10_BL_20231026_WhisperAI_2.docx

Wir beginnen mit Wassertransport und da müssen wir uns jetzt gleich lösen von dem Bild von vorher, von dieser Schleuse. Wassertransport durch einen Membran ist, wie wir gesagt haben, grundsätzlich möglich, ist sehr langsam, aber wir müssen uns klar werden, was die treibende Kraft ist. Alle lebenden...

Wir beginnen mit Wassertransport und da müssen wir uns jetzt gleich lösen von dem Bild von vorher, von dieser Schleuse. Wassertransport durch einen Membran ist, wie wir gesagt haben, grundsätzlich möglich, ist sehr langsam, aber wir müssen uns klar werden, was die treibende Kraft ist. Alle lebenden Zellen sind ja in wässriger Lösung und für viele lebenden Zellen ist es so, dass die Innenseite der Zelle, das Zytoplasma, viel höhere Konzentrationen an Substraten und Substanzen hat als die Außenseite. Stellen sie sich zum Beispiel eine Pflanze vor, die in einem wässrigen Untergrund ihre Wurzeln hat. Selbstverständlich sind im Zytoplasma viel höhere Konzentrationen zum Beispiel an Zuckern und an Ionen vorhanden als außerhalb. Wasser kann nun im Prinzip passiv durchdiffundieren durch Membranen, man nennt das Osmose und wenn diese Osmose abläuft, dann geht das Wasser von der Seite des der Seite der Membran, wo weniger gelöste Substanzen sind, auf die andere Seite der Membran, bis die Wasseraktivität oder die Wasserkonzentration praktisch ausgeglichen ist. Im Labor würden wir das mit einer Dialyse machen, einer Dialyseschlauch, bei dem nur Wassermoleküle durchgehen können. Nun, wie wir gesagt haben, das kann jetzt zu Gegendruck führen, wenn Sie nämlich die Zelle nicht unbeschränkt anschwellen lassen können oder nicht wollen, dann wird Druck entstehen. Wenn also eine Zelle, das Innere einer Zelle vollgefüllt ist mit Zuckern, mit Ionen und so weiter und Wasser von außen nach innen will, dann würde die Membran, die die Zelle umgibt, einreißen. Also braucht es verschiedene Strategien. Es gibt im Wesentlichen zwei Strategien in der Biologie, wie man das Problem lösen kann. Die eine Strategie ist hier gezeigt, das ist die Strategie der Stabilisierung. Sie können die Membranen stabilisieren durch eine Zellwand. Denken Sie daran, eine Membran ist ein Aggregat, ist also nicht durch kovalente Kräfte, kovalente Bindungen zusammengehalten, sondern kann einreißen. Aber eine Zellwand hintendran, die ist durch starke kovalente Bindungen zusammengehalten und kann diesem Druck standhalten, diesem Turgur. Das ist eine der Strategien und das benützen zum Beispiel Pflanzen, Pilze und Bakterien, nutzen diese Möglichkeit der Stabilisierung, um in ihren Zytoplasmas, in ihren Zellen höhere Konzentrationen an wasserlöslichen Substanzen zu halten als in der Umgebung. In tierischen Zellen, wir haben keine Zellwände, ist die Lösung eine andere. Die meisten unserer Zellen sind umspült von isotonischer Lösung. Das heißt, es gibt dann eigentlich keinen Wasserdruck von der einen oder von der anderen Seite der Membran. Unser Blutplasma ist mehr oder weniger isotonisch zum Zytoplasma von unseren Zellen. Das ist der andere Weg, wie die Biologie dieses Problem gelöst hat. Ich will noch einen Kommentar machen zu Wassertransport. Weil Wassertransport relativ langsam ist durch Membranen, gibt es in hochspezialisierten Zellen, die darauf angewiesen sind, dass Wassertransport schnell ist, gibt es sogenannte Wasserkanäle und das nennt man Aquaporine, also Poren für Wasser. Aquaporine. Das sind Homothetramere, wir sehen hier eine Struktur und die haben einen ganz dünnen Kanal. Hier sehen wir von oben drauf, hier sehen wir von der Seite. Der dünne Kanal geht in der Mitte durch und wenn wir da reinzoomen, sehen wir eine Reihe von Wassermolekülen in einer Reihe, praktisch eins nach dem anderen, welches da durchgehen kann. Ein ganz dünner Kanal, wo nichts Großes durchpasst und wo auch nichts Geladenes durchpasst. Wenn etwas Geladenes durchpassen würde, dann würden wir hier unter Umständen die Membranpotenziale kaputt machen, dann könnten Ionen durch. Aber die Architektur dieses Aquaporins ist so, dass nicht mal ein Proton durchdiffundieren kann. Hat etwas damit zu tun, dass eine hydrophobe Barriere hier in der Mitte ist, in der die geladenen Spezies eine sehr hohe Energiebarriere überschreiten müssten. Also Zellen, wie zum Beispiel in der Niere, sind darauf angewiesen, dass je nachdem ganz schnell Wasser transportiert werden kann und das geschieht dann nicht einfach passiv durch die Lipid-Doppelschichten, sondern durch Aquaporine. Soviel zum Wassertransport. Jetzt gehen wir zum Transport von größeren Substraten und besprechen die entsprechenden Konzepte. Wir beginnen mit passiven Transport, umnehmen das Beispiel Glucose. Hier ist ein Glucosemolekül und wir besprechen nun eine Situation, wo das Glucosemolekül ins Zellinnere hineindiffundieren soll. Zum Beispiel eine Nervenzelle in unserem Hirn. Unsere Nervenzellen verbrauchen sehr viel Glucose, das ist sogar einer der größten Glucoseverbrenner in unserem Körper. Die ganze Nacht, auch wenn sie träumen und immer weiter, braucht unser Hirn Glucose und die Glucose wird in diese Zellen transportiert durch diesen passiven Transporter. Wichtig ist nun, dass der Transport spezifisch ist. Was bedeutet das? Hat zwei Konsequenzen. Zum einen hat es eine Konsequenz für die Architektur dieses Proteins. Dieses Protein muss unterscheiden können, ob es Glucose oder etwas anderes bindet, und es tut es in diesem spezifischen Zustand. In diesem Zustand des Proteins ist die sogenannte Qualitätskontrolle oder die sterische Kontrolle, ob das richtige Substrat jetzt gebunden ist. Und wenn hier etwas falsches gebunden ist, dann geht der Transportzyklus nicht weiter und bleibt stecken und was immer dann hier drin ist, geht wieder nach draußen. Das ist die eine, die architektonische Konsequenz. Die zweite Konsequenz ist, dass wenn solche Transporter so spezifisch sind, dann brauchen wir ja eigentlich für jedes einzelne Substrat, was wir transportieren wollen in unserem Körper, ein unterschiedliches Transportprotein. Und genauso ist es tatsächlich. Unser Körper hat hunderte, wenn nicht tausende von verschiedenen Transportproteinen mit je relativ hoher Spezifität. Es gibt Ausnahmen. Es gibt Proteine, die ganze Klassen von Substraten transportieren können. Die sind dann nicht hochspezifisch, sondern polyspezifisch. Das heißt, ich mache hier den Kommentar. Das kann hochspezifisch sein oder polyspezifisch. Und beides gibt es. Wir besprechen hier den Fall eines hochspezifischen Glukosetransporters, der transportiert keine Galaktose, keine Manose und keine Xylose, sondern der transportiert nur Glukose, also keine Fructose zum Beispiel. Wichtig ist, der Prozess ist reversibel und folgt dem Konzentrationsgradienten. Wenn keine Ladung verschoben wird, ist es unwesentlich, ob über dieser Membran ein Potential liegt, also ein Membranpotential herrscht. Und schlussendlich, der Mechanismus beruht auf Alternating Access. Das bedeutet, der Transporter ist entweder auf die eine Seite geöffnet oder auf die andere Seite geöffnet, aber nie auf beide Seiten gleichzeitig. Das heißt auch, dass es zwei Schleusentore gibt, wie in unserem Bild vor ein paar Minuten. Das eine Schleusentor ist