Вежба Формулација ЛП PDF

ОСНОВИ ИНДУСТРИЈСКЕ ФАРМАЦИЈЕ ПРАКТИЧНА НАСТАВА ФОРМУЛАЦИЈА ЛЕКОВИТОГ ПРЕПАРАТА маг. фарм. Милица Мартиновић, асистент  Предиспитне обавезе: до 40 поена Заврш...

ОСНОВИ ИНДУСТРИЈСКЕ ФАРМАЦИЈЕ ПРАКТИЧНА НАСТАВА ФОРМУЛАЦИЈА ЛЕКОВИТОГ ПРЕПАРАТА маг. фарм. Милица Мартиновић, асистент  Предиспитне обавезе: до 40 поена Завршни испит: Теоријска настава – присуство и активност 5 до 60 поена Практична настава – присуство и активност 5 Практична настава – семинарски рад 10 Излазни колоквијум 20 минимум 11 поена Писмени / Усмени испит 60  План одржавања практичне наставе Бр. Тема Датум 1 Формулација лековитог препарата 18.10.2024. Обезбеђење квалитета у производњи и дистрибуцији 2 23. и 24.10.2024. Принципи лекова – Принципи ДПП, поглавља 1 и 2 3 Добре Принципи ДПП, поглавље 3 30. и 31.10.2024. произвођачке 4 Принципи ДПП, поглавља 4 и 5 6. и 7.11.2024. праксе 5 Принципи ДПП, поглавља 6, 7, 8 и 9 13. и 14.11.2024. 6 Мешање и хомогенизација 20. и 21.11.2024. Фармацеутско- 7 технолошке Мешање прашкова, Мешање прашкова и течности 27.11 и 28.11.2024. 8 операције у Уситњавање 4. и 5.12.2024. 9 фармацеутској Просејавање, Капсулирање 11. и 12.12.2024. индустрији 10 Сушење 18. и 19.12.2024. 11 Излазни колоквијум 25. и 26.12.2024. 12 Одбрана семинарских радова 8. и 9.1.2025. 13 Одбрана семинарских радова 15. и 16.1.2025.  Лек - дефиниција Лек је производ који се ставља у промет у одређеној јачини, фармацеутском облику и паковању а који садржи супстанцу или комбинацију супстанци за коју се показало да има својство да лечи или спречава болести код људи, односно животиња, као и супстанцу или комбинацију супстанци која се може користити или примењивати на људима, односно животињама, било са намером да се поново успостави, побољша или измени физиолошка функција путем фармаколошког, имунолошког или метаболичког дејства или да се постави медицинска дијагноза. Супресивна Супституциона Кортикостероиди Хормони Закон о лековима и медицинским средствима Каузална Симптоматска Антибиотици Аналгетици Профилакса Дијагностика Терапија Готов лек: Индустрија Лек који се ставља у промет у одређеној јачини, облику и паковању, под заштићеним именом или интернационалним незаштићеним именом Магистрални лек: Апотека Лек израђен у апотеци на основу рецепта за одређеног пацијента Галенски лек: Галенска лабораторија Лек израђен у галенској лабораторији апотеке у складу са важећим фармакопејама или важећим магистралним формулама а намењен је издавању или продаји пацијентима корисницима те апотеке  Прости Сложени Лек - подела Према саставу Тригоници Хуманог порекла Радиоактивни препарати Подела Према лекова пореклу Животињског Према порекла јачини Remedia paragrafica Биљног †† порекла Remedia claudenda (venena) † Remedia Хемијског Remedia порекла separanda  Животни циклус новог лека Период након Пласирање на Фаза истраживања губитка патента, тржиште, патентна и развоја улазак генеричких заштита лекова на тржиште  Дозвола за регистрацију лека Агенција за лекове и медицинска средства издаје дозволу на основу приложене документације, података о извршеним испитивањима и достављеном узорку лека. Дозвола за лек издаје се за одређену јачину, фармацеутски облик и паковање лека. Издаје се на 5 година Не издаје се за магистралне лекове; галенске лекове; активне супстанце које се користе у производњи лекова; лекове намењене испитивању у току истраживања и развоја; полупроизводе намењене даљој обради; пуну крв, плазму или крвне ћелије људскога порекла, осим крвне плазме која је произведена индустријским поступком; радионуклиде затвореног извора зрачења; лекове за напредну терапију који се припремају за појединог пацијента у току његовог лечења; традиционалне биљне лекове; хомеопатске лекове; друге лекове које одреди Агенција, у складу са овим законом.  