Tema 10: Neutropenias, Agranulocitosis. Tratamiento de la Infección en el Paciente Neutropénico PDF

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Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza TEMA 10: NEUTROPENIAS. AGRANULOCITOSIS. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN EN EL PACIENTE NEUTROPÉNICO. 1. INTRODUCCIÓN Las leucopenias y neutropenias constituyen unas de las alteraciones más frecuentes que nos podemos encontrar en el hemograma de pacientes. Para que no nos pasen desapercibidas lo primero que debemos recordar son los valores de normalidad de un hemograma. Vean en esta Tabla, que hablamos de leucopenia cuando la cifra de leucocitos en sangre es inferior a 4,0 x 10^9/L y de neutropenia cuando la cifra de neutrófilos (segmentados, polimorfonucleares) es inferior a 1,8 x 10^9/L. Recuerden, como ya hemos dicho en varias ocasiones, que para considerar estas alteraciones, no debemos fijarnos en los porcentajes sino en los valores absolutos. En niños menores de 12 meses, se considera como límite inferior de la normalidad la cifra de 1,0 x 10^9/L. La consecuencia fisiopatológica de la neutropenia es el aumento del riesgo de infecciones. En la edad pediátrica la causa más frecuente de neutropenia es la infección, mientras que en el adulto, además de esta, lo es el consumo de fármacos. En algunas etnias (yemeníes, judíos, africanos, etc.) son normales recuentos de neutrófilos en torno a 1,0 x 109/L de forma crónica, que no se asocian con patología (neutropenia étnica benigna). Esto es debido a algún polimorfismo que regula los genes de la hematopoyesis. 1  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza 2. TRASCENDENCIA CLÍNICA Podemos establecer diferentes grados de gravedad en función de la cifra de neutrófilos, pues está demostrado que existe una relación directa entre esa cifra y la mayor o menor propensión al desarrollo de infecciones. Por encima de 1,5 x 10^9/L no hay una mayor propensión a desarrollar infecciones, y por tanto no se actúa. Entre 1,0 - 1,5 x 10^9/L se considera una neutropenia leve, en la que existe propensión a infecciones, se evidencian signos clínicos además de pus o abscesos, y se pauta tratamiento ambulatorio. Entre 0,5 - 1,0 x 10^9/L se considera una neutropenia moderada, más propensa a infecciones tanto fúngicas como bacterianas. Se pauta tratamiento ambulatorio enérgico con antibioterapia, aunque en algunos casos se puede ingresar al paciente para tratamiento intravenoso. Por debajo de 0,5 x 10^9/L, y especialmente cuando es prolongada en el tiempo (> 7 días), se considera una neutropenia grave y produce una gran propensión a infecciones bacterianas que tienen riesgo de diseminación, llegando a producir sepsis o shock séptico. En estas se pauta tratamiento antibiótico intravenoso tras ingreso. 3. CINÉTICA DE LOS GRANULOCITOS Y REGULACIÓN DE LA GRANULOPOYESIS A modo de recordatorio, en la maduración de la serie mieloide, a partir de la célula madre totipotencial se genera el progenitor mieloide común, a partir del cual se va a diferenciar la UFC-GEMM, que se dividirá en dos, la UFC-GM y luego la UFC-G. Esos precursores no serán reconocibles al MO. Será a partir del mieloblasto cuando vamos a poder verlos en la médula ósea. Desde el punto de vista de la cinética celular, se pueden establecer dos compartimentos medulares de los elementos granulocíticos: 2  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza - Compartimento mitótico o proliferativo: incluye los precursores con capacidad de división mieloblasto, promielocito y mielocito. A partir de aquí van a dejar de dividirse y comenzarán a diferenciarse. El paso de un elemento por este compartimento es de 6-7 días. - Compartimento post-mitótico o madurativo: las células de este compartimento (metamielocito, cayado y segmentado) continúan madurando durante 6-7 días también, pero ya no se dividen. Estos saldrán ya a la sangre periférica. En la sangre periférica, a su vez, hay que distinguir también dos compartimentos: - Compartimento circulante: la mitad de los neutrófilos circulan libremente por la periferia. - Compartimento marginal: la otra mitad de los neutrófilos se adhiere a la pared de los capilares y vénulas. Hay un mecanismo regulador de los dos compartimentos, de manera que cuando hace falta neutrófilos, el compartimento marginal se los facilita al circulante y de ahí migrarán a los tejidos. El neutrófilo en