Lijekovi koji Utječu na Zgrušnjenje Krvi PDF

LIJEKOVI KOJI UTJEČU NA ZGRUŠNJAVANJE KRVI KOAGULACIJA I FIBRINOLIZA Dva sustava – suprotni zahtjevi Kaskadne reakcije u kojima sudjeluju proteaze; svaka reakcija je aktivirana prethodnom Kaskadni sustav – kumulativno povećavanje; aktivacija jedne molekule katalizira aktivaciju mnogih m...

LIJEKOVI KOJI UTJEČU NA ZGRUŠNJAVANJE KRVI KOAGULACIJA I FIBRINOLIZA Dva sustava – suprotni zahtjevi Kaskadne reakcije u kojima sudjeluju proteaze; svaka reakcija je aktivirana prethodnom Kaskadni sustav – kumulativno povećavanje; aktivacija jedne molekule katalizira aktivaciju mnogih molekula → brzi odgovor na fiziološki stimulans 1) KOAGULACIJSKI SUSTAV Serija reakcija koja završava stvaranjem ugruška 2) FIBRINOLITIČKI SUSTAV Otapanje ugruška razgradnjom fibrina u topljive fragmente  Hidroliza Arg-Gly u topljivom fibrinogenu → netopljivi fibrin sustav koji nije u ravnoteži dovodi ili do krvarenja ili do tromboze, za normalizaciju je potrebno ili potencirati ili inhibirati koagulaciju PODJELA ANTIKOAGULANSI INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA KOAGULANSI FIBRINOLITICI/TROMBOLITICI ANTIFIBRINOLITICI ANTIKOAGULANSI Tvari koje sprječavaju ili usporavaju koagulaciju krvi Sprečavaju nastanak tromba u venama Poremećaji koagulacije krvi: hiperkoagulacija (češći) i hemofilija Hiperkoagulacija → tromboembolijske bolesti 1. Antikoagulansi 2. Inhibitori agregacije trombocita 3. Fibrinolitici/trombolitici Upotreba antikoagulansa Sprječavaju nastanak tromba u venama Tromboza, embolija, infarkt miokarda Profilaksa tromboembolije u općoj i ortopedskoj kirurgiji, kod većih ozljeda i opekotina Profilaksa koagulacije kod hemodijalize, nakon ugradnje umjetnih srčanih zalistaka i stentova Idealni antikoagulans Predvidljiv odgovor Visoki terapijski indeks Djelotvoran oralno i parenteralno Djelotvoran brzo i dovoljno dugo Bez kumulativnih efekata Poznati antagonist Bez interakcija s hranom i drugim lijekovima  Podjela antikoagulansa PARENTERALNI = PERORALNI = direktni ili indirektni ili direktni indirektni HEPARIN INHIBITORI FAKTORA Xa NISKOMOLEKULARNI INHIBITORI TROMBINA HEPARINI OSTALI (KUMARINI) FONDAPARINUKS 432 a.k.; najvažniji prirodni inhibitor ANTITROMBIN III koagulacije; u terapiji rekombinantni, primjena u nekim slučajevima tromboze, heparin pojačava aktivnost  HEPARIN (UFH = unfractionated heparin) McLean, 1916. Mukopolisaharid građen od različitih monosaharida (sulfatiranih) povezanih α (1→4) glikozidnom vezom; N- acetil-D-glukozamin/uronska kiselina (glukuronska ili idurnoska kis.) Mr ≈ 8000 Da; 3000 – 30000 Da; heterogena smjesa Karakterističan pentasaharid - važan za djelovanje FRAGMENT HEPARINA: N-acetil-D-glukozamin D-glukuronat Sulfatirana L-iduronska kiselina N-sulfoglukozamin- -6-sulfat  Mehanizam djelovanja – INDIREKTNI INHIBITOR TROMBINA Heparin djeluje kada je vezan na antitrombin (AT ili AT III) – kofaktor u zgrušavanju krvi Vezanje heparina na AT