ANTİFUNGAL İLAÇLAR PDF

ANTİFUNGAL İLAÇLAR Dr. Öğr. Üyesi Banu BAYAR 1 ✓Mantarların bilinen 200.000’den fazla türü vardır. ✓Doğada yaygın olarak bulunan mantarlar arasında insanlarda patojen özelliği gösterenlerin sayısı sınırlıdır. Yaklaşık olarak 400 tanesi hayvanlarda...

ANTİFUNGAL İLAÇLAR Dr. Öğr. Üyesi Banu BAYAR 1 ✓Mantarların bilinen 200.000’den fazla türü vardır. ✓Doğada yaygın olarak bulunan mantarlar arasında insanlarda patojen özelliği gösterenlerin sayısı sınırlıdır. Yaklaşık olarak 400 tanesi hayvanlarda hastalığa yol açmakta, yaklaşık 300 tanesinin de insanlarda patojenik olduğu bilinmektedir. ✓Mantarlar fotosentetik olmayan ökaryotik mikroorganizmalardır. Mantarlar, ökaryotik gelişmiş hücre yapısına sahip ✓Diğer ökaryotik mikroorganizmalarda olduğu gibi mantarlarda da gerçek bir nükleus ve bunu sarmalayan bir çekirdek zarı bulunur 2 ✓Yaşamı tehdit eden mantar enfeksiyonlarının insidansında son yıllarda ciddi bir artış görülmektedir. İmmün sistemi baskılanmış, riskli hasta popülasyonundaki hastalar (kanser hastaları, solid organ ve kemik iliği nakli olan hastalar, HIV + hastalar, immunosupresif ilaç kullanan hastalar vb.) ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımındaki artışla birlikte mantar enfeksiyonlarının sıklığı ve şiddeti önemli ölçüde artmıştır. Mantar enfeksiyonlarının tedavisinde çok sayıda ilaç kullanılmasına rağmen ölüm oranları hala oldukça yüksek düzeyde seyretmektedir. 33 4  ✓Mantar infeksiyonlarının üç tipi bulunur: 1. Dermatofitozlar - Yüzeyel mantar enfeksiyonu - Genellikle saç, deri ve tırnakta yerleşir. - Epidermatophyton, Trichophyton ve Microsporum gibi dermatofit mantarlar tarafından oluşturulur. - Genellikle lokal uygulanan ilaçlarla tedavi MANTAR edilir. ENFEKSİYONLARI 2. Mükokütanöz mantar infeksiyonları - Yüzeyel mantar enfeksiyonu - Candida türü mantarlar tarafından oluşturulur. - Parmak araları, ağız boşluğu gibi bölgeleri sever. - Diyabet, uzun süreli steroid tedavisi, immün yetmezlik gibi predispozan faktörlere bağlı olarak ortaya çıkar. 5 3. Sistemik mantar infeksiyonları Derin ve ciltaltı olmak üzere iki tipi vardır. - Derin sistemik mikozlar: aspergillozis, kriptokokozis, histoplazmozis, blastomikozis - Ciltaltı sistemik mikozlar: Sporotrikozis, mucormycosis vb. 6  ✓Hücre Membranı Geçirgenliğini Değiştirenler - Polienler (Amfoterasin B, Nistatin) - Azoller (Ketokonazol, Flukonazol, İtrakonazol, Vorikonazol, Posakonazol) - Terbinafin ANTİFUNGAL ✓Beta-glukan Sentezini Bloke Edenler İLAÇLAR - Ekinokandinler (Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin) ✓Nükleik Asit Sentezini Bloke Edenler - Flusitozin ✓Mikrotübül Fonksiyonlarını Bozanlar - Griseofulvin 7 8  ✓Sistemik Mantar Enfeksiyonlarında Kullanılan İlaçlar Amfoterisin B Flusitozin Azol Antifungal İlaçlar (Ketokonazol, Flukonazol,İtrakonazol, Vorikonazol, Posakonazol) Ekinokandinler (Kaspofungin, Anidulafungin, Mikafungin) ANTİFUNGAL ✓Yüzeyel Mantar Enfeksiyonlarında Kullanılan Sistemik İLAÇLAR İlaçlar Griseofulvin Terbinafin ✓Yüzeyel Mantar Enfeksiyonlarında Kullanılan Topikal İlaçlar Nistatin, Mikonazol Klotrimazol 9 ANTiFUNGAL İLAÇLAR ✓Antifungal antibiyotikler ✓Azol grubu antifungaller (imidazoller ve triazoller) ✓Allilamin türevleri ✓Diğer ilaçlar ✓Sistemik ✓Lokal 10 ANTİFUNGAL ANTİBİYOTİKLER 11  AMFOTERİSİN B (FUNGİZONE, AMPHOCİL, AMBİSOME) ✓Streptomyces nodosus‘dan elde edilir. ✓Polien makrolid grubu bir antifungaldir, fungisidal etkilidir. ✓İlaç amfoterik özelliğe sahip olup, adını buradan almaktadır. AMFOTERİSİN B ✓Etki Mekanizması: Mantarların membranında bulunan sterollere ve özellikle ergosterole bağlanır ve membran permeabilitesini artırarak başta potasyum olmak üzere çeşitli elektrolitlerin hücre dışına çıkmasına ve ölüme neden olur. ✓En geniş spektrumlu antifungaldir. ✓Dermatofitlere karşı etkisizdir. 12  ✓Gastrointestinal kanaldan emilimi zayıftır, sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde i.v. yolla uygulanır. Parenteral kullanılan tek poliendir. ✓İlacın suda çözünürlüğü düşük olup, sistemik olarak uygulandığında önemli bir toksisite profiline sahiptir. AMFOTERİSİN B ✓Merkezi Sinir Sistemi hariç tüm dokulara geniş FARMAKOKİNETİK bir şekilde dağılır. Serebrospinal sıvıda kan düzeyinin ancak %2-3’üne ulaşır. ÖZELLİKLERİ ✓Serum proteinlerine % 90‘dan daha fazla oranda bağlanır. ✓Eliminasyonu esas olarak yavaş hepatik metabolizma yoluyla olur. ✓Yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. 13  ✓Sistemik mantar infeksiyonlarının tedavisinde en etkili ilaçtır. Antifungal spektrumu nistatin’den daha geniştir. Sistemik kandidiyazis başta olmak üzere sistemik mantar enf. tedavisinde etkilidir (Tedaviye amfoterisin ile AMFOTERİSİN B başlanarak bir azol türevi ile devam edilir). ENDİKASYONLARI ✓İmmünsupresif tedavi gören veya immün sistemi baskılanan (AIDS, kemoterapi) hastalardaki yaşamı tehdit eden mantar infeksiyonlarında. ✓Aspergillus, blastomikozlar, fungal menenjit (intratekal) 14  ✓İnfüzyon ile ilişkili görülen akut etkiler (İnfüzyon hızının azaltılması veya dozun düşürülmesiyle düzelir - Ateş - Titreme AMFOTERİSİN B - Kas spazmları, YAN ETKİLERİ - Baş ağrısı, kusma - Hipotansiyon, taşipne ✓Nörotoksisite (İntratekal uygulama genellikle nöbetler ve ciddi nörolojik hasara neden olabilir) 15  ✓Nefrotoksisite - Klinik olarak anlamlı dozda tedavi edilen hemen tüm hastalarda böbrek yetmezliği gelişme riski vardır. Azotemi, kreatininde artış (Tedavi kesilmesi ile geri dönüşlüdür) AMFOTERİSİN B -Geri dönüşü olmayan durumda YAN ETKİLERİ (yüksek/kümülatif doz), renal tübüler hasar gelişebilir. Özellikle çocuklarda renal tübüler asidoz ve ciddi potasyum ve magnezyum kaybı olur. - Anemi (renal tübüler hücreler tarafından düşük eritropoietin üretimine bağlı) 16  NEFROTOKSİSİTE SİKLOSPORİN AMFOTERİSİN B İLAÇ SEFALOSPORİNLER ETKİLEŞİMLERİ POLİMİKSİN B 17  ✓Amfoterisin B tedavisi, toksisite nedeniyle sınırlandığı için lipozomal formlar geliştirilmiştir. ✓Bu formdan temel beklenti ilacın etkililiği devam ederken, toksik etkilerinin sınırlandırılmasıdır. Lipid bazlı AB klasik LİPOZOMAL AB’ye kıyasla daha az yan etkiye neden olur AMFOTERİSİN B ✓Hastalar tarafından daha iyi tolere edilirler ✓Daha yüksek dozlarda kullanılabilir ✓Nötropenik olgularda ampirik tedavide de kullanılabilir. 18  ✓Streptomyces noursei’dan izole edilmiştir. ✓Hücre membranında bazı sterollere (özellikle ergosterole) bağlanarak hücre membranının permeabilitesini bozar. ✓Fungustatik ve fungusiddir. ✓Ağız, bağırsak kandidiyazisinin tedavisinde, bebeklerde pamukçuk tedavisinde kull. NİSTATİN ✓Oral yoldan verildiğinde GIS’ten emilimi yoktur. ✓Oral kandidiyaziste ve candida vajinitinde topikal, intestinal kandidiyaziste oral yoldan kullanılır. İntestinal kandidiyaziste de emilimi olmadığı için lokal etkilidir. ✓Sistemik kandidiyaziste flukonazol veya Amfoterisin B tercih edilir. ✓Dermatofitlere karşı etkisizdir. 19 20  ✓Penicillium griseofulvum‘ dan izole edilmiştir. İnsanda microsporum, trichophyton ve epidermophyton gibi dermatofit mantarların yaptığı yüzeysel enfeksiyonlara karşı etkilidir. ✓Yüzeyel mantar enfeksiyonlarının sistemik tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. ✓Hücrelerde mikrotübül proteinine bağlanarak mitozisi engeller. GRİSEOFULVİN ✓Mantarın mitozunu baskılayarak fungistatik etki gösterir. ✓Keratine afinitesi oldukça fazladır. Bu yüzden cilt, saç ve tırnaklarda yerleşen mantarların yol açtığı enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. ✓Dermatomikoz tedavisinde oral kullanılan bir antifungaldir. ✓Candida infeksiyonlarında etkisizdir. 21  Yan Etkiler ✓Serum hastalığı benzeri alerjik reaksiyon ✓Fotosensitivite ✓Kemik iliği depresyonu GRİSEOFULVİN ✓ Mikrozomal enzim indüksiyonu ✓Disülfiram benzeri etki gösterir ✓Porfirialılarda kullanımı kontrendikedir. 22 AZOL GRUBU ANTİFUNGALLER 23  ✓Bu gruptaki bileşiklerin hepsi, fungus hücre membranının esansiyel hücre bileşeni olan ergosterolun biyosentezini lanosterol demetilazı- inhibe ederek gösterirler. ✓İmidazol ve triazol olmak üzere iki ana gruba ayrılır: AZOL GRUBU İmidazol grubu: Klotrimazol, mikonazol, ANTİFUNGAL ketokonazol, ekonazol, butokonazol, oksikonazol, sertokonazol, sulkonazol İLAÇLAR Triazol grubu:: Terkonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol ✓Triazol türevleri imidazol türevleri ile aynı etki mekanizmasına ve aynı antifungal spektruma sahiptir. 24  ✓Kandida gibi maya mantarları ve dermatofitlere etkilidir. ✓Trychomonas vaginalis’e karşı fungusit KLOTRİMAZOL ✓Klotrimazol sistemik olarak kullanılmaz. ✓Krem, topikal losyon, vajinal suppozituvar gibi farmasötik formlarda preparatları mevcuttur. 