hier, das andere Schleusentor ist da. Es können entweder ein Schleusentor geöffnet sein oder keines, aber es können nie beide gleichzeitig geöffnet sein. In diesem Fall hier sind wir viel näher an einem Zustand, wo beide Schleusentore fast geschlossen sind. Es gibt tatsächlich zwischen hier und hier wahrscheinlich noch einen Zustand, wo beide Schleusentore geschlossen sind. Diese Änderungen nennen wir konformationelle Änderungen. Wir hatten die besprochen bei den Proteinen und sie sind die Grundlage dafür, dass solcher spezifischer Transport passiv oder aktiv stattfinden kann. In diesem Fall ist es also so, der Transporter läuft durch verschiedene Konformationen, entweder im Uhrzeigersinn oder im Gegenuhrzeigersinn. Im einen Fall findet der Transport von außen nach innen statt, im anderen Fall vom innen nach außen. Und in welche Richtung das stattfindet, hängt nur davon ab, wie der Konzentrationsgradient liegt. Wenn innen an der Zelle, auf der Innenseite mehr Glucose ist als außen, dann ist die Netto-Transportrate von innen nach außen. Dann geht es von innen nach außen ins Blut zum Beispiel. Wenn es umgekehrt ist, dann geht es von außen nach innen. Beides findet statt im Körper. Wenn unsere Leber Glucose synthetisiert, dann kommt dieser Transporter und transportiert den Überschuss an Glucose ins Blut. In unseren Nervenzellen ist dann dieser Transporter auch vorhanden und weil im Inneren der Nervenzelle wenig Glucose vorhanden ist, läuft der Transport dort netto in die andere Richtung, also von außen nach innen. Also, wir fassen zusammen. Spezifischer passiver Transport entlang dem Konzentrationsgradienten benötigt einen spezifischen Transporter, der diese Substrat erkennt, mit Alternating Access, alternierendem Zugang, den Transport ermöglicht durch konformationelle Änderungen. Weil es konformationelle Änderungen sind, sind sie langsam, denn diese Art von konformationellen Änderungen brauchen Zeit, sind viel langsamer als die Diffusion zum Beispiel, die stattfinden könnte, wenn das jetzt einfach ein Kanal wäre wie Aquaporin für Wasser. Dort rauscht das Wasser mit rasender Geschwindigkeit durch, hier ist es viele Größenordnungen langsamer. In dieser Illustration wird gezeigt, wie aus verschiedenen unterschiedlichen experimentellen Strukturen ein Mechanismus zusammengebaut werden kann. Auf der linken Seite sehen wir unterschiedliche, wir nennen das Snapshots, also festgehaltene Konformationen des Glucosetransporters während der Transportreaktion. Jedes einzelne Diagramm hier entspricht einer experimentell bestimmten Struktur. Das sieht sehr kompliziert aus, aber soll eigentlich nur darstellen, in welchen unterschiedlichen Konformationen sich der Transporter befinden kann. Wie Sie sehen, gibt es zwei von diesen Konformationen hier unten und hier, wo nur das Protein vorhanden ist und kein Substrat gebunden ist. In drei Konformationen ist Substrat gebunden, die Glucose ist hier in einer Tasche in der Mitte des Transporters gebunden. Das entscheidende Konzept hier ist folgendes, in dieser Konformation der sogenannten Substrat gebundenen occluded Konformation, und occluded heißt versteckt, das heißt nach beiden Seiten ist das Substrat jetzt versteckt, festgebunden, beide Schleusentore sind zu, in beide Richtungen. In dieser Konformation findet die Qualitätskontrolle statt, denn nur hier kann, oder diese Konformation kann nur erreicht werden, wenn das korrekte Substrat gebunden ist. Ein zu großer Substrat würde nicht hier reinpassen, ein etwas zu kleines Substrat könnte im Prinzip reinpassen, würde aber nicht gleich profitieren von den