Дозвола за регистрацију лека Да би лек добио дозволу за лек, он мора бити фармацеутски (фармацеутско-хемијско-биолошки), фармаколошко- токсиколошки и клинички испитан. Захтев за добијање дозволе за лек с потпуном документацијом садржи најмање: 1) административне податке који садрже назив лека, ИНН, генеричко име или хемијску формулу активне супстанце, фармацеутски облик и јачину лека, предлог сажетка карактеристика лека, предложено упутство за лек, назив и адресу подносиоца захтева за издавање дозволе за лек, назив и адресу произвођача, места производње и пуштања серије лека у промет, доказ да произвођач има дозволу за производњу коју је издао надлежни орган, предлог текста за унутрашње и спољне паковање, доказ да лек има дозволу за лек, односно да је у поступку добијања дозволе за лек у земљи порекла, као и да се налази на тржишту, односно разлоге његовог непуштања у промет у тој земљи, списак земаља у којима лек има дозволу за лек, сертификат о Доброј произвођачкој пракси, који је издало надлежно министарство у складу са овим законом, односно одговарајући сертификат земље Европске уније или друге земље која има исте или сличне захтеве у погледу Добре произвођачке праксе; 2) фармацеутско-хемијско-биолошке податке који садрже квалитативне и квантитативне податке о саставу лека, технолошки поступак израде лека, контролу квалитета свих улазних сировина, контролу квалитета у процесу производње, контролу квалитета лека, студије стабилности, као и податке о процени безбедности лека по животну средину; 3) фармаколошко-токсиколошке податке који садрже податке о фармакодинамским и фармакокинетичким особинама лека, податке о токсичности лека, о његовом утицају на репродуктивне функције, податке о његовој ембрионалној, феталној или перинаталној токсичности, мутагености и канцерогеном потенцијалу, као и податке о локалној подношљивости, а за лекове који се употребљавају искључиво у ветеринарској медицини предлог каренце и максималног нивоа резидуа; 4) клиничке податке који садрже опште податке о испитивању, о извођењу испитивања, резултате испитивања, клиничко- фармаколошке податке, податке о биолошкој расположивости или о биолошкој еквиваленцији када је то потребно, податке о клиничкој безбедности и ефикасности лека, документацију о ванредним догађајима у испитивању и о искуствима добијеним после издавања дозволе за лек у другим земљама. Уз захтев за издавање дозволе за лек достављају се и узорци лека. Закон о лековима и медицинским средствима  Преформулација Одвија се пре него што се започне формулација. Односи се на карактеризацију лековите супстанце Неопходно је да се прикупе информације о: o Фармаколошком ефекту лековите супстанце o Могућем начину апликације o Физичким и хемијским особинама лековите супстанце. У фази преформулације врше се експерименти којима ће се доћи до ових информација и података. Ова фаза је посебно битна када се израђује лековити облик са потпуно новом лековитом супстанцом.  Преформулација Величина Проточне Густина Тачка топљења честица особине Укус, мирис, Партициони Константа Хигроскопност боја, изглед коефицијент дисоцијације Растворљивост, Полиморфни Хемијска брзина рН вредност облици стабилност … растварања  Формулација Обликовање лекова, односно процес у коме се лековитој супстанци додаје једна или више помоћних материја које имају различите улоге, смеша се подвргава одговарајућем процесу технолошке обраде и на крају пакује. Одвија се у развојним и истраживачким лабораторијама фабрика лекова или у галенским лабораторијама.  Циљеви формулације  Обликовање лековите супстанце у такав облик, тако да се добије лековит препарат који ће да омогући да тачна количина активне супстанце стигне на жељено место и то у одређеном временском периоду, дакле да се омогући тачно и сигурно дозирање.  Израђивање облика који ће бити прихватљив за пацијента.  