25  ✓Maya mantarları, kandida ve çeşitli dermatofitlere etkilidir. ✓Tinea enfeksiyonlarında % 2 lik krem, losyon, sprey MİKONAZOL veya pudra formunda lokal kullanılır. ✓Vajinal kandidiyazisde ise krem ve supp.ları kullanılır. 26  Etki mekanizması ✓Mantar hücrelerinde lanosterolün ergosterole dönüşümünü sağlayan C-14 α-demetilaz enzimini inhibe ederek ergosterolün sentezini bloke eder. Mantar hücrelerinin büyümesi önlenir ve membran permeabilitesi bozulur. ✓Sitoplazmik membrandaki ergosterol sentezi bozulur ve 14 α metilsterol birikir. ✓Diğer azollerden farkı, memeli hücrelerinde de KETOKONAZOL sterol sentezini inhibe etmesidir. Androjen sentez inhibitörü olduğu için prostat kanserinde de kullanılan bir ilaçtır. ✓Terapötik dozlarda fungustatiktir. ✓Aktif üreme dönemindeki mantarlara etkilidir. ✓Mide-barsak kanalından çabuk absorbe edilir; dibazik yapıdadır, mide asiditesi ilacın çözünmesinde önemlidir ve absorbsiyonunu artırır. 27  Klinik Kullanım ✓Sistemik mantar infeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Etkisi yavaş başladığından akut sistemik infeksiyonlarda etkinliği düşüktür. ✓Azollerle Amfoterisin B eş zamanlı olarak KETOKONAZOL kullanılmaz. Amfoterisin B ergosterole bağlanarak etki eder. ✓Androjen sentez inhibitörü olduğu için prostat kanserinde de kullanılan bir ilaçtır. 28  Yan etkileri ✓Bulantı - kusma ✓Hepatotoksisite: Serum transaminazlarında yükselmeye neden olur, hepatit meydana getirir. KETOKONAZOL ✓Gonadlarda ve adrenal bezde steroid sentezini bloke etmesi nedeniyle antiandrojenik etkiler (Empotans, jinekomasti, libido kaybı, oligospermi, menstruasyon bozuklukları) ✓Cilt döküntüsü ve kaşıntı 29  ✓Mikrozomal enzim inhibisyonu yaparak serum düzeylerinin artışına yol açtığı ilaçlar: Midazolam Triazolam KETOKONAZOL Fenitoin İLAÇ Siklosporin ETKİLEŞİMLERİ Oral antidiyabetikler ✓Terfenadin ve astemizol ile beraber kullanımı kontrendikedir, ölümcül ventriküler taşikardiye neden olabilir. ✓Rifampin ve İzoniazid ketokonazolün plazma düzeyini azaltır. 30  Farmakokinetik ✓Ketakonazolün aksine SSS’e geçişi iyidir. Yeterince lipofilik ve ufak moleküllü olduğu için BOS ve diğer vücut sıvılarına dağılır. ✓GI kanaldan tam abs. edilir. ✓Oral ve parenteral (IV) olarak kull. ✓İdrar yollarında yüksek konsantrasyonlara ulaşabilir. FLUKONAZOL ✓Eliminasyon yarı ömrü çok uzundur (27 saat). Endikasyonları ✓Kemik iliği nakli yapılan hastalarda ve AIDS hastalarında kullanılır. ✓Lokal ve sistemik kandidiyazis, dermatofitoz ve kriptokoksik (proflaksisinde de) enf.larda endikedir. ✓Cryptococcus’ların neden olduğu menenjit tedavisinde de kullanılır 31  Etki spektrumu ✓Ketokonazole göre daha geniştir ( C. neoformans, coccidiomycosis, kandidemi, blastomikosis, histoplazma ) İlaç Etkileşimleri FLUKONAZOL ✓Mikrozomal enzimleri inhibe ederek; Fenitoin Siklosporin Oral antidiyabetiklerin serum düzeylerinde artışa neden olur. 32  Yan etkiler ✓Bulantı, kusma, baş ağrısı, cilt döküntüsü. ✓Yan etkiler 7 günden fazla ilacı kullananlarda FLUKONAZOL doza bağlı olmaksızın ortaya çıkar. ✓Uzamış tedavilerde geri dönüşlü alopesi görülebilir. ✓Gebelik sırasında kullanılmamalıdır. 