uzrokuje konformacijsku promjenu zbog koje AT postaje brzi inhibitor trombina Na analogan način može inhibirati i druge faktore zgrušnjavanja krvi (najosjetljiviji su trombin i Xa) AT-heparin + trombin → AT-trombin + heparin AT-heparin + Xa → AT-Xa + heparin PREDNOSTI HEPARINA NEDOSTACI HEPARINA NIJE STRAN ORGANIZMU PARENTERALNA PRIMJENA (s.c. injekcija ili i.v. infuzija) BRZI POČETAK DJELOVANJA KRATKOTRAJNO DJELOVANJE CILJA NEKOLIKO FAKTORA OPASNOST OD TROMBOCITOPENIJE U KOAGULACIJSKOM SUSTAVU POZNATI ANTAGONISTI (protamin- FARMAKOKINETIKA RAZLIČITA OD sulfat, heksadimetrin-bromid) PACIJENTA DO PACIJENTA POTREBNO LABORATORIJSKO PRAĆENJE PARAMETARA KOAGULACIJE KRVI PROTAMIN Koagulans kationski protein bogat Arg i Lys, i.v. heparin ima veći afinitet prema protaminu u usporedbi s ATIII Oprez: pacijenti koji su na terapiji NPH inzulinom (sadrži protamin) NISKOMOLEKULARNI HEPARINI (LMWH - low-molecular-weight-heparins) Otkriveni 1980. Dobivanje iz heparina (kemijska ili enzimska depolimerizacija, čišćenje, prevođenje u Ca sol) Parenteralna primjena (edukacija pacijenata da sami primjene lijek) Mr ≈ 4000-5000 Prednosti u odnosu na heparin: ↓ rizik od krvarenja Bolja bioraspoloživost (veća selektivnost) Duže t1/2 Povoljnija farmakokinetika Smanjeni rizik od nuspojava (hemoragija i trombocitopenija) predvidljiv odnos doze i odgovora na lijek Mehanizam djelovanja Indirektni inhibitori faktora zgrušavanja - sadrže specifičnu pentasaharidnu sekvencu prisutnu u nefrakcioniranom heparinu Razlika u mehanizmu djelovanja – LMWH inhibiraju faktor Xa, slabije trombin Bolja kontrola doze LIJEKOVI: NANDROPARIN DALTEPARIN REVIPARIN ENOKSAPARIN  FONDAPARINUKS pentasaharidna heparin niskomolekularni sekvenca važna za fondaparinuks – analog heparin djelovanje pentasaharida Sintetski pentasaharid Mehanizam djelovanja – neizravni inhibitor faktora Xa Poboljšana svojstva u odnosu na UFH i LMWH – manji rizik od trombocitopenije u odnosu na heparin Nije potrebno laboratorijsko praćenje koagulacije krvi s.c. ORALNI ANTIKOAGULANSI ANTAGONISTI VITAMINA K – 1940. DIREKTINI INHIBITORI FAKTORA Xa – 2000. DIREKTNI INHIBITORI TROMBINA – 2000. ANTAGONISTI VITAMINA K Kumarinski antikoagulansi, derivati indandiona KUMARIN = 1-benzopiran-2-on Inhibicija biosinteze vitamina K (enzim u biosintezi, vitamin K epoksid reduktaza) – inhibicija faktora zgrušavanja VII, IX i X Smanjuju sintezu protrombina i adhezivnost trombocita Rodenticidi – supervarfarini, derivati kumarina, izazivaju fatalnu hemoragiju Fenprokumon, etil biskumacetat, acenokumarin – danas opsolentni DIKUMAROL Prvi kumarinski antikoagulans, prirodni produkt 1922. – Schöfield, bolest kokotca, Melilotus officinalis Simetrični biskumarin Spoj uzor za varfarin  SAR: kumarin, OH na položaju VARFARIN 4, benzenski prsten u kumarinu ne smije biti supstituiran, lipofilni supstituent na položaju 3 Najvažniji predstavnik, 1941. Spori početak i završetak djelovanja Brojne klinički značajne