periferia apenas dura unas horas y de ahí pasa a los tejidos a defendernos de las infecciones, donde dura alrededor de 3 días. Después, una vez envejecido, será destruido. Para la mielopoyesis son necesarias interleucinas, citocinas, y factores estimulantes de crecimiento, de los cuales el stem cell factor va a estimular la mielopoyesis en estadios muy precoces de la hematopoyesis, y otros como el GM- CSF va a producir un aumento de la mielopoyesis más tardío. Tiene una importancia relevante el G-CSF porque lo usamos de forma rutinaria de manera recombinante como tratamiento de la neutropenia. *De esto último hay mucha más información en los apuntes del aula virtual. Dentro de ellos, esto es lo que nombró en clase. 4. CLASIFICACIÓN DE LAS NEUTROPENIAS Las neutropenias pueden clasificarse, en virtud de dónde se encuentra el problema que origina este trastorno cuantitativo, en periféricas (origen “fuera” de la médula ósea, en sangre y tejidos) y centrales (origen en la propia médula ósea). A continuación ponemos un ejemplo de cada una de estas posibilidades etiopatogénicas. 3  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza Existe otra forma de clasificarlas: congénitas y adquiridas, y dentro de estas últimas, primarias y secundarias. - Congénitas: - Neutropenia cíclica - Agranulocitosis infantil o Síndrome de Kostman: producción anómala de neutrófilos por mutación de determinados genes que llevan a cabo la mielopoyesis - Muchas otras enfermedades genéticas predisponen a neutropenia, pero que casi siempre vienen acompañadas de otras alteraciones a nivel de la sangre o en diferentes tejidos. - Neutropenia con disgammaglobulinemia - Disgenesia reticular - Síndrome de Chediak-Higashi - Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski - Mielocatexis (leucopenia con leucocitos tetraploides) - Neutropenia crónica benigna familiar y no familiar - Otras - Adquiridas: - Primarias o idiopáticas - Neutropenia crónica idiopática - Neutropenia autoinmune - Secundarias - Agranulocitosis por fármacos: idiosincrasia, dosis dependiente, en especial quimioterápicos. - Por marginación aumentada (pseudoneutropenia) - Post-infecciones graves bacterianas - Déficit nutricional (por ejemplo en la anemia megaloblástica, por déficit de B12) - Anticuerpos aloinmunes: neutropenia neonatal aloinmune - Asociadas a expansión de linfocitos grandes granulares (T, citotóxicos o NK) - Neoplasias linfoides y otras alteraciones hematológicas - Aplasia pura de serie mieloide - Asociada enfermedades metabólicas - Hiperesplenismo - Otras 4  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza 4.1. CASO CLÍNICO 1: Bebé que es traído a urgencias porque su madre al curar el cordón umbilical llora desconsoladamente y presenta mal aspecto. Se diagnostica con onfalitis (infección del cordón umbilical) y se trata con antibióticos orales con resolución del cuadro. A los 6 meses vuelve a ingresar por neumonía con sepsis y en el hemograma: Leu 1,7 x 10^9/L, Neu 0,2, Hb 13 g/dL y plaquetas 225 x 10^9/L. De esto último podemos intuir que tiene una neutropenia severa con una cifra normal de plaquetas y hemoglobina. En tan solo 6 meses de vida, el niño ha tenido dos episodios infecciosos importantes, lo que nos podría sugerir que el bebé presenta una neutropenia congénita. 5. NEUTROPENIAS CONGÉNITAS Conjunto de trastornos hereditarios caracterizados por un bloqueo de la mielopoyesis, que se detecta en edades tempranas y cuya patogenia se debe a alteraciones en genes que actúan en la mielopoyesis (destaca el ELANE y el HAX1) implicados en la estabilidad y el tráfico de los gránulos citoplasmáticos. En estos casos, cuando hagamos un aspirado de la médula ósea para ver si hay otro tipo de problemas (descartar una leucemia por ejemplo) vamos a ver que la maduración se ha detenido en estadio de promielocito/mielocito y se observa una apoptosis celular aumentada. Por otro lado, el resto de series estará normal. La mayoría se deben a mutaciones del gen ELANE, que codifica para la elastasa de los neutrófilos. Estos cuadros debutan con infecciones graves desde el comienzo de la vida. En estos casos, el único tratamiento curativo sería un trasplante de médula ósea. 5.1. NEUTROPENIA CÍCLICA Se caracteriza por un patrón cíclico de aparición de inicio en la infancia o edad adulta. Sigue una herencia autosómica dominante por mutación del gen ELANE y se caracteriza por la aparición de neutropenia severa cada 3 semanas aproximadamente con nadires de 2 a pesar de adecuada reposición de líquidos. 