Обезбеђивање стабилности лека за време његовог рока трајања  Репродуктивна и економична производња  Формулација лековитих облика 1. Избор оптималног места за ослобађање лека 2. Избор методе израде 3. Избор помоћних материја 4. Избор начина паковања 5. Израда пробних узорака 6. In vitro испитивања 7. In vivo испитивања 8. Коначна испитивања на одабраној формулацији Ниско-дозирани Директна компресија Формулација таблета облици Високо-дозирани облици / волуминозна Влажна гранулација супстанца Супстанце осетљиве на воду Директна компресија (ниске дозе) Сува гранулација Помоћне материје Влажна гранулација средством Супстанце за везивање раствореним у Лубриканси Средства за Средства за осетљиве на воду неводеном растварачу (високе дозе) Магнезијум-стеарат распадање клизање (поливинилипиролидон или етилцелулоза у безводном Скроб Талк етанолу) „супер“ дезинтегратори Аеросил Натријум-скроб гликолат Супстанце Унакрсно везана натријум-карбоксиметил осетљиве на Додатак антиоксиданаса целулоза оксидацију  Инкомпатибилије Физичко-хемијске инкомпатибилије Преципитација Преципитација  Услед промене рН Јонске интеракције (нејонизовани облици киселина Ненамерне интеракције и база)  Услед присуства корастварача  Услед исољавања (смањивање Јављају се in vitro између супстанци током растворљивости органске израде, чувања или примене лековитог Формирање комплекса супстанце услед додатка соли) препарата Инактивација лековите супстанце под Интеракције између сировина (активне и утицајем ексципијенса помоћних супстанци) и амбалаже Последица: промене физичко-хемијских Хемијске реакције међу сировинама особина или стабилности =>смањење прихватљивости и погодности производа за употребу Еутектичке смеше прашкова Интеракције могу бити лако уочљиве Еутектичке смеше прашкова (замућеност, коагулација, кристализација, Адсорпција на чврстим честицама Тачка топљења се снижава када се помешају супстанце. ликвефакција итд.) или „скривене“ које се Еутектичка смеша може да могу открити само методама физичке или постане влажна или да пређе у хемијске анализе. Сорпција на филтере течност (ликвефакција) ако је тачка топљења испод собне температуре. Спречава се тако што се појединчане компоненте Интеракција с амбалажом... адсорбуу на интертан носач па се тек онда помешају.  Интеракције с амбалажом Интеракција с Сорпција Излучивање Пропустљивост металима Супстанца се прво Прелазак Паковање је Метали или соли адсорбује на супстанце из пропустљиво за метала могу да пластику а потом материјала за гасове, пару или буду присутни у и адсорбује у паковање у лек течности затварачима, њену унутрашњу Излучивање Водена пара тубама итд. структуру. алкалија из пролази кроз гуму Соли живе Сорпција бочица Хлороформ преципитирају са конзерванса на направљених од омекшава тврди бензалконијум- гумени запушач натријумовог поливнил-хлорид хлоридом амбалаже за капи стакла и пролази кроз Трагови тешких за очи Излучивање њега метала Сорпција калцијума из катализују тиопентон- стакла деградацију натријума на адреналина пластичне цевчице за давање инфузије израђене од поливинил- хлорида  Инкомпатибилије Терапијске инкомпатибилије Интеракције с храном Ненамерне фармакодинамске / фармакокинетске интеракције МАО инхибитори и храна богата аминима (нпр. сир) Јављају се in vivo у организму након употребе лековитог Тетрациклини и млеко препарата Сок од грејпфрута и Антихипертензиви и со Други назив: интеракције лекова Интеракције с алкохолом Фармакодинамске интеракције: синергистички/антагонистички жељени и нежељени ефекти Бензодиазепини и алкохол Цефалоспорини и алкохол Фармакокинетске интеракције: промена ресорпције, Антихистаминици и алкохол дистрибуције, метаболизма или излучивања лека под утицајем Метронидазол и алкохол другог лека Интеракције биљних и готових лекова Кантарион и орални контраоцептиви Грејпфрут и статини Интеракције међу готовим лековима Циталопрам и ибупрофенж Еритромицин и аторвастатин Варфарин и аспирин Амитриптилин и димнехидринат  Лабораторијска Пробна (пилот/ SCALE-UP Индустријска фаза трансфер) производња формулације производња Пропорционално повећање шарже (scaling up) са