interakcije hrana-lijek i lijek- lijek; mali terapijski indeks!! Potrebno kontrolirati protrombinsko vrijeme (PV) tijekom terapije i po potrebi prilagoditi dozu Interindividualne razlike u odnosu doza-odgovor (genetski polimorfizam, CYP) – otežano određivanje optimalne doze za pacijenta Moguće nuspojave: hemoragija (intrakranijalna) – i.v. vitamin K (antidot) za zaustavljanje krvarenja Vitamin K – derivat menadiona; 2-metil-1,4,-naftokinon Vitamin K1 (fitonadion) – koagulans; važan čimbenik u sintezi protrombina Uloga E = regeneracija oksidiranog oblika vitamina K (epoksid) u reducirani Faktori zgrušavanja s ↓ udjelom karboksilne kis. - ↓ aktivnost E = vitamin K epoksid reduktaza IZRAVNI INHIBITORI FAKTORA Xa Faktor Xa Serinska proteaza Dobra meta lijekova Nema niti jednu drugu fiziološku ulogu (↓ nuspojave) Inhibitor faktora Xa – bolji učinak od inhibitora trombina (↓ doza za isti učinak kao i inhibitori trombina) Provjera doze – Pradaxa vs Xarelto  S1 oksazolidinon klorotiofen STRATEGIJA U DIZAJNIRANJU morfolinon LIJEKOVA: ↑ RIGIDNOSTI MOLEKULE *(S) (karbonil u rivaroksabanu) - ↓ rotacija oko jednostruke veze, „zaključavanje” RIVAROKSABAN molekule lijeka u aktivnu konformaciju S4 APIKSABAN DVV AVV S4 AVV anisol S1 EDOKSABAN Hidrofobna regija Hidrofobna regija enzima enzima  Jedan od prvih direktnih inhibitora faktora Xa (spoj uzor) Jako bazične amidinske skupine oponašaju argininske ostatke u protrombinu (mimetici) Dobar inhibitor ali loša oralna bioraspoloživost (jaka bazičnost molekule loša za oralnu bioraspoloživost) RIVAROKSABAN „first in class” Ionske interakcije zamijenjene hidrofobnim interakcijama i vodikovim vezama Molekula rivaroksabana u aktivnom mjestu ima „L” oblik Aktivnost je ostala, ali je oralna bioraspoloživost značajno poboljšana Klorotiofen, morfolinon ANDEKSANET ALFA Rekombinantni faktor Xa – inhibira djelovanje direktnih inhibitora Xa – rivaroksabana i apiksabana (antidot) Mogao bi se koristiti za direktne i indirektne inhibitore faktora Xa – univerzalni antidot za inhibitore faktora Xa – još nije odobren za sve INHIBITORI TROMBINA DABIGATRAN ETEKSILAT Izravni inhibitor trombina Zamjena za varfarin – prevencija tromboembolijskih bolesti nakon operacija kuka i koljena Prednost: nije potrebna česta kontrola laboratorijskih nalaza (protrombinsko vrijeme, D-dimeri), izlučuje se putem bubrega, ne metabolizira se preko CYP enzima IDARUCIZUMAB – humanizirani fragment antitijela – specifični inhibitor dabigatrana - ANTIDOT Upotreba: po život opasno krvarenje izazvano terapijom dabigatranom, potreba za hitnim kirurškim zahvatom za vrijeme terapije  DABIGATRAN - SAR „dvostruki” prolijek Veže se na aktivno mjesto u trombinu van der Waalsove interakcije ionska interakcija – AMIDIN i ASPARTAT karboksilna skupina regulira polarnost molekule OPTIMIRANJE FARMAKOKINETIKE hidroliza estera AMIDIN-KARBOKSILAT IONSKA INTERAKCIJA Glavni strukturni motiv („scaffold”): TRISUPSTITUIRANI BENZIMIDAZOL HIRUDIN