33  Farmakokinetik özellikleri ✓Biyoyararlanımı % 90’ı aşan ilacın, ağızdan emilimi çok iyidir ve itrakonazolden daha az proteinlere bağlanır. VORİKONAZOL ✓Metabolizması ağırlıklı olarak karaciğerden olur. ✓Vorikonazol klinik kullanım dozlarında bir memeli CYP3A4 inhibitörüdür ve vorikonazol başlandığında diğer bir çok ilacın dozları düşürülmelidir. 34  Yan Etkiler ✓Ciltte döküntü VORİKONAZOL ✓Karaciğer enzimlerinde yükselme ✓Görme bozuklukları ✓Fotosensitivite dermatiti 35  ✓Azol ailesinin en geniş spektrumlu üyesidir. ✓Candida ve Aspergillus türlerinin çoğuna karşı aktiftir. ✓Mukormikoza karşı önemli bir aktiviteye sahip POSAKONAZOL tek azol olma özelliği taşımaktadır. ✓İnvazif aspergillozun koruyucu tedavisinde, kanser tedavisi sırasında gelişen mantar enfeksiyonları profilaksisinde, allojenik kemik iliği nakli hastalarında graff-versus-host hastalığında kullanılır 36  ✓Antifungal spektrumu oldukça geniştir: Blastoplasmosis, aspergillosis, kriptokokkoz, kandidemi ve coccidiomycosisde kullanılır. ✓Aspergilluslara karşı oral yoldan kullanılabilen tek antifungaldir. İTRAKONAZOL ✓Ketokonazolden farkı androjen sentezini engellememesi ve mikrozomal enzim inhibisyonunun daha hafif olmasıdır. ✓AIDS li hastalarda mantar enf. nüksünü önlemek için idame tedavisinde kullanılabilir. 37  ALLİLAMİN TÜREVLERİ (SKUALEN EPOKSİDAZ İNHİBİTÖRLERİ) 38  ✓Tinea pedis vb. tinea enf. Kullanılır. ✓Dermatofitlere karşı düşük konst. da fungusit, maya mantarlarına karşı ise yüksek NAFTİFİN konsantrasyonda fungustatiktir. ✓Fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir enzim olan squalen epoksidazın spesifik inhibitörüdür. 39  ✓Oral (günde tek doz) veya topikal kullanılır. ✓Yüzeyel mantar enfeksiyonlarının sistemik tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. ✓Skualen epoksidaz enzimini inhibe ederek ergosterol sentezini bozar. TERBİNAFİN ✓Dermatofitlere bağlı onikomikozisin tedavisinde ilk tercihtir. Fungusit aktivitesi ve tırnakta konsantre olma özelliği nedeniyle onikomikoz (tırnak mantarı) tedavisinde kullanılır (Griseofulvin ve itrakonazole üstün) 40 DİĞER İLAÇLAR 41  Sistemik olarak kullanılanlar Flusitozin Ekinokandinler-Kaspofungin asetat Lokal olarak kullanılanlar Yağ asidleri : Undesilenik, benzoik ve salisilik İyot (alkoldeki %1-2 lik solusyonu) Tolnaftat Siklopiroks olamin 42  Etki Mekanizması ✓Florlanmış bir primidin türevidir. ✓Mantar hücrelerinde 5-FU’ya dönüşerek timidilat sentetazı inhibe eder. ✓Fungostatik etkilidir. ✓Flusitozinin kendisi toksik değildir, ancak FLUSİTOZİN metabolize olduğunda oluşan 5-FdUMP (5- florodeoksiuridin monofosfat) bileşiği toksiktir. ✓İnsan hücresi sitozindeaminaz enzimi içermediği için flusitozin, 5FU’e dönüşmez!! ✓Ancak barsak florasında biraz dönüşebilir, toksik etkisi de bundan kaynaklanmaktadır. 