Pancreas e Fegato PDF

N Anatomia II, Lezione 11, 05/03/2021 Prof. Claudio Celeghini **[PANCREAS E FEGATO]** **Pancreas** Rappresenta la seconda ghiandola per dimensioni, dopo il fegato, annessa al *canale alimentare*. È un organo **retroperitoneale** nel quale si possono distinguere: una *testa* accolta nell'ansa duo...

N Anatomia II, Lezione 11, 05/03/2021 Prof. Claudio Celeghini **[PANCREAS E FEGATO]** **Pancreas** Rappresenta la seconda ghiandola per dimensioni, dopo il fegato, annessa al *canale alimentare*. È un organo **retroperitoneale** nel quale si possono distinguere: una *testa* accolta nell'ansa duodenale, un *corpo* separato dalla testa mediante un restringimento chiamato istmo ed una *coda* che può essere più o meno tozza. Il pancreas è un organo pieno la cui superficie esterna è rivestita da un sottile strato di tessuto connettivo che però non forma una vera e propria capsula. A partire da questo rivestimento si dipartono dei tralci di tessuto connettivo che penetrano nel parenchima e lo suddividono in **lobuli**. Questi lobuli sono visibili anche a livello della superficie, infatti conferiscono al pancreas un aspetto granulato. I *setti connettivali* fanno da guida al decorso dei vasi e delle fibre nervose e fungono anche da guida per le ramificazioni dei dotti. Queste trabecole interne sono poi connesse allo *stroma reticolare*, il quale fa da impalcatura per il parenchima ghiandolare che è costituito completamente da cellule specializzate in attività secernente. *Ghiandole associate all'apparato digerente -- Pancreas.*  *L'immagine mostra la tipica struttura a lobuli dell'organo; i lobuli, al cui interno si possono riconoscere gli acini pancreatici, sono delimitati da uno stroma di connettivo lasso che deriva dalla sottile capsula. Col. E&E, 20X.* **Parenchima:** Il pancreas viene definito una ghiandola mista non tanto per la diversa tipologia del secreto, cioè in parte sieroso e in parte mucoso, ma poiché presenta una porzione a secrezione esocrina che convive con una componente ghiandolare endocrina. La parte esocrina è quella preponderante, rappresenta circa il 97-99% della ghiandola e determina la morfologia esterna della ghiandola che è organizzata come **ghiandola tubulo-acinosa composta**, il sistema dei dotti secernenti è ramificato ed estremamente complesso. Si tratta di una ghiandola **sierosa pura**, in quanto la natura del secreto è prevalentemente di natura proteica, infatti questa ghiandola è responsabile della produzione del ***succo pancreatico*,** cioè un insieme di enzimi digestivi che sfociano nel duodeno. Il pancreas al microscopio può essere confuso con la ghiandola parotide (anch'essa una ghiandola tubulo acinosa composta a secrezione sierosa); ciò che permette di distinguere il pancreas dalla parotide è la **componente endocrina**. La porzione endocrina è organizzata in piccoli aggregati di cellule epiteliali ghiandolari che prendono il nome di ***Isolotti Pancreatici** o **Isole del Langherans*****, i quali sono** dispersi nel parenchima esocrino e si trovano più concentrati a livello della coda del pancreas. Per questo motivo gli interventi chirurgici che interessano la coda del pancreas possono avere degli effetti particolarmente pesanti, soprattutto in relazione alla funzione endocrina. *L'immagine rappresenta il parenchima; ci sono gli acini sezionati che riversano il secreto a livello dei dotti che formano un sistema molto complesso. In mezzo a questa porzione esocrina ci sono le Isole del Langherans che al microscopio risultano molto chiare e ben identificabili. Le isole sono a stretto contatto circondate da numerosi capillari*. Le cellule del Langherans producono ormoni che sono importanti per il metabolismo glucidico, infatti il secreto di queste cellule finirà nel circolo ematico, in un sistema di capillari che sono a stretto contatto proprio con gli Isolotti di Langherans. *Qual è l'attività del pancreas? Che cosa produce il pancreas?