малих лабораторијских количина на велике производне. Током пилот производње, формулација лековитог облика се трансформише у конкретан производ при чему се развија практична метода производње, проналазе се најбољи услови за операције и најбољи типови опреме за индустријску производњу са свим потребним модификацијама лабораторијске формулације. Неопходно је да се модификују процес и Битни фактори за scale-up: упутства, као и то да се формулација Физичко-хемијске особине сировина прилагоди за израђивање и паковање на Параметри опреме велико, често се користи сасвим другачија опрема од оне у лабораторији (мада принцип Механизација процеса рада опреме мора да остане исти!). Капацитет производње  Стабилизација лековитих препарата Стабилност представља степен у коме дозирани облик током целог периода чувања и употребе, задржава (у наведеним границама) исте особине које је поседовао у тренутку израде.  Стабилизација лековитих препарата Стабилност се квантитативно изражава као Хемијска Физичка рок трајања „shelf life“ односно време за које стабилност стабилност је предвиђено да препарат остане прикладан за употребу чуван под одређеним условима. Рок трајања лека који се у затвореном паковању чува под одређеним условима Микробиолошка Терапијска обично се дефинише као време за које се стабилност стабилност јачина или садржај активне супстанце која је у препарату у време производње или припреме смањи за 10%. Сматра се да је препарат стабилан уколико је обим промене активне супстанце мањи од 10%, а да при том није дошло до стварања токсичних производа.  Промене на лековитим препаратима Температура Физичке промене Влага Кисеоника Промена органолептичких особина (боја...) Спољашњи Микроорганизми Промена агрегатног стања и кристалне фактори Катализатори структуре Амбалажа Промена конзистенције (промена реолошких Услови чувања особина) Промена услед губитка кристалне воде Промена чврстине Распадљивост… Особине сировина (растворљивост, рН, Хемијске промене фотосензибилност…) Хемијске реакције сировина Унутрашњи Степен чистоће супстанци Дегрaдација услед хидролизе Оксидације фактори Фармацеутски облик препарата Карактеристике технолошких Полимеризације процеса коришћених у изради Рацемације итд Паковање  Физичке промене Лекови представљају сложене физичко хемијске системе у којима могу да се одигравају физичке промене лека од тренутка израде до момента употребе лека. Некад лек, иако је хемијски и даље стабилан, услед физичких промена више није погодан за употребу. смањење смањење смањење биорасположивост прихватљивости ефикасности за пацијента Промене у Испаравање садржају влаге у Физичке промене Физичке промене састојака чврстим у суспензијама у емулзијама препаратима Физичке промене Физичке промене Физичке промене у получврстим прашкова таблета препаратима  Физичке промене Раствори Суспензије Емулзије Промена растворљивости Агломерација честица Флокулација Промена изгледа Седиментација Коалесценција капљица Преципитација Полморфне промене Раслојавање (creaming) Раст кристала Инверзија фаза Прашкови Таблете Супозиторије Агломерација честица Промене изгледа и боје Кристализација активне Ликвефакција Омекшавање/ очвршћавање супстанце Ефлоресценција Полиморфизам Промена изгледа и боје Промена изгледа и боје Седиментација Промена температуре топљења  Хемијске промене Хемијске промене могу бити удружене са физичким променама. Чешће се јављају у течним лековитим облицима. Могу се истовремено јавити више хемијских реакција у једном леку. смањење губитак настанак проблем физичке/ садржаја јачине лека токсичних микробиолошке стабилности производа услед деградације помоћних супстанци Хидролиза Дехидратација Оксидација Изомеризација Реакције Фотохемијске Полимеризација условељене реакције зрачењем  Методе за процену стабилности Циљ испитивања стабилности лековитог препарата: Одредити временски период у коме је лек стабилан, односно време за које изгуби највише 