43  Farmakokinetik ✓GIS’ten iyi emilir ve vücutta iyi dağılır. ✓BOS’a geçişi iyidir. İntravenöz yoldan FLUSİTOZİN verildiğinde santral sinir sistemine rahatlıkla geçer. ✓Hemodiyaliz ve periton diyalizi ile atılır. 44  Endikasyonları ✓C.neoformans ve C.albicans’ın oluşturduğu sistemik mantar infeksiyonlarının tedavisinde amfoterisin B ile kombine olarak kullanılır (örnek: menenjit). FLUSİTOZİN ✓Kromoblastomikoz enfeksiyonlarında tek başına kullanılır. ✓Candida, Cryptococcus ve Aspergilluslara etkilidir. Sadece sitozin deaminaz üreten funguslar flusitozine duyarlıdır. GI kanaldan absorbsiyonu oldukça iyidir. 45  Yan Etkileri ✓6 hafta veya daha fazla süreyle amfoterisin B alan hastalarda tedaviye flusitozin eklenmesi kemik iliği baskılanması ve kolit riskini arttırır. FLUSİTOZİN ✓Alopesi ✓Alkalen fosfataz yüksekliği, geri dönüşlü karaciğer enzim yüksekliği 46  ✓Kaspofungin, mikafungin ve anidulafungin bu gruptaki antifungaller arasında kullanım onayı alan ilaçlardır ✓Kaspofungin, ekinokandinler olarak adlandırılan yarı sentetik bir lipopeptid (ekinokandin)’dir. Glarea lozoyensis’in fermantasyon ürününden yarı sentezle elde EKİNOKANDİNLER edilir ✓Fungal hücre duvarı düzeyinde β(1-3)- glukan sentezini inhibe ederek β-1,3-D- glukan oluşumunu engellemiş olurlar ve bu etki ile glukan içeriğinin azalması fungus hücre duvarını zayıflatır. 47  Klinik Kullanımları ✓Aspergillus sp., Candida sp., karşı etkilidir. Mukokutanöz kandida enfeksiyonlarında kullanılırlar. ✓Amfoterisin B tedavisinin yanıt vermediği aspergilloz hastalarının kurtarıcı tedavisinde kaspofungin kullanılmaktadır. Kaspofunginin etki mekanizması kendine özgü olduğu için amfoterisin-B ve azoller ile kaspofungin arasında çapraz-rezistans beklenmez. EKİNOKANDİNLER ✓Febril nötropeni olguları ✓Cryptococcus neoformans’a karşı etkili değildir ancak amfoterisin B veya flukonazol ile kombine kullanıldığında C. neoformans’a karşı sinerjik etki göstermektedir. Yan Etkileri ve İlaç Etkileşimleri ✓Minör gastrointestinal sorunlar ✓Mikafunginin nifedipin, siklosporin ve sirolimus düzeylerini artırdığı bildirilmiştir. 48  ✓Yağ asitleri ✓Undesilenik asit (funsit etkili) ✓Tolnaftat (Haricen % 1 lik krem, pudralı LOKAL spreyleri kullanılmaktadır) KULLANILANLAR ✓Siklopiroks (Fe+3 gibi metallerle şelat kompleks yapar ve mantar hücresinde metal bağımlı enzimatik reaksiyonları inhibe eder. Onikomikozda kullanılır. 49  TOPİKAL ✓Topikal Azoller: Bu grupta klotrimazol ve KULLANILAN mikonazol gibi ilaçlar bulunmaktadır. DİĞER ✓Topikal Alilaminler: Terbinafin ve naftifin ANTİFUNGALLER 50  Nötropenik olgularda şüpheli fungal infeksiyonun ampirik tedavisi: Amfoterisin B Flukonazol İtrakonazol 51  Proflaktik antifungal uygulaması Nötropenik kanserli olgular Kemik iliği transplant olguları Organ transplant alıcıları Yoğun bakım olguları İleri HIV infeksiyonu olguları Flukonazol İtrakonazol 52 TEŞEKKÜRLER 53