* **Pancreas esocrino:** La componente esocrina del pancreas si è specializzata nella produzione di circa 1200 ml di succo pancreatico al giorno che consiste in un cocktail di enzimi digestivi, o meglio, di proenzimi che vengono secreti nella loro forma inattiva e si attiveranno solo esternamente alla cellula. Nel caso di *pancreatite*, infatti, il problema è rappresentato da una possibile attivazione anomala degli enzimi a livello del pancreas stesso e ciò potrebbe causare effetti di autodistruzione, a livello di questa ghiandola, che sono molto pericolosi. Altro elemento importante del succo pancreatico è il **bicarbonato**. Quando il succo pancreatico si riversa a livello del duodeno arriva anche l'onda acida dello stomaco, così si scontreranno le *ghiandole di Brunner* del duodeno assieme al bicarbonato del succo pancreatico per tamponare l'acidità del secreto proveniente dallo stomaco. Il bicarbonato, inoltre, completa i processi digestivi. Il succo pancreatico è frutto dell'attività delle cellule del pancreas esocrino, in particolare delle cellule acinose che sintetizzano i precursori degli enzimi litici. Ogni **acino** è costituito da circa 40-50 **cellule acinose**, all'interno dell'acino vi sono circa 3-4 **cellule** **centro-acinose** che rilasciano un liquido alcalino. Queste cellule centro-acinose non fanno parte della porzione secernente (quindi dell'adenomero), bensì rappresentano la parte iniziale dei dotti escretori; normalmente nelle ghiandole c'è l'adenomero secernente che è connesso al dotto e il dotto è responsabile della liberazione del secreto, mentre in questo caso è come se il dotto finisse all'interno dell'acino stesso, quindi il dotto contribuisce all'attività di secrezione. Questi dotti che originano all'interno dell'acino stesso sono detti **dotti preterminali** ed è una caratteristica peculiare che si trova solo a livello del pancreas. *Questa immagine rappresenta un acino. Si notano le cellule acinose che si trovano all'esterno e delimitano esternamente l'acino, sono cellule voluminose ed alte, disposte in un'unica fila. Sono ricche di organuli e presentano molti granuli secretori di zimogeno, questi granuli quindi sono i precursori inattivi di enzimi digestivi. In particolare, ci sono più di venti enzimi digestivi che comprendono tutte quelle attività enzimatiche necessarie per digerire qualsiasi composto biologico.* *Questi enzimi si attivano solamente all'interno del duodeno grazie a specifici enzimi presenti nel duodeno stesso come l'enteropeptidasi che trasforma il tripsinogeno in tripsina. Alcuni esempi di enzimi digestivi sono la tripsina, la chimotripsina e la* *carbossipeptidasi che servono alla digestione delle proteine, l'amilasi per la digestione dei glucidi, la lipasi per la digestione dei lipidi, deossiribonucleasi e ribonucleasi per la digestione degli acidi nucleici.* *Al centro dell'acino si notano le cellule centroacinose che sono più basse e piccole e sono dedicate alla secrezione di acqua e ione bicarbonato. Queste cellule si continuano con il dotto escretore che confluirà poi nei dotti maggiori del pancreas.* *In questa immagine istologica si notano principalmente delle cellule acinose che presentano il nucleo alla base ed il citoplasma più apicale ricchissimo di granuli di zimogeno. L'identificazione delle cellule centro-acinose è più difficile, ma possiamo vederle al centro dell'acino, esse non presentano il citoplasma con un aspetto così granulare.* **Secrezione esocrina:** Le cellule della porzione secernente esocrina del pancreas hanno un'attività che è modulata sia da fibre nervose sia elementi ormonali che fanno parte del sistema APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) dell'intestino stesso. Questi ormoni agiscono a diversi livelli; sia stimolando l'attività delle cellule alla secrezione di questi enzimi, sia stimolando lo svuotamento e il rilassamento dello *sfintere di Oddi*, proprio perché questi succhi vengono liberati direttamente all'interno dell'intestino. In particolare, è importante ricordare che la membrana basale delle cellule acinose possiede i recettori per la **colecistochinina**, mentre le cellule centro-acinose possiedono i recettori per la **secretina**. Quindi la secretina e la colecistochinina sono sintetizzate entrambe a livello del duodeno e favoriscono il rilascio sia del succo pancreatico che della bile a livello della papilla duodenale maggiore. Per quanto riguarda la secrezione esocrina del pancreas vi è una secrezione basale continua ma modesta che però aumenta per effetto della stimolazione nervosa, soprattutto per effetto della stimolazione ormonale. Quando i prodotti della digestione gastrica sono arrivati a livello del duodeno vengono liberati degli ormoni che vanno in circolo e vanno ad agire a livello pancreatico. Questi ormoni in particolare sono la **secretina** e la **colecistochinina,** chiamata anche **pancreozimina,** che tramite la circolazione ematica vanno ad agire a livello degli acini pancreatici favorendo la liberazione del succo pancreatico nel duodeno. **Sistema dei dotti:** *Questa immagine mostra l'organizzazione dell'acino pancreatico, si notano le cellule acinose e le cellule centroacinose che sono rappresentate in verde e rappresentano l'inizio della porzione duttale. I **dotti preterminali** confluiscono nei **dotti intercalari** che sono meglio visibili nei preparati perché tappezzati da un epitelio cubico. I dotti intercalari confluiscono nei **dotti intralobulari** all'interno dei lobuli e poi nei **condotti interlobulari** che si trovano in mezzo ai lobuli.