Interaktionen, wäre also energetisch nicht gleich günstig wie das genau richtige Substrat. Und das ist die Grundlage von dem Alternating Access Transporter. Und wir können nun mit einem sogenannten Merging Algorithm, also mit einem 3D Programm, welches die verschiedenen Konformationen ineinander überführt, können wir uns vorstellen, wie der Transport funktioniert, auf der rechten Seite. Glucose bindet, der Transporter ändert seine Konformation, um die occluded Konformation zu erreichen, und dann wird das Substrat nach innen entlassen, und der Transporter switcht dann zurück zu der ursprünglichen nach außen geöffneten Konformation. Es geht relativ schnell, jetzt ist bereits occluded, jetzt ist Qualitätskontrolle, jetzt geht das Schleusentor innen auf, der äußere ist zu, und das Substrat kann nach innen weg diffundieren. So funktioniert, oder so stellen wir uns vor, dass ein passiver Transport von einem Substrat durch einen Alternating Access Mechanism Transporter funktioniert. Nun besprechen wir den passiven Transport von Ionen. Obwohl es geladene größere Substrate gibt, ist die Mehrheit der Transporte. Nun besprechen wir den passiven Transport von Ionen. Und hier ist das große Thema Kanalproteine, und zwar Ionenkanalproteine. Natürlich gibt es auch größere Substanzen, die geladen sind, zum Beispiel ein Zuckerphosphat oder so etwas Ähnliches. Aber das wichtigste Konzept hier sind natürlich die Ionenkanäle. Das erste Konzept ist, auch hier der Transportprozess ist spezifisch. Das heißt, es gibt Kanalproteine für Kalium, dann gibt es solche für Natrium, dann gibt es solche für Chlorid und so weiter. Die Spezifität ist nicht immer gleich hoch. Man nennt im Fall von Kanälen die Spezifität auch Selectivität oder Selectivity. Also wenn wir beim Transporter von Spezifität sprechen, dann sprechen wir beim Kanalprotein häufig von Selectivity. Das wäre der englische Ausdruck für spezifisch. Und wir können das leicht zeigen, was Spezifität heißt in diesem Spielzeug, wo wir sehen, dass der Kanal im Prinzip nichts anderes ist als ein Loch mit einer bestimmten Form. Das heißt, wir kriegen das Dreieck hier nicht durch, wir kriegen nur diesen Würfel hier durch. Sie können zwar murksen und mit ihrem Hammer hier den runden Block durchhauen, aber das Äquivalent dazu gibt es nicht in der Biologie. Das heißt, da gibt es nur die Frage nach Selectivität. Und es ist so, dass nicht alle Kanäle gleich selektiv sind. Die Spitzenreiter der Selectivität sind ganz klar die Kaliumkanäle. Dort ist es so extrem, dass auf tausend korrekt transportierte Kaliumionen höchstens ein inkorrekt transportiertes Natriumion kommt. Man nennt das in diesem Fall eine Selectivität von 1000 zu 1. Die Natriumkanäle ihrerseits sind etwas weniger selektiv, etwas weniger spezifisch. Dort ist die Selectivität etwa 20 zu 1. Also auf 20 transportierte Natriumionen kommt ein Kaliumion. Noch so ist das ganz erstaunlich, wie extrem hoch die Selectivität ist, da ja diese beiden Ionen beide einfach geladen sind und ihre Radien auch nicht so riesig voneinander abweichen. Und trotzdem hat die Natur Kanäle entwickelt, die das recht gut unterscheiden können. Wichtig ist hier noch zu erwähnen, dass der Transport oder die passive Diffusion von Natrium und Kalium und allen anderen Ionen durch Kanalproteine stark beeinflusst ist vom Membranpotenzial. Ich habe hier diesen Pfeil Kalium von innen nach außen gemalt, aber Sie sehen sofort, dass das grundsätzlichen Problem ist, nämlich weil jedes Kaliumion eine positive Ladung mitbringt und entgegen diesem Feld transportiert werden kann. Beim Natrium hier ist es