8.2. MANEJO DEL PACIENTE NEUTROPÉNICO Y FEBRIL Para calcular más rápido la presencia o no de disfunción orgánica se puede emplear el quickSOFA, más abreviado que la escala SOFA: 10  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza *Si el QuickSOFA es >2 puntos, es probable que el paciente termine en UVI y mayor mortalidad. 8.3. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE COMPLICACIONES Y MORTALIDAD Para un manejo adecuado del paciente con neutropenia febril hay que estratificar el riesgo de complicaciones y, aunque los principales factores de riesgo con la profundidad y la duración de la neutropenia, podemos dividir a los pacientes con escalas más objetivas como la de la asociación MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) o CISNE (Clinical Index of Stable febrile NEutropenia). Criterio MASCC: Valor máximo 26, un score de ≥ 21 predice un riesgo < 5% para complicaciones severas y una muy baja mortalidad ( 7 días) ECOG 0-1 (ECOG: escala de evaluación funcional) Mucositis grado III-IV No insuficiencia hepática o renal Insuficiencia hepática o renal 11  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza 8.4. RECOMENDACIONES GENERALES EN EL PACIENTE DE ALTO RIESGO INCLUYE: 1. Si el paciente no era conocido y se sospecha agranulocitosis aguda por fármacos, suspender fármaco sospechoso y realizar aspirado de médula ósea. 2. Si la neutropenia es conocida (paciente con aplasia tras tratamiento quimioterápico, por ejemplo por leucemia aguda), no se realiza aspirado medular. 3. Cultivos de sangre (hemocultivos), heces (sobre todo si hay diarrea), orina (aunque no haya sintomatología de infección), y de cualquier orificio o pliegue cutáneo sospechoso (muchos de los pacientes neutropénicos tienen catéteres, los cuales predisponen al paciente a infecciones recurrentes). 4. Rápida instauración de un tratamiento antibiótico empírico intravenoso y de amplio espectro, que cubra paulatinamente: a. Gérmenes Gram negativos. Ej.: Meropenem o Piperacilina/Tazobactam. b. Gérmenes Gram positivos: No son tan perjudiciales como los Gram negativos. Ej.: Carbapenem, Cefalosporina + Aminoglucósido. c. Hongos (sobre todo si el paciente lleva con anemia neutropénica severa > 7-10 días). Ej.: azoles de nueva generación, funginas. 5. Si saliera positivo algún cultivo tratar según antibiograma. 6. Considerar la administración de G-CSF. Está indicado, sobre todo, en casos de agranulocitosis aguda medicamentosa confirmados mediante aspirado de médula ósea (AMO), o en neutropenias graves postquimioterapia por neoplasias no mieloides. Evitar su administración en leucemia aguda mieloide, porque se podría estimular la leucemia de manera indirecta. 9. ETIOLOGÍA DE LA BACTERIEMIA: Las bacteriemias en pacientes neutropénicos están causadas, según estudios recientes, en un 49% por gérmenes Gram positivos y en un 45 % por Gram negativos. Sin embargo la mortalidad por Gram negativos es del 18% (siendo la pseudomonas la más implicada en estos casos) y de un 5% por Gram positivos. Sin embargo, la mortalidad es mayor con los gram negativos. En este cuadro se resumen los gérmenes más frecuentemente aislados: 12  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza 9.1. ESPECTRO ANTIBIÓTICO: 10. TRATAMIENTO DE NEUTROPENIA FEBRIL Las principales guías disponibles sobre tratamiento del paciente con neutropenia febril son: Las guías ESMO (European Society for Medical Oncology), las NCCN (National Comprehensive Cancer Network) y las IDSA (Infectious Diseases Society of America) 10.1. HAY QUE ASOCIAR COBERTURA FRENTE A GRAM + SI: Inestabilidad hemodinámica Neumonía (daptomicina es inactivada por el surfactante pulmonar) Colonización previa por SARM o enterococos resistentes. Sospecha de infección de catéter Infección de piel y tejido *hemocultivos y antibióticos en menos de una hora en un paciente neutropénico severo. *Problemas con organismos multirresistentes: presenta resistencia de los antibióticos que se usan como terapia empírica. 13  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza 11. SITUACIONES ESPECIALES 1. Infección del catéter: si hay sospecha de bacteriemia con origen en el catéter, se realizará cultivo de sangre periférica y del catéter para ver el tiempo diferencial hasta positividad (DTTP). Si el DTTP > 120 min se considera que la bacteriemia está relacionada con el catéter). 