* **Condotti intralobulari e interlobulari:**  Hanno un lume maggiore e meglio visibile rispetto ai condotti intercalari e preterminali. Si nota un epitelio cubico che tappezza questi dotti, ma è un epitelio che non ha più attività di secrezione. Sono circondati da una tonaca fibrosa che si ispessisce e si confonde con il tessuto connettivo dei setti dell'organo stesso. I dotti interlobulari poi confluiscono nei dotti collettori maggiori che sono circondati da una maggior quantità di tessuto connettivo. Questo rivestimento esterno dei dotti collettori maggiori può contenere anche delle fibre e delle cellule muscolari, in quanto la contrazione di queste cellule muscolari favorisce la spremitura del contenuto dei dotti e quindi facilita il rilascio del secreto. **Dotti collettori:** I due dotti collettori che arrivano a livello dell'intestino tenue sono il **condotto pancreatico principale di Wirsung,** che decorre per tutta la lunghezza del pancreas e sfocia nella **papilla duodenale maggiore** e il **condotto pancreatico accessorio di Santorini** che non sempre è presente e sfocia nella **papilla duodenale minore.** *Nella prima immagine è rappresentato il dotto pancreatico maggiore e il dotto pancreatico accessorio*  *Nella seconda immagine viene evidenziato il fatto che il dotto coledoco arriva insieme al dotto pancreatico principale a livello dell'ampolla duodenale maggiore. A questo livello vi è lo **sfintere epatopancreatico** **di Oddi** a livello del quale vi è un'organizzazione muscolare molto complessa.* **Sfintere epatopancreatico di Oddi** Esso ha tre componenti muscolari: - - - A livello dei dotti biliari si possono creare delle problematiche che possono andare a compromettere anche la funzione pancreatica. Una di queste problematiche è relativa ai **calcoli**. Se i calcoli si realizzano a livello della cistifellea e rimangono confinanti lì, a parte il dolore, non ci sono particolari problematiche. Se invece i calcoli vanno ad ostruire le vie biliari possono creare dei problemi che si possono ripercuotere sul pancreas perché l'ostruzione del coledoco può impedire al pancreas di riversare il succo pancreatico nel duodeno, essendoci una stretta continuità tra i due dotti. Gli enzimi digestivi, ristagnando nel pancreas, possono attivarsi all'interno della ghiandola stessa danneggiandola in maniera molto grave. Il risultato può essere una forte reazione infiammatoria che può indurre anche la morte progressiva di tutte le cellule pancreatiche. **Struttura della porzione endocrina** È formata da circa 1 milione di Isole del Langherans situate prevalentemente a livello della coda e hanno dimensioni di circa 0,3-0,7 mm. Sono identificabili nei preparati perché hanno una colorazione diversa rispetto agli acini, sono più chiare, colorate molto più debolmente e rivestite dai capillari e da un sottile strato di tessuto connettivo. Le Isole di Langherans sono agglomerati sferici di circa 3000 cellule che però non sono tutte uguali, tre tipologie sono particolarmente importanti: - - - *In queste immagini si nota la distribuzione delle cellule alfa, che si trovano in periferia e delle cellule beta che sono disposte in maniera sparsa lungo tutta l'isola.*  **Il diabete:** Danni e malfunzionamenti alle isole pancreatiche o anche agli organi bersaglio sono la causa del diabete. Il **diabete di tipo I** è una forma di diabete che si manifesta prevalentemente nel periodo dell'infanzia o dell'adolescenza, infatti viene anche chiamato diabete giovanile. Questa malattia è autoimmune perché causata dalla produzione di *autoanticorpi*, cioè anticorpi che distruggono i tessuti e gli organi propri dell'organismo non riconoscendoli come appartenenti all'organismo stesso, ma riconoscendoli come organi estranei. Questi autoanticorpi vanno ad attaccare le cellule beta che sono deputate alla produzione di insulina, in questo modo si riduce fino quasi ad azzerare la produzione di insulina stessa. Si nota infatti, in pazienti colpiti da questa patologia , un'atrofia o un'ipotrofia degli isolotti di Langherans. Per sopperire a questa pesante distruzione delle cellule beta vengono fatte iniezioni di insulina che riescono a compensare l'effetto degli autoanticorpi. Tale diabete viene anche detto "diabete