genau anders, das wird mit dem Feld transportiert. Ein positiv geladenes Natriumion geht sehr gerne auf diese Seite der Membran, wo ein Überschuss an negativen Ladungen es sozusagen anzieht. In dieser Diskussion haben wir bereits die Grundlage des Aktionspotenzials besprochen. Der Start eines Aktionspotenzials in Nervenzellen ist nämlich Natrium, welches in die Zellen reinströmt. Dieses Potenzial verändert, weil auf einmal viel mehr Natrium innen vorhanden ist, dann wird aus dem Minus hier ein Plus und aus dem Plus hier wird ein Minus und dann gehen die Kaliumkanäle auf und jetzt kann Kalium herausgehen. Das besprechen wir nicht hier, das kommt in späteren Vorlesungen, aber es ist wichtig zu sehen, dass selbst der passive Transport von geladenen Ionen stark beeinflusst ist vom Membranpotenzial über der entsprechenden Membran. Wir fassen zusammen, der Transportprozess von Ionen ist spezifisch. Der Transportprozess beruht auf Diffusion, er ist auch reversibel und erfolgt dem Konzentrationsgradienten, aber wichtig zu sehen, es werden Ladungen verschoben, darum hat ein vorhandenes Membranpotenzial einen Einfluss auf die Transportrichtung, also nicht nur die Konzentrationsunterschiede von Natrium oder von Kalium bestimmen, in welche Richtung es geht, auch dieses Feld bestimmt, in welche Richtung es geht. Kanalproteine sind nicht immer offen, sie können auch geschlossen werden, in diesem Fall spricht man von Gating, wie Gate bei einer Schleuse, also das Tor einer Schleuse, hier brauchen wir allerdings nur ein Gate, wir brauchen nicht unbedingt zwei, denn wir müssen ja nicht unbedingt entgegen dem Gradienten etwas verschieben. Kanalproteine machen passiven Transport und passive Transporter brauchen eigentlich nicht zwei Schleusentore, sie brauchen nur eins, um den Kanal zuzumachen. Dann gibt es auch noch Inactivation und das ist etwas, was dann in späteren Vorlesungen besprochen wird. Und klar, Kanalproteine haben eine wichtige Rolle bei der Übertragung von Nervensignalen. Jetzt kommen wir zum aktiven Transport. Der aktive Transport ist definiert dadurch, dass ein Wunschsubstrat oder ein Zielsubstrat von der einen Seite auf die andere Seite transportiert wird, der Membran, entgegen einem Gradienten. Das kann entweder in eine Zelle hinein sein oder aus einer Zelle heraus. In diesem Bild hier ist in Grün unser, ich nenne es mal, Wunschsubstrat angezeigt. Und das Wunschsubstrat soll in diesem Fall in die Zelle hineintransportiert werden. Es gibt aber auch das Umgekehrte, dass ein Wunschsubstrat aus der Zelle entfernt werden soll, und zwar entgegen einem Konzentrationsgradienten. Hier ist der Konzentrationsgradient klar bezeichnet dadurch, dass es mehr grüne Bälle bereits in der Zelle drin hat und trotzdem wollen wir diese letzten grünen Bälle noch in die Zelle hineintransportieren, entgegen ihrem Gradienten also. Da gibt es zwei Möglichkeiten, das energetisch zu ermöglichen. Wir beginnen mit der zweiten Möglichkeit, darum nennen wir das sekundäre aktive Transport oder sekundär Transport auf Englisch Secondary Active Transport. Die Idee ist, dass der gewünschte Transport gekoppelt wird an einen zweiten Transport. Und dieser zweite Transport läuft entlang des Konzentrationsgradienten. Also hier sind das diese lila Kugeln oder Scheiben. Oder Bälle, die in die Zelle hinein sollen. Und die Zelle macht das mit und benutzt das, weil die lila Bälle rein können mit ihrem Konzentrationsgradienten. Das gibt der Zelle die Möglichkeit, diese grünen Bälle entgegen dem Gradienten zu transportieren. In einem solchen Szenario spricht man von Symport. Beide Substrate