10% дејства активног принципа, складиштен под нормалним условима. Фаза преформулације Добро познавање хемијских структура полазних супстанци, функционалних група које оне садрже односно да ли су осетљиве на хемијске деградационе реакције, као и познавање физичких особина (тачка топљења, хигроскопност итд.) неопходно је ради предвиђања деградационих реакција и фармаколошких дејстава/ токсичности насталих деградационих производа. Тестови убрзаног старења Дуготрајна метода испитивања стабилности У кратком времену се долази до података о стабилности и одређује се рок трајања. Фактор време се замењује Препарат се чува под нормалним условима фактором повишена температура, а повишеном складиштења, на собној температури. температуром се убрзавају промене које би се иначе Истовремено се узимају узорци за испитивање догодиле на собној температури чувања далеко спорије. опадања садржаја активне супстанце и осталих Поред тога, често се препарат излаже и условима повећане потребних испитивања. Уколико је препарат влажности или јаком извору светлости. стабилан, то може да потраје и неколико година. Брзина реакције деградације прати се применом Аренијусове једначине, на основу које се може предвидети време за које ће лек бити стабилан.  Убрзани тестови Убрзани тестови испитивања хемијске, физичке или микробиолошке стабилности лековите супстанце, помоћних материја или лековитог препарата обухватају примену одређених стресних услова у неком периоду времена и одређивању ефеката тог стреса на одређене хемијске, физичке и микробиолошке особин еиспитиваног узорка, у одређеним временским интервалима. Промене које се Примери стресних Промене које се одређују на фактора органолептички квантитативан одређују начин температура Промена боје Одређивање садржаја лековите супстанце светлост Промена мириса Одређивање количине деградационог производа релативна влажност Промена укуса Седиментациони волумен код суспензија гравитација Промена бистрине Брзина растварања лековите супстанце из таблета микроорганизми Промена степена флокулације Величина честица у емулзијама Промена дисперзибилитета Расподела величине капи у емулзијама Појава микроорганизама Брзина уништавања микроорганизама конзервансом  ICH регулативе Међународна конференција за хармонизацију (International Conference on Harmonisation ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) Формирана је између чланица ЕУ, САД и Јапана са циљем дизајнирања, планирања и координације регулативе у области регистрације лекова. Октобра 1993.године усвојени су захтеви за испитивање стабилности лековитих супстанци и лековитих производа (Stability Testing of New Drug Substances and Products) које је неопходно извести за регистрацију нових лековитих производа. Експертске области у оквиру ICH Комуникација Квалитет Безбедност Ефикасност о прописима (Q) (S) (E) (M) ICH регулативе Сврха испитивања стабилности је да обезбеди доказе о томе како се квалитет лека мења током времена под утицајем различитих фактора околине као што су температура, влажност и светлост, и да се успостави период поновног тестирања за лековиту супстанцу или рок трајања лека и препоручене услове складиштења. https://www.ich.org/page/quality-guidelines  Студије стабилности Испитивање стабилности Испитивања Стресни стабилности У почетној неопходна фази студије фактори: за да би се Температура регистрацију утврдили Влажност лека могући путеви Светлост деградације Гравитација Фактор ВРЕМЕ лека Микроорганизми Када се у току 6 месеци чувања под условима убрзаног Испитивање Услови Минимално трајање испитивања у старења појаве моменту подношења захтева за значајне промене регистрацију Дуготрајно 25⁰С ± 2⁰С / 60% RH ± 5% 6 месеци Фактори или Т, влажност 30⁰С ± 2⁰С / 65% RH ± 5% 12 месеци Intermediate 30⁰С ± 2⁰С / 65% RH ± 5% 6 месеци Убрзано 40⁰С ± 2⁰С / 75% RH ± 5% 6 месеци ICH смернице из ове области корисне су само земљама са умереном или топлом климом (Зоне I и II) јер земље чланице ICH припадају овим зонама. За остале зоне, смернице о стабилности прописује СЗО. Климатске зоне према старијем пропису СЗО средња годишња услови за дугорочно испитивање зона температура и средњи стабилности годишњи напон паре ≤ 15 °C I (умерена) 21 °C / 45% RH ≤ 11 hPa II (суптропска или > 15 to 22 °C 25 °C / 60% RH медитеранска) > 11 до 18 hPa > 22 °C / III (топла и сува) 30 °C / 35% RH ≤ 15 hPa > 22 °C / IVa (топла и влажна) 30 °C / 65% RH > 15 до 27 hPa IVb (топла и веома > 22 °C / 30 °C / 75% RH влажна) > 27 hPa Напомена: Ознака RH се односи на релативну влажност ваздуха (енг. relative humidity).  Упутство за означавање услова чувања на основу резултата тестова стабилности Услови при којима је показана Потребно означавање Додатно означавање стабилност 25⁰С / 60% RH (дуготрајна студија) Није потребно Не чувати у фрижидеру и не замрзавати 40⁰С / 75% RH (убрзана студија) или 30⁰С / 65% RH (дуготрајна студија) 40⁰С / 75% RH (убрзана студија) 25⁰С / 60% RH (дуготрајна студија) Чувати на температури испод 30⁰С Не чувати у фрижидеру и не замрзавати 30⁰С / 60% RH (интермедијерни тест) или 30⁰С / 65% RH (дуготрајна студија) 25⁰С / 60% RH Чувати на температури испод 25⁰С Не чувати у фрижидеру и не замрзавати (дуготрајна студија) 5⁰С ± 3⁰С Чувати и транспортовати у фрижидеру Не замрзавати (дуготрајна студија) (на температури 2-8⁰С ) Испод О⁰С Чувати и транспортовати у замрзивачу GUIDELINE ON DECLARATION OF STORAGE CONDITIONS: https://www.ema.europa.eu/en/declaration-storage-conditions-medicinal-products-particulars-active-substances-annex  In use стабилност (Стабилност у току употребе производа) Стабилност у току коришћења производа. Циљ испитивања: Утврдити период у коме се вишедозни производ може користити од отварања контејнера а да задржава квалитет у оквиру прихваћене спецификације. Односно добијање секундардног рока трајања. Односи се на производе код којих услед понављаног отварања и затварања може доћи до микробиолошке контаминације и деградације лека. Код неких облика где је потребно разблаживање или реконституција, а некада само отварање паковања, лек се излаже новим условима који га дестабилизују. Често су они управо и дизајнирани тако, јер није другачије могуће формулисати стабилан препарат. https://www.ema.europa.eu/en/use-stability-testing-human-medicinal-products  Hold-time стабилност Стабилност лекова који се производе на једном месту, чувају одређено време и затим транспортују до другог места где се пакују, те се мора извршити процена стабилности у току овог периода  ICH регулативе Уколико убрзаним тестом старења под прописаним условима не дође до значајне промене у препарату, може се поставити оријентациони рок трајања од 2 године. Под значајном променом се сматра да лековита супстанца у препарату изгуби више од 5% своје активности (садржаја). Убрзаним старењем се пре свега одређује хемијска стабилност. Резултати теста убрзаног старења и дуготрајног испитивања треба да се поклапају ПИТАЊА ЗА ПРОВЕРУ ЗНАЊА На колико година се издаје дозвола за стављање лека у промет? На годину дана На 5 година На 2 године На 10 година  Рок трајања лека који се у затвореном паковању чува под одређеним условима обично се дефинише као време за које се јачина или садржај активне супстанце која је у препарату у време производње или припреме смањи за 5% 10% 20% 50% Пропорционално повећање шарже са малих лабораторијских количина на велике производне. Формулација Преформулација SCALE UP Дуготрајни тест стабилности Утврдити период у коме се вишедозни производ може користити од отварања контејнера а да задржава квалитет у оквиру прихваћене спецификације је циљ ког испитивања? Дуготрајна стабилност Intermediate тест стабилности Преформулација In use стабилност Приликом испитивања стабилности, под значајном променом се сматра када лековита супстанца у препарату изгуби више од __% своје активности (садржаја). 2% 5% 10% 15%