insulina dipendente". Il **diabete di tipo II** invece è associato all'età adulta, all'obesità e alla sindrome metabolica. Non è una patologia insulina dipendente poiché la terapia ormonale non ha effetti curativi, probabilmente questa patologia è dovuta ad una carenza dei recettori per l'insulina a livello delle cellule bersaglio. Anche nei pazienti affetti da diabete di tipo II si va ad osservare una progressiva riduzione delle cellule beta, ma in questo caso è un fatto tardivo, non l'evento scatenante. Il danno alle cellule del pancreas può essere in alcuni casi permanente. Tra gli studi più interessanti per il trattamento del diabete vi è il trapianto delle Isole pancreatiche. Tale metodologia si basa sull'isolamento di queste cellule dal pancreas di persone sane oppure vengono differenziate cellule in laboratorio a partire dalle staminali. Per rendere funzionali queste cellule nell'organismo, esse vengono inoculate in altre sedi, come ad esempio l'inoculazione nel fegato tramite la vena porta, (prima però vengono inoculate in delle sferette di materiale biocompatibile con lo scopo di evitare il rigetto!). **Fegato** Il fegato è un organo fondamentale, è una ghiandola extraparietale ed è la ghiandola più grande annessa all'apparato digerente. È il più grande organo del corpo umano, pesa più di 1,5 kg. Il fegato è annesso al duodeno tramite le **vie biliari extraepatiche** in particolare tramite il **coledoco** e mediante questo dotto riversa nell'intestino la bile. È posto a guisa di filtro tra il duplice sistema di vasi afferenti della **vena porta** e della **arteria epatica** e un unico sistema di vasi efferenti costituito dalle **vene epatiche**. Il fegato oltre alle funzioni digestive svolge anche altre funzioni di vitale importanza che non sono strettamente collegate all'alimentazione, esso è infatti un organo vitale. **Funzioni del fegato:** - - - - - - Tutte queste funzioni vengono svolte dal fegato grazie ad un'unica tipologia cellulare; gli **epatociti** che sono le cellule principali del fegato (nel fegato ci sono poi anche altre cellule). **Epatocita** È una cellula molto specializzata che presenta un ricchissimo corredo di organuli; il RER, il REL e l'apparato di Golgi sono molto sviluppati e presenta una grande quantità di mitocondri. Questi elementi sono fondamentali per i processi di assorbimento e secrezione degli epatociti. Anche a livello della membrana cellulare ci sono delle specializzazioni a seconda della superficie di contatto dell'epatocita con altre strutture. Queste specializzazioni sono chiamate **domini** dell'epatocita. Alcune superfici prendono contatto con altri epatociti, altre superfici prendono contatto con i sinusoidi epatici. Quindi gli epatociti hanno una specializzazione intracellulare e una specializzazione a livello della superficie. **Struttura del fegato** È un organo pieno, rivestito, per la maggior parte, dal *foglietto viscerale del peritoneo*, presenta una capsula connettivale, la **capsula di Glisson,** la quale è ispessita in corrispondenza dell'ilo. L'ilo è ben identificabile a livello dell'organo ed è il punto di passaggio dei vasi ematici e delle vie biliari, infatti a livello dell'ilo vi è l'ingresso della vena porta e dell'arteria epatica e l'uscita dei dotti biliari extraepatici. Queste tre strutture vanno a costituire la **triade portale**. Dalla capsula si dipartono delle trabecole connettivali che seguono il decorso dei vasi all'interno dell'organo. Nel fegato umano c'è una scarsa quantità di stroma connettivale, formato da una maglia di fibre reticolari: qui mancano i fibroblasti e si pensa che siano le **cellule di ITO** quelle implicate nella sintesi dell'impalcatura connettivale dell'organo. È probabile che queste cellule siano coinvolte anche nei processi di *fibrosi riparatoria*, come conseguenza della cirrosi epatica. Se nell'uomo in condizioni normali la componente connettivale del fegato è poco rappresentata, negli altri animali, come per esempio il maiale, la componente connettivale è più densa. Il fegato umano è quindi distinguibile da un fegato animale. *Questa immagine mostra la faccia viscerale del fegato dove si può riconoscere l'ilo e la triade portale (vena porta, arteria epatica e dotto biliare). Si notano anche i lobi epatici che però a livello istologico non si riconoscono.* **Parenchima** A livello istologico il parenchima viene suddiviso in unità funzionali che sono i **lobuli epatici**, circa 100000 lobuli.  *Nell'immagine si nota una sezione di un lobulo epatico che ha una forma grossolanamente poligonale, mentre in una ricostruzione tridimensionale questi lobuli assumono la forma di piramidi poligonali ad apice di tronco oppure di prisma. Questo è un fegato di suino in quanto si vedono bene i tralci di tessuto connettivo che appaiono colorati in azzurro, i quali individuano il lobulo epatico. In corrispondenza dei punti di convergenza di tre o quattro lobuli vi è la presenza di uno spazio dove vi è un ispessimento connettivale nel quale vi è la sezione di un vaso arterioso, di un vaso venoso e di un dotto biliare. Questo viene detto **punto spazio portale**.* *In questa immagine viene rappresentato il lobulo epatico, si nota la sezione poligonale, delimitata da tessuto connettivo, che appare colorata in azzurro e in corrispondenza di questi spigoli si nota la triade portale formata da un ramo terminale della vena porta con un lume più ampio e una parete più sottile e poco identificabile, da un ramo terminale dell'arteria epatica che presenta un lume più piccolo e una parete più spessa perché vi è un maggior spessore, essendo un'arteriola della tonaca media, e infine il dotto biliare identificabile per la presenza della parete con epitelio cubico oppure cilindrico basso semplice. Vi è un punto di riferimento fondamentale per il lobulo epatico; la **vena centrolobulare**, si trova al centro del lobulo, ha una parete molto sottile e in essa si immette il sangue dei sinusoidi presenti a livello del lobulo epatico.*  *In questa immagine si nota una ricostruzione tridimensionale, si vede la vena centro-lobulare che si trova nel mezzo e si vede la triade portale: in blu il ramo della vena porta, in rosso il ramo dell'arteria epatica e in verde il dotto biliare.* *Come si dispongono gli epatociti nel lobulo epatico?* *Gli epatociti (in marroncino) vanno a costituire dei cordoni o lamine che si dispongono a raggiera e convergono verso il centro dell'organo. Gli epatociti possono anche essere anastomizzati tra loro e sono separati da una componente vascolare; i sinusoidi epatici anch'essi disposti a raggiera e decorrono verso il centro.*  *L'immagine mostra una rappresentazione tridimensionale, si notano i lobuli epatici e le vene centro-lobulari che confluiscono nelle vene sottolobulari. Si notano i tre elementi della triade portale. Il sangue arriva al fegato tramite la vena porta e l'arteria epatica e viene riversato come sangue misto nei sinusoidi per poi poter essere raccolto nella vena centro-lobulare e poi abbandonare il fegato dopo aver subito una serie di trasformazioni delle sostanze che erano presenti nel sangue.* *In questa immagine si notano ancora gli epatociti e la triade portale.* **Doppia vascolarizzazione** Il fegato riceve una doppia vascolarizzazione; dall'arteria epatica che porta circa il 25% del sangue ossigenato al fegato con una funzione trofica e dalla vena porta che porta circa il 75% del sangue deossigenato ricco di anidride carbonica. Quest'ultimo è refluo da tutti gli organi dell'apparato digerente sottodiaframmatico e dalla milza quindi conterrà anche tutti i prodotti della degradazione degli eritrociti, ma avrà anche tutto il sangue assorbito a livello intestinale che proviene dai processi di digestione e nel fegato subirà processi di trasformazione, elaborazione e modificazione. **Vascolarizzazione** L'arteria epatica entra nell'ilo del fegato e si divide dando origina alle **arterie interlobari** che decorrono tra i lobi e poi alle **arterie interlobulari** che decorrono tra i lobuli. Da queste, poi, prendono origine delle **arteriole** e dei capillari che sono diretti allo stroma dell'organo e da queste arteriole prendono origine le **arteriole epatiche** che sono quelle che si trovano nello spazio portale. L'arteriola, a questo punto comincia a dare una serie di ramificazioni laterali che sboccano nei sinusoidi epatici e stacca anche dei capillari attorno ai condotti biliari. *Nell'immagine si notano le ramificazioni attorno ai dotti biliari e quelle relative ai sinusoidi.* Analogamente all'arteria epatica anche la vena porta entra in corrispondenza dell'ilo del fegato. Si divide in **vene interlobari** e poi in **vene interlobulari** da cui prendono ulteriormente origine le **venule** che decorrono nello spazio portale. Analogamente alle arterie, daranno origine a delle **ramificazioni perilobulari**, ovvero che circondano il lobulo e che sboccheranno infine nei sinusoidi epatici. Perciò da un ramo della vena porta ci saranno tante ramificazioni che confluiranno nei sinusoidi. L'aspetto interessante è che nei sinusoidi confluisce sia sangue venoso che sangue arterioso il quale si mescola e converge insieme nella vena centro-lobulare. Il sangue arterioso dà l'apporto di ossigeno, mentre il sangue venoso sarà quello che porterà tutto il materiale biochimico che deve essere variamente elaborato e modificato dal fegato. Il sangue che arriva nelle vene centro-lobulari confluisce nelle **vene sottolobulari**, poi nelle **vene collettrici** e poi nelle **vene epatiche** che sfociano direttamente nella **vena cava inferiore**. *Nell'immagine si nota la vena epatica di sinistra che, nella faccia viscerale del fegato, sfocia nella vena cava.