gehen in die gleiche Richtung. Beide gehen in diesem Fall von außen nach innen. Die Zelle kann das auch mit einem Antiporter lösen. Das wäre dann ein separates Membranprotein, welches als Antiporter funktioniert. Hier würden die violetten oder lila Bälle auch entlang ihrem Konzentrationsgradienten transportiert werden. Also hier von innen nach außen. Innen hat es viele, außen hat es wenige. Und das liefert die Energie, die paar wenigen grünen Bälle von draußen noch nach innen zu transportieren. Das nennt man Antiport. Symport und Antiport haben unterschiedliche Mechanismen, sind auch separate Proteine. Das sind nicht die gleichen Proteine. Das wäre dann je ein anderes Protein. Wir hatten ja diskutiert, praktisch für jeden Transportprozess gibt es ein spezifisches Protein. Das heißt, ein Symporter wird nicht noch gleichzeitig Antiport machen. Das sind separate Proteine. Aber auch hier Energie ist alles. Die Energie beschreibt, was wohin geht. Also wenn Sie das Protein zum Beispiel reinigen und jetzt in eine Situation bringen, wo diese Konzentrationsgradienten unterschiedlich sind, dann wird dieser Transporter durchaus als Exporter funktionieren können. Die Energie und die Konzentrationen sind, was die Transportrichtung definiert. Hier ist ein Beispiel eines sekundär aktiven Transporters. Das wäre jetzt ein Natrium-gekoppelter Glucosetransporter. In diesem Fall ist es anders als der Glucosetransporter, den wir eben besprochen hatten, auch ein Membranprotein, aber obligatorisch aneinander gekoppelt ist der Glucosetransport mit einem Natrium-Transport und zwar als Symporter. Die beiden gehen in die gleiche Richtung. Entweder von außen nach innen oder wenn es innen mehr hat, von innen nach außen. Aber dieses Molekül, dieser Transporter wird nicht plötzlich zu einem Antiporter und vor allem wird das Protein nicht zu einem passiven Glucosetransporter. So ist es nicht gebaut. In der Architektur des Transporters ist festgelegt, dass es ein Symporter und zwar ein obligatorischer Symporter ist. Wichtig hier, auch hier der Transportprozess ist spezifisch, das heißt dieser Transporter nimmt Glucose und Natrium, nicht Fructose und Kalium, sondern spezifisch Glucose und Natrium. Es gibt also Bindestellen hier im Protein, welche ganz spezifisch unterscheiden können, ob die richtigen Substrate gebunden sind. Und auch hier wieder, wie zuvor diskutiert, hängt das damit zusammen, dass es eine occluded confirmation gibt, eine Anordnung des Proteins, wo beide Schleusentore geschlossen sind und diese Anordnung kann nur eingenommen werden, diese Konformation kann nur eingenommen werden, wenn ein guter Match, ein guter Fit, also eine gute Komplementarität zwischen den gebundenen Substraten und dem Transporter besteht. Wichtig, die beiden Transportprozesse sind strikt gekoppelt. Es findet nicht der Transport nur eines der Substrate statt. Der Prozess ist reversibel, hatten wir auch schon besprochen, aber er kann nicht getrennt werden, also entweder gehen beide von außen nach innen, beide Substrate oder beide von innen nach außen, aber nicht das eine in die Richtung, das andere in die andere. Das Beispiel hier ist ein natriumgekoppelter Transport und es ist offensichtlich, dass eines der Substrate geladen ist und in diesem Fall ist das Membranprotein sehr wichtig. Es gibt aber auch sekundär aktive Transporter, die Substrate haben, die beide ungeladen sind. In diesem Fall wäre es unwesentlich, ob ein Membranpotenzial existiert. Wie erwähnt hier, meistens sind aber auch Ionen teil dieser sekundär aktiven Transporter. Der letzte Punkt hier, alternating access