Najpotentniji prirodni inhibitor trombina (jače vezanje od dabigatrana) - Peptid (65 a.k.) izoliran iz žlijezda slinovnica medicinske pijavice, Hirudo medicinalis BIVALIRUDIN, LEPIRUDIN Rekombinantni derivati hirudina INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA Kod npr. rupture aterosklerotskog plaka, aktiviraju se trombociti što dovodi do njihove agregacije (trombin – aktivator trombocita); učinkoviti u arterijskoj cirkulaciji UPOTREBA: Prevencija infarkta miokarda i moždanog udara Prevencija tromboze nakon koronarne implantacije stenta PODJELA: Inhibitori ciklooksigenaze 1 (COX-1) Inhibitori fosfodiesteraze 3 (PDE 3) Antagonisti P2Y12 receptora Inhibitori glikoprotein IIb/IIIa kompleksa Analozi PGI2 (ILOPROST, TREPROSTINIL, SELEKSIPAG) INHIBITORI CIKLOOKSIGENAZE 1 Tromboksan A2 Protrombotska svojstva - potiče aktivaciju novih trombocita i agregaciju trombocita Nastaje iz arahidonske kiseline COX 1 – enzim u biosintezi Inhibicija COX 1 - ↓ sinteza tromboksana A2 – smanjena aktivacija i agregacija trombocita ACETILSALICILNA KISELINA TRIFLUSAL INHIBITORI FOSFODIESTERAZE-3 Fosfodieteraza-3 (PDE 3) – enzim odgovoran za degradaciju cAMP u AMP u trombocitima i krvnim žilama Inhibitori PDE 3 povećavaju koncentraciju cAMP (stanični glasnik) u stanici→inhibicija agregacije trombocita i vazodilatacija U kombinaciji s ASK ili varfarinom DIPIRIDAMOL – antistenokardik ANTAGONISTI P2Y12 RECEPTORA P2Y12 GPCR – prisutan na površini trombocita Prirodni ligand – ADP; neg. alosterični modulator – ATP Aktivacija receptora potiče nastajanje trombina i stabilizaciju tromba – stvaranje ugruška Primjena: sami ili u kombinaciji s ASK IREVERZIBILNI - KLOPIDOGREL, TIKLOPIDIN I PRASUGREL – 1. i 2. generacija REVERZIBILNI – KANGRELOR I TIKAGRELOR – 3. generacija 1. generacija KLOPIDOGREL I TIKLOPIDIN Prolijekovi, aktivacija u 2 enzimski katalizirane reakcije (CYP) - aktivni metabolit TIOL – ireverzibilno se veže na receptor (kovalentno vezanje na receptor) Derivati tetrahidrotienopiridina Nedostaci: Kod pacijenata koji imaju slabiju aktivnost enzima uključenih u aktivaciju (CYP 2C19) – slabiji učinak lijeka Reakcija aktivacije ide u 2 koraka – spori početak djelovanja – nije za hitna stanja METABOLIČKA AKTIVACIJA S* KLOPIDOGREL TIKLOPIDIN Razvoj lijekova Naknadno je otkriveno da su prolijekovi i koji je aktivni metabolit te koji su enzimi uključeni u metaboličku aktivaciju CYP enzimi: lijek-lijek interakcije, polimorfizam – utjecaj na terapiju (klinički značaj) Meta ovih lijekova je otkrivena nakon što su dospjeli u terapiju Aktivni metabolit je reaktivan spoj koji se kovalentno veže za svoju metu – nije poželjno svojstvo zbog potencijalne toksičnosti – danas se preferiraju nekovalentne interakcije lijeka s metom 2. generacija PRASUGREL Metabolička aktivacija – 1 korak CYP brži početak djelovanja od klopidogrela i tiklopidina – poboljšana farmakokinetika, manje interindividualne razlike kod pacijenata (manja je