* **Importanza dei sinusoidi epatici** L'elemento chiave della circolazione e della funzionalità del fegato è dato dai sinusoidi epatici e dal loro importante rapporto con gli epatociti. I sinusoidi formano una sorta di **plesso tridimensionale** all'interno dei lobuli, presentano delle pareti fenestrate, quindi estremamente permeabili e presentano una superficie molto ampia atta allo scambio dei metaboliti presenti all'interno del sangue misto e il parenchima del fegato, cioè gli epatociti stessi. Questo scambio viene proprio favorito dalla discontinuità delle cellule epiteliali che tappezzano i sinusoidi perché hanno fenestrature molto ampie. Ciascuna lamina di epatociti è in rapporto con diversi sinusoidi, sia da un lato che dall'altro. *In questa immagine si notano le lamine di epatociti rappresentate in verde, sono cellule poliedriche molto grandi con sei o più facce. Hanno un grosso nucleo, alcuni epatociti possono anche essere binucleati e molti nuclei sono poliploidi. In azzurro sono rappresentati i vasi e le cellule endoteliali, all'interno dei sinusoidi si vedono anche i globuli rossi. Le macchioline verdi rappresentano le varie fenestrature che sono presenti all'interno dei sinusoidi. Inoltre, l'endotelio del capillare poggia su stralci di tessuto connettivo, quindi all'esterno di questi sinusoidi non c'è una vera e propria lamina basale continua, ma solo dei tralci di tessuto connettivo. Ciascun epatocita pesca su due sinusoidi paralleli, sia da un lato sia dall'altro. Gli epatociti presentano delle specializzazioni, in particolare i microvilli che testimoniano l'intensa attività di assorbimento e secrezione che gli epatociti svolgono a questo livello. Nell'immagine si nota anche una cellula di colore arancione che è la cellula di ITO, questo tipo di cellule ha la capacità di accumulare nel citoplasma dei lipidi e delle sostanze liposolubili come la vitamina A. Le cellule di ITO contribuiscono a produrre il tessuto connettivo reticolare presente a livello del fegato umano. Queste cellule si attivano in alcune patologie come nel caso di epatite cronica e cirrosi epatica dove contribuiscono a fenomeni di fibrogenesi epatica.* *Si nota anche un'altra cellula rappresentata in azzurro, è una cellula stellata con dei prolungamenti che si trova all'interno del lume dei sinusoidi. Questa cellula è detta **cellula di Kupffer**, ha funzione fagocitaria nei confronti di eventuali patogeni che si trovano a circolare a livello del fegato.* *La parte dell'epatocita che si affaccia sul sinusoide e che quindi possiede i microvilli prende il nome di **dominio sinusoidale**, ma non è l'unico dominio presente a livello degli epatociti.*  *In questa immagine si nota il dominio sinusoidale che si affaccia su uno spazio detto **spazio di Disse**, che è una sorta di intercapedine che separa l'epatocita dall'endotelio dei sinusoidi. Questo spazio è occupato da fibre collagene e qui vengono riversati i composti che provengono dal plasma, in questo spazio l'epatocita può pescare attraverso i suoi microvilli tutte quelle sostanze che sono state assorbite a livello dell'intestino, come glucosio e amminoacidi, per poi sottoporle a rielaborazione da parte dell'epatocita stesso a cui seguiranno anche secrezioni dei prodotti finiti di questa elaborazione. Si notano anche la cellula di ITO e di Kupffer.* **La bile** Oltre allo scambio che avviene tra l'epatocita e il sangue, gli epatociti hanno un'altra funzione importate; secernere la bile. L'epatocita sintetizza le varie componenti della bile che poi viene secreta nei canalicoli biliari. La bile raggiunge poi la cistifellea dove verrà poi immagazzinata e concentrata. I componenti della bile sono: acqua, ioni, muco, bilirubina che deriva dalla distruzione dell'emoglobina, colesterolo, acidi grassi, prodotti della detossificazione, IgA e Sali biliari. I farmaci e i prodotti tossici vengono demoliti dal fegato ed essendo materiali di scarto vengono rilasciati nella bile e la bile viene rilasciata nell'intestino. I Sali biliari, sintetizzati a partire dal colesterolo, non