ist auch hier der entsprechende Mechanismus. Es gibt eine zentrale Substratbindestelle und zwei Schleusentore und die beiden Schleusentore können nie beide gleichzeitig offen sein, sonst würde der Verlust zum Beispiel eines Natriumgradienten zufolge haben. Dann wäre es ja wie ein Kanal, der offen wäre und auf einmal könnten Natrium oder andere Ionen, könnten durchrauschen und dadurch würde der Zelle das Membranpotenzial kaputt gehen. Nun gibt es auch aktiven Transport, der Primärtransport genannt wird oder auf Englisch Primary Active Transport. In diesem Fall ist der Wunschtransport nicht gekoppelt an einen zweiten Transport, sondern an eine primäre Energiequelle und darum auch Primärtransport und das ist praktisch immer ATP-Hydrolyse. Und wie Sie wissen ermöglicht ATP-Hydrolyse ganz viele verschiedene Reaktionen in der Zelle im Energiehaushalt und andernorts zum Beispiel im Aufbau von DNA und von RNA ist alles mit ATP-Hydrolyse katalysiert oder gepowert, also liefert die Energie und im Fall von Primärtransportern ist es auch so, dass die ATP-Hydrolyse dazu verwendet wird konformationelle Änderungen zu ermöglichen und diese konformationellen Änderungen drücken dann ein Substrat in die gewünschte Richtung über die Membran. In diesem Fall kann der Transportprozess spezifisch oder unspezifisch ist ein grosses Wort, vielleicht sollte man sagen polyspezifisch sein, aber manchmal ist polyspezifisch so extrem, dass es hunderte oder tausende verschiedener Substrate sind, die von einem Transporter erkannt werden. Auch wichtig ist, hier spielen die Gradienten nicht unbedingt eine Rolle, das heißt es spielt nicht so sehr eine Rolle, was auf der anderen Seite der Membran ist, denn die Kraft, die mit ATP-Hydrolyse zur Verfügung steht, ist derart riesig, dass praktisch jeder Gradient überwunden werden kann. Der Transportprozess selber ist generell gesehen irreversibel, aber es herrscht nicht unbedingt strikte Kopplung, das können Sie sich so vorstellen, dass es wie ein Auto an der Kreuzung und das Auto lässt den Motor noch laufen und jetzt wird ständig ein bisschen Benzin verbrannt und wenn Sie die Kupplung, das gibt es heute fast nicht mehr bei den automatischen Autos, früher gab es die manuelle Kupplung, wenn Sie die auf neutral halten und Gas geben, dann wird noch mehr Energie verbrannt, aber es wird nichts transportiert. Bei primären Transportern, primäre aktiven Transportern kann das auch vorkommen, dass manchmal ein ATP-Molekül nutzlos verbrannt wird, ohne dass ein Transportprozess stattgefunden hat. Man nennt das dann Futile ATP-Hydrolysis. Das ist anders als bei sekundär aktiven Transportern, dort gibt es generell eine strikte Kopplung. Das Beispiel, welches ich hier zeigen möchte, ist wieder eins aus meiner eigenen Forschung, das ist ein Multidrug-Transporter, die sind wichtig in der Krebsresistenz gegenüber Medikamenten und zwar wenn ein Krebs multidrug-resistent wird, also auf einmal nicht mehr gut medikamentös behandelt werden kann, dann hängt das in manchen Fällen zusammen mit der Herstellung von solchen Proteinen, solchen Transportern in der Zellmembran und die können dann ganz verschiedene, unterschiedliche Krebsmedikamente erkennen und unter ATP-Hydrolyse wieder aus der Krebszelle transportieren und dadurch verlieren diese Medikamente ihre Wirksamkeit und der Krebs wird eben resistent dagegen. Und im Folgenden zeige ich noch schnell ein Video, wie das geht, wie wir uns das vorstellen. Die Idee ist, dass diese Teile des Proteins des ATP binden und hydrolysieren und während sie das tun, nimmt der membrangebundene Teil das Medikament auf