uključenost CYP enzima u metaboličku aktivaciju) Veći rizik od izazivanja hemoragije  METABOLIČKA AKTIVACIJA KLOPIDOGREL – prolijek Inaktivni tiolaktonski Intermedijer, 2 oksoklopidogrel Aktivni TIOLNI metabolit PRASUGREL – prolijek 3. Generacija Reverzibilni antagonisti KANGRELOR Metabolički stabilan strukturni analog ATP-a (ne može doći do cijepanja fosfata i do agonističkog djelovanja ADP-a) i.v., brzo i vrlo kratko djelovanje – prikladan za kontinuirane infuzije TIKAGRELOR p.o. Triazolopirimidinski biciklički sustav – bioizoster purina  Purin → triazolopirimidin (bioizoster) Riboza → ciklopentan Trifosfat → hidroksietil ATP – spoj uzor, alosterički KANGRELOR – i.v., antagonist P2Y12 receptora metabolički stabilan strukturni analog ATP-a TIKAGRELOR – p.o., ↑ lipofilnost, ↑ aktivnost GpIIb/IIIa ANTAGONISTI Završni korak u agregaciji trombocita – vezanje fibrinogena na membranski glikoproteinski kompleks GpIIb/IIIa (receptori na membrani trombocita) Blokiraju vezanje fibrinogena (Arg-Gly-Asp) (nema povezivanja trombocita) EPTIFIBATID Ciklički heptapeptid ABCIKSIMAB MAb TIROFIBAN Nepeptidni inhibitor, mala molekula TIROFIBAN Arg-Gly-Asp EPTIFIBATID KOAGULANSI Loša koagulacija – odsutnost ili slaba aktivnost bilo kojeg proteina uključenog u koagulacijsku kaskadu Najčešće nedostaje faktor VIII (hemofilija A) ili faktor IX (hemofilija B) – nasljedne bolesti Upotreba: terapija hemofilije, trombocitopenije, ↓ krvarenja tijekom operativnih zahvata (antihemoragici), uspostavljanje hemostaze nakon traume slezene ili jetre, terapija hemoragije uzrokovane antikoagulansima  FIBRINOLITICI/TROMBOLITICI Tvari koje razgrađuju fibrin i PLAZMINOGEN (u trombu ili plazmi) cijepaju tromb PLAZMIN tPA UROKINAZA Glavni endogeni enzim za fibrin STREPTOKINAZA razgradnju tromba – katalizira razgradnju fibrina Nije klinički upotrebljiv kao PLAZMIN fibrinolitik zbog brze FIBRIN FIBRIN (FIBRINOGEN) inaktivacije α2-antiplazmina (FIBRINOGEN) razgradni produkti -antiplazmin UPOTREBA: -makroglobulin Akutno začepljenje krvnih žila: infarkt miokarda, tromboza, plućna embolija; učikoviti 6 sati nakon infarkta TROMBOLITICI/FIBRINOLITICI = PLAZMINOGEN AKTIVATORI Proteaze; aktiviraju glikoproteina plazminogena u plazmin TKIVNI AKTIVATOR PLAZMINOGENA (tissue plasminogen activator, tPA, alteplaza) - rekombinantna DNA tehnologija, djelotvoran u prisutnosti fibrina RETEPLAZA, TENEKTEPLAZA – razlike u proizvodnji UROKINAZA Serin proteaza izolirana iz urina ili kulture humanih stanica bubrega STREPTOKINAZA Bakterijskog porijekla (Streptococcus haemolyticus) Zbog lake dostupnosti, niske cijene i dovoljne učinkovitosti najčešće upotrebljavani fibrinolitik ANTIFIBRINOLITICI Upotreba: pojačano krvarenje različitog uzroka (porod, operacije, stomatologija) Djelovanje suprotno od fibrinolitika – blokiraju aktivaciju plazminogena TRANEKSAMIČNA KISELINA Blokira vezanje plazminogena na fibrin – nema razgradnje fibrina Strukturni analog L-lizina HVALA NA PAŽNJI!