sono elementi di scarto, ma sono un importantissimo supporto nei processi digestivi. La loro funzione è quella di emulsionare i lipidi, eppure non sono enzimi digestivi perché sono le lipasi che digeriscono i lipidi, ma per fare ciò è necessario che prima i lipidi vengano emulsionati. Quindi la bile ha un importante ruolo digestivo associato a processi di eliminazione di scarti, a processi di detossificazione e a processi di difesa tramite le IgA. L'epatocita si occupa di tutti questi processi che riguardano la bile e poi quest'ultima viene riversata in una serie di canali. Il primo canale dove viene riversata la bile, dopo che è stata prodotta dall'epatocita, è un **canalicolo biliare** che rappresenta un ulteriore specializzazione della membrana plasmatica degli epatociti che caratterizza un altro dominio; il **dominio canalicolare**. In corrispondenza di quest'ultimo, le membrane degli epatociti che si affiancano, si deformano formando una doccia che si va fondere con quella vicina formando un dotto che è proprio il primo canale dove viene immessala bile, quindi il canalicolo biliare. Per questo motivo il canalicolo biliare non presenta una parete propria, ma nasce dalla specializzazione di due epatociti adiacenti. Vicino al canalicolo biliare vi sono altri due domini; i **domini laterali**. In questi domini laterali sono presenti delle giunzioni molto strette con lo scopo di garantire la massima adesione agli epatociti, se non ci fossero queste giunzioni la bile potrebbe finire dai canalicoli biliari ai sinusoidi e in questo caso si potrebbe avere l'*ittero*. **Meccanismi di difesa immunologica intestinale** Le IgA sono presenti a livello della bile e derivano dall'attivazione immunitaria che interessa i noduli linfatici e che avviene a livello della *tonaca propria* dell'intestino. Le IgA vengono sintetizzate a livello della tonaca propria, a livello dei noduli linfatici sottostanti l'epitelio e possono raggiungere il lume dell'intestino attraverso la via epatobiliare.  *Nell'immagine si notano le Iga a livello della superficie basale degli enterociti. Quindi le IgA possono arrivare al lume dell'intestino attraverso l'attività degli enterociti stessi, ma anche tramite la circolazione sistemica. La circolazione sistemica fa sì che le IgA vadano al fegato, poi alla bile e poi la bile viene riversata nel duodeno e quindi le IgA arrivano a livello della mucosa intestinale.* *Immagini riassuntive*  Dai canalicoli biliari la bile passa ai **condotti terminali** o **canali di Hering** e poi ai **condotti biliari** che si trovano in corrispondenza della triade portale. Questi condotti biliari si notano facilmente nei preparati istologici perché formati da una parete di cellule cubiche. È importante ricordare che, mentre la direzione del sangue è centripeta, verso la vena centro-lobulare, la direzione della bile è centrifuga, dagli epatociti verso l'esterno. Piano piano i dotti biliari diventano di calibro sempre maggiore e la parete passa da cellule cubiche a cellule cilindriche e si arriva ai **dotti epatici destro e sinistro** che poi a livello dell'ilo del fegato fuoriescono dando origine alla porzione extraepatica del sistema dei dotti. Il dotto epatico destro e sinistro si uniscono a formare il **dotto epatico comune** che si fonde al **dotto cistico** che proviene dalla cistifellea formando il **dotto coledoco** che riversa la bile a livello della papilla duodenale maggiore dopo essersi unito al dotto pancreatico. Per quanto riguarda il rivestimento di questi dotti; il dotto cistico e coledoco presentano una tonaca mucosa con un epitelio cilindrico e assorbente, la mucosa appare sollevata in pieghe ed esternamente non c'è una tonaca sottomucosa, ma una tonaca fibromuscolare con una muscolatura liscia orientata prevalentemente longitudinalmente. **Istofisiologia del fegato** Il fegato è la sede strategica in cui avvengono processi di assorbimento e secrezione per potere elaborare le sostanze nutritizie che sono assorbite dall'intestino. Le funzioni del fegato però, non si limitano solo a questo: - - - - - - *In questa immagine viene mostrato il lobulo epatico classico con la vena centro-lobulare, la triade portale e le frecce blu indicano la direzione centripeta del sangue.* *Ci può essere anche un'altra rappresentazione del parenchima epatico; la suddivisione del lobulo epatico in **acino portale** e **lobulo portale**. Il lobulo portale è delimitato dalle linee verdi ed è rappresentato da un triangolo che ha come vertici le vene centro-lobulari e al centro si trova un dotto biliare. Questo lobulo portale tiene conto del percorso della bile, non del sangue, prendendo come centro lo spazio portale dove confluisce la bile a livello del dotto biliare. Infine, vi è l'acino che è rappresentato da un rombo che tiene conto del gradiente di ossigenazione degli epatociti.