und transportiert es über die Membran nach draußen. Die konformationellen Änderungen kann man hier sehen, indem wir auch wieder von verschiedenen Strukturen ein sogenanntes Merging gemacht haben und dann von der einen Konfirmation zur anderen übergegangen sind. Sie sehen, wie ATP gebunden wird im zytoplasmatischen Teil des Transporters und gleichzeitig das Substrat nach außen transportiert wird. Der Transporter in diesem Fall geht auch von einer inward open, also von einer innen zeigenden Konfirmation in eine sogenannte occluded, also versteckte Konfirmation, wo das Substrat hier in der Mitte gefangen ist und anschließend bindet ATP und ermöglicht den Transport nach außen durch das Öffnen der äußeren Schleusentore. Ein ganz wichtiger primär aktiver Transporter ist die Ionenpumpe und hier ist eines dieser, ein Beispiel einer Ionenpumpe, wahrscheinlich der wichtigsten Ionenpumpe gezeigt, das ist die Natrium-Kalium-ATPase. Die Natrium-Kalium-ATPase ist ein grosses Membranprotein, die Struktur haben wir hier nicht gezeigt, das ist einfach ein gelbes Symbolbild und die Reaktion, aber die durchgeführt wird, die ist drei Natrium-Ionen von innen nach außen transportiert, gleichzeitig zwei Kalium-Ionen von draußen nach innen transportiert unter Verwendung eines ATP-Moleküls. Also die primäre Energiequelle wird dafür verwendet, konfirmationelle Änderungen in diesem gelben Teil zu ermöglichen und diese konfirmationellen Änderungen drücken drei Natrium-Ionen gegen den Gradienten, gegen den Natrium-Gradienten und gegen das Potenzial nach draußen und bringen zwei Kalium-Ionen gegen ihren Gradienten, aber mit dem Potenzial nach drinnen. Das bedeutet nach jedem Umgang, nach einem Reaktionszyklus sind netto fünf Ladungen verschoben worden und es sind anschliessend fünf extra positive Ladungen draußen, im Vergleich zu drinnen. Drei von den neuen Natrium, die nach draußen gekommen sind, zwei von den Kalium, die von draußen abgezogen worden sind. Diese Reaktion ist fundamental, nicht nur für Nervenzellen Ruhepotenzial, das ist die Grundlage eines des nächsten Aktionspotenzials von Nervenzellen, sondern diese Reaktion ermöglicht eben auch das Ruhepotenzial von vielen Zellen und damit werden sekundär aktive Transporter angetrieben, zum Beispiel die Natrium-getriebenen Transporter können so angetrieben werden, weil aufgrund dieser Reaktion gibt es dann einen Überschuss von Natrium draußen und ein Potenzial, bei welchem das Natrium liebend gerne nach drinnen transportiert werden möchte und das treibt zum Beispiel den sekundär aktiven Natrium-Glucosetransporter, den wir eben besprochen hatten an. Auf dem letzten Bild sehen wir, dass Transportprozesse häufig zusammenhängen. Gerade auf dem letzten Bild hatte ich den Kommentar gemacht, dass die Natrium-Kalium-ATPase die Grundlage ist und eine der Grundlagen ist, dass andere aktive Prozesse stattfinden können. Und auf diesem Bild, wo wir jetzt einen Teil des Darms sehen und insbesondere einen Teil des Darms hier in Form von der Bürsten-Saumzelle, dort können wir ein solches Beispiel besprechen. Hier ist der Darm, hier ist die Schleimhaut, hier sind diese Darmzotten oder Microvilli und an den Darmzotten sehen wir die verschiedenen Bürsten-Saumzellen mit ihren Microvilli und diese Microvilli sind voll von Transportproteinen. Das ermöglicht uns die Aufnahme von Nährstoffen aus dem Darmlumen in die Darmendotelzellen und von den Endotelzellen dann ins Blut. Hier sind die Blutgefäße und natürlich geht es darum, dass wir diese Nährstoffe möglichst schnell ins Blut abgeben, wo sie dann vom Körper verwendet werden können.