Este es el típico perfil con el que suele diagnosticarse; paciente joven, que llega refiriendo dolor y una esplenomegalia inespecífica, una trombopenia leve (de alrededor de 100.000). La pista la encontramos con el estudio de MO que revela la presencia de macrófagos cargados de lípidos, eso debe hacernos pensar en una enfermedad de depósito lisosomal. NOTA: siempre que se les pregunte por una linfohistiocitosis va a haber una esplenomegalia, la ferritina aumentada, CD25 presente o enfermedad autoinmune de base como pista. Y en el caso de la enfermedad de Gaucher, siempre habrá algún dato característico. COMI X: 1. En la enfermedad de Gaucher ¿qué está presente? a) Anemia b) Dolor óseo c) Esplenomegalia d) Trombopenia e) Todas son correctas 2. Presencia de macrófagos llenos de lípidos (células espumosas) en el aspirado de médula ósea: a) Amiloidosis b) Enfermedad de Gaucher c) Linfohistiocitosis hemofagocítica 10  Comisión 27 03/12/24 Comisionista 1: Samuel Lasso Martín Corrector: Helena Rodríguez Capón Comisionista 2: Haifeng Guan Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani 3. Con respecto a la enfermedad de Gaucher, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es falsa? a) La enfermedad es más prevalente en raza negra y casi ausente en judíos askenazis. b) Está producida por una alteración de la enzima lisosomal beta-glucocerebrosidasa. 4. Varón de 22 años de origen judío que presenta trombopenia, esplenomegalia y dolores óseos en diferentes localizaciones. Se realiza test de gota seca que confirma la presencia de una actividad enzimática baja de glucocerebrosidasa. ¿Cuál es la sospecha diagnóstica? Seleccione una: a) Enfermedad de Waldenström b) Enfermedad de Rendu-Osler-Weberc. c) Enfermedad de Gaucherd. d) Enfermedad de Bernard-Soulier 5. Con respecto a la enfermedad de Gaucher, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA? a) Siempre que se diagnostica la enfermedad los pacientes deben iniciar el tratamiento enzimático sustitutivo lo antes posible para evitar la progresión. b) La forma de presentación clínica más frecuente es la tipo 1 que característicamente no afecta al SNC. c) La enfermedad está producida por un déficit en el enzima lisosomal glucocerebrosidasa. d) La clínica viene determinada por el acúmulo orgánico de macrófagos cargados de glicosilceramida y las manifestaciones más frecuentes son la trombopenia, la esplenomegalia y la enfermedad ósea. 6. Mujer de 29 años con antecedente de mononucleosis infecciosa. Desde hace dos meses presenta cansancio progresivo y, desde hace 3 semanas, fiebre y equimosis en MMII. Al realizar una analítica presenta anemia y trombopenia. Se le realiza aspirado de médula ósea que muestra la siguiente imagen. En base a esta, diga el diagnóstico: a) Leucemia aguda b) Síndrome de Evans c) Neoplasia mielodisplásica d) Linfohistiocitosis hemofagocítica 7.Con respecto al sistema mononuclear fagocítico (SMF), ¿cuál de las siguientes NO es una función habitual del mismo? Seleccione una: a. Aclarar las células sanguíneas senescentes de la sangre b. Respuesta inmune innata con fagocitosis de microorganismos c. Mediador de la respuesta inflamatoria mediante la liberación de citocinas d. Forma parte de la respuesta inmune adquirida encargándose de la fabricación y secreción de anticuerpos frente al patógeno RESPUESTAS: 1e 2b 3a 4c 5a 6d 7d 11