* **Rigenerazione epatica** I danni a livello del fegato possono avere ripercussioni anche molto gravi, infatti la capacità rigenerativa del fegato è bassa. La vita media dell'epatocita è circa di 150 giorni e viene rigenerato in modo fisiologico. Durante danni epatici avviene la proliferazione degli epatociti che rimpiazzano quelli precedenti, ma c'è il rischio di non poter ricreare la struttura tridimensionale per la funzionalità del fegato. Quindi, in caso di danno massivo, gli epatociti si rigenerano, ma contemporaneamente ci sono anche processi di fibrosi e conseguentemente un aumento del tessuto connettivo, che può interferire con la struttura e la regolare disposizione delle lamine di epatociti e con il rapporto degli epatociti stessi con i sinusoidi. Un preparato di fegato cirrotico si riconosce per la presenza di tessuto connettivo. **Cistifellea/colecisti** La cistifellea è un organo cavo, piriforme che ha una capienza circa di 40/70 ml. A livello della cistifellea viene depositata la bile. La bile viene accumulata, poiché la secrezione nel duodeno non è un evento continuo, ma un evento regolato. A livello della cistifellea la bile subisce anche delle modificazioni, come l'assorbimento di acqua, che portano alla concentrazione della bile. La bile in seguito a stimoli prende le vie biliari extraepatiche per poi essere secreta nel duodeno.  Per quanto riguarda la struttura microscopica della cistifellea, la mucosa è molto irregolare, disordinata, festonata, questo è dovuto al fatto che la cistifellea è un organo deformabile, in quanto ci sono sia fasi riempimento che di svuotamento. L'epitelio di rivestimento della tonaca mucosa è un epitelio cilindrico semplice con *orletto striato*, in linea con le funzioni di assorbimento di acqua che avvengono a questo livello. Al di sotto dell'epitelio di rivestimento vi è una tonaca propria elastica che presenta una grande quantità di fibre elastiche in relazione alla funzione stessa. La tonaca sottomucosa non è ben identificabile, ma viene identificata una tonaca fibromuscolare costituita da muscolatura liscia organizzata in fibre con diversi orientamenti; trasversale, longitudinale ed obliquo. Questi diversi orientamenti sono utili per svuotare l'organo e per ottimizzare la funzionalità della cistifellea stessa. Esternamente c'è un rivestimento connettivale che delimita l'organo, come una capsula, a cui aderisce poi il rivestimento viscerale del peritoneo. **Guida alla lettura dei vetrini** *Questo è un preparato relativo al pancreas, è organizzato in lobuli delimitati da setti di tessuto connettivo. Ci sono delle isole indicate dalle frecce che hanno tessuto più chiaro rispetto agli acini pancreatici, sono le isole di Langherans.*  *In questa immagine si notano sempre le isole di Langherans ad ingrandimento maggiore. Si osservano anche le cellule acinose sierose con nucleo alla base, mentre le cellule centro-acinose sono più difficili da identificare.* *In questa immagine si osservano i dotti maggiori con epitelio cubico e cilindrico e tessuto connettivo, non si riesce a capire di che dotto in particolare si tratti, ma si capisce che è un dotto maggiore. Si vedono le isole pancreatiche e gli acini.* *In queste due immagini si vede il connettivo che identifica il lobulo epatico, la vena centro-lobulare, la triade portale e la disposizione degli epatociti in lamine separati dai sinusoidi. I sinusoidi sono i raggi chiari che si intervallano a raggi più scuri. La vena centro-lobulare si trova in posizione centrale rispetto al lobulo ed ha una parete sottilissima.*  *In questa immagine si nota la vena centro-lobulare che ha una parete sottile ed è formata da una sorta di rima di endotelio. A livello di essa scaricano i sinusoidi dove immettono il sangue misto.*  *In questa immagine si nota lo spazio portale, si notano bene le differenze. La venula ha un calibro maggiore e una parete sottile, il dotto biliare ha un epitelio cubico e sembra una catenella circolare e l'arteriola che ha un lume minore e una parete più spessa. Si nota anche la superficie sinusoidale dell'epatocita.* *In questa immagine si nota la vena centro-lobulare* *In questa immagine si notano i sinusoidi in quanto sono molto chiari.*  *In queste immagini si nota il fegato di maiale dove si notano molto facilmente i lobuli epatici e la vena centro-lobulare.*