2. Mucositis severa: en estos casos hay baja tasa de infección por gram positivos – emplear cobertura amplia para gram negativos (cefepima, Pipe/tazo o carbapenémicos). 3. Enterocolitis: cubrir enterobacterias, pseudomonas y anaerobios, para ello asociar metronidazol a la cefepima, Pipe/tazo o carbapenémicos y descartar C. difficile. Si el paciente está crítico añadir amicacina. 4. Infecciones perianales: presenta alta mortalidad. Es necesario cubrir, además, enterococos y anaerobios. Para ello combinar: Cefepime + metronidazol + vanco o Pipe/tazo p meropenem en monoterapia (de elección si colonización por BLEE) 12. ESTRATEGIAS PARA EL COMIENZO DE LA ANTIBIOTERAPIA 1. ESCALADA: Se puede empezar con monoterapia empírica inicial con cobertura para enterobacterias y pseudomonas e ir ampliando cobertura si no hay mejoría. 2. DESESCALADA: Se puede empezar con una cobertura empírica mayor e ir retirando si mejoría o aislamiento con antibiograma. Muy importante en todos los casos la reevaluación del paciente de forma periódica cada 48-72 horas con las siguientes consideraciones: 1. El paciente persiste con FIEBRE: a. Se identifica patógeno: usar antibiótico de menor espectro posible frente al que sea sensible (evidencia IA). b. No se identifica patógeno: i. Escalada. 1. Si está estable no se justifica escalada 2. Si hay mala evolución ampliar cobertura (Escalada). ii. Desescalada. 1. Paciente séptico – mantener mismo tto 2. Por aislamientos previos – retirar aminoglucósidos y cubrir gram positivos. 3. Si está con carbapenémicos valorar cambio a Pipe/tazo o cefepime. 2. Paciente AFEBRIL: a. Se identifica patógeno: usar antibiótico de menor espectro posible frente al que sea sensible (evidencia IA) b. No se identifica patógeno: buena evolución clínica – retirar antibioterapia 14  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza 12.1. SUSPENSIÓN DE ANTIBIÓTICOS Guía ECIL: si paciente afebril, sin aislamiento se retira aunque no haya recuperación de neutrófilos. - Guías NCCN: si paciente afebril, sin aislamiento se retira aunque no haya recuperación de neutrófilos pero también puedes dejar Ab hasta recuperación de neutrófilos. Guía ESMO: esperar a que esté 5-7 días afebril, y en LMA incluso 10 días. Para pacientes con aislamiento microbiológico: Si Gram positivo 7-14 días Si Gram negativo 7-14 días Infección con focalidad: según foco valorar duración. 15  Comisión 10 08/10/2024 Comisionista 1: Laura Duque Ramírez Corrector: Claudia Marrero García Comisionista 2: Flor Melina Guisado Contreras Patología de la Sangre y de la Hematopoyesis Docente: Joaquín Breña Atienza PREGUNTAS DE COMI X: 1.¿Cuál no produce neutropenia central?: a. Neutropenia inmune b. Anemia megaloblástica c. Leucemia aguda mielocítica d. SMD e. Aplasia medular 2. La agranulocitosis se caracteriza por todas las siguientes excepto una. Señalar cuál: a. Los únicos fármacos implicados en su aparición son los AINEs y analgésicos. b. Comienza con cuadro brusco de fiebre, escalofríos, malestar general, postración y a menudo úlceras necróticas en mucosa orofaríngea. c. Tiene una mortalidad global del 5-10%. d. El diagnóstico requiere la realización de un hemograma y de un aspirado de médula ósea. e. Se debe administrar G-CSF desde el principio del cuadro. 3. Caso clínico sobre AGRANULOCITOSIS por fármaco (AINE). 4. Paciente de 59 años, diagnosticado de un linfoma no Hodgkin de células del manto en tratamiento con poliquimioterapia hace 14 días. Acude tras dos días de su ciclo de quimio a urgencias por fiebre de 39 oC, con leucocitosis en sangre y neutropenia. Señalar la correcta: a. Se emplean, entre otros, G-CSF b. Es una neutropenia de origen tóxico-alérgica c. Se emplean _______ (nombre de quimioterápico) +/- CFU-GM d. Por la neutropenia, hay que emplear tratamiento quimioterápico y antibióticos. e. La leucocitosis en sangre periférica indica que el tratamiento del linfoma no está siendo efectivo. 5. Con respecto a la pseudoneutropenia señale la afirmación incorrecta: a. El diagnóstico se realiza por la prueba de movilización de neutrófilos b. Se requiere un tratamiento de mantenimiento con CGSF c. Fisiológicamente se debe al aumento de neutrófilos que se adhieren al endotelio d. El diagnóstico se realiza por casualidad e. En la anamnesis el paciente no refiere una historia previa de infecciones recurrentes Respuestas: 1.A / 2.A /4.A / 5.B 16