Anatomia II, Lezione 3, 02/03/2021 PDF

Anatomia II, Lezione 3, 02/03/2021 Prof.re Celeghini Claudio **[SISTEMA LINFATICO]** Il sistema linfatico svolge due funzioni fondamentali: -mantenimento dell'equilibrio all'interno del nostro organismo, funzione che è svolta dai vari vasi linfatici (circolazione linfatica); -altra funzione fon...

Anatomia II, Lezione 3, 02/03/2021 Prof.re Celeghini Claudio **[SISTEMA LINFATICO]** Il sistema linfatico svolge due funzioni fondamentali: -mantenimento dell'equilibrio all'interno del nostro organismo, funzione che è svolta dai vari vasi linfatici (circolazione linfatica); -altra funzione fondamentale è quella di essere coinvolto nella funzione immunitaria, quindi si parla di funzione immunitaria in senso lato che implica quindi l'attivazione della risposta immunitaria. Pertanto gli organi linfatici, che sono la porzione del sistema linfatico deputata a questa funzione (immunitaria), sono implicati nella produzione, maturazione, differenziamento, mantenimento e anche distribuzione dei linfociti. **Componenti del sistema linfatico** Il sistema linfatico è composto da tre parti fondamentali: \- **linfa**: liquido che ha una composizione simile al plasma, che proviene dal sangue e poi verrà rimesso nel sangue; -**vasi linfatici;** -**organi linfatici**: sono costituiti da un insieme di formazioni anatomiche, entro cui i linfociti prima maturano, poi differenziano per poter svolgere le loro funzioni di difesa. **Suddivisione organi linfatici** Gli organi linfatici si suddividono in: -**organi linfatici primari** (o centrali): sono rappresentati dal timo e dal midollo osseo. In questi organi sono presenti i progenitori delle cellule linfatiche, in particolare i linfociti fanno la loro prima comparsa in questi organi (progenitori). Si tratta di cellule staminali indifferenziate che all'interno di questi organi compiranno la maturazione e il differenziamento per poter diventare immuno-competenti ed essere poi deputati a svolgere la funzione immunitaria. Una volta completato il differenziamento in questi organi primari, i linfociti escono e arrivano agli organi linfatici secondari. In questi organi non c'è l'incontro con l'antigene; infatti, vi è una struttura anatomica che proprio evita l'incontro con l'antigene; -**organi linfatici secondari** (o periferici): sono rappresentati dai linfonodi e dalla milza. Accanto a questi veri e propri organi linfatici si hanno altre strutture anatomiche, degli aggregati di tessuto linfatico: le tonsille e del tessuto linfatico associato alle mucose (tonsille e tessuto linfatico associato alle mucose non sono veri e propri organi dal punto di vista anatomico, ma sono comunque strutture la cui funzione è analoga a quella dei linfonodi e della milza). Questi organi (secondari) sono deputati complessivamente alla risposta immunitaria e qui avviene la sua attivazione (della risposta immunitaria). In questi organi, infatti, i linfociti si moltiplicano e si attivano in seguito all'incontro con l'antigene, poi distribuiscono la risposta immunitaria a tutto l'organismo. Questi organi presentano una particolare struttura anatomica che favorisce e facilita l'incontro tra l'antigene e le cellule linfatiche. **Origini** **Midollo osseo** (e prima il fegato fetale): sede in cui si ha la maturazione di tutti gli elementi corpuscolati del sangue, con tutti gli stadi di maturazione delle diverse filiere emopoietiche. Da una staminale/progenitrice linfoide comune derivano tutti i precursori che poi origineranno i linfociti B, le cellule NK e i linfociti T. Tuttavia, vi è una differente sede di maturazione di queste cellule in quanto i linfociti B e le cellule NK completano la loro maturazione nel **midollo osseo**, dove diventano immunologicamente competenti quindi in grado di riconoscere l'antigene. Una volta completata la loro maturazione sono pronti per colonizzare gli organi linfatici secondari. I linfociti T, al contrario, per poter completare la loro maturazione abbandonano il midollo osseo, migrano nel timo ed è proprio a livello del **timo** che completano la loro maturazione, diventando immunologicamente competenti e pronti per colonizzare gli organi linfatici secondari. *Come dunque si può vedere dal disegno: da una cellula staminale pluripotente e quindi da un progenitore linfoide si differenziano due linee di cellule linfoidi (cellule staminali linfoidi).* *Da una cellula origineranno quindi i linfociti B e linfociti NK che maturano all'interno del midollo osseo.* *Dall'altra linea differenziativa il progenitore, la cellula staminale linfoide dovrà migrare nel timo dove si avrà il differenziamento dei linfociti T.* *Tutte queste diverse cellule che sono ormai mature dovranno essere trasportate agli organi secondari e quindi nei tessuti periferici e lì potranno svolgere la risposta immunitaria sia quella cellulo-mediata sia la risposta immunitaria mediata da anticorpi che la sorveglianza immunologica.* *(La foto è un riassunto di quanto detto finora)* **Risposta immunitaria** Una volta conclusa la maturazione negli organi linfatici primari, i linfociti colonizzano i secondari e sono quindi poi pronti per innescare e partecipare alla risposta immunitaria. Eventi che avvengono durante la risposta immunitaria: \- questa viene scatenata dall'incontro delle cellule linfatiche con una sostanza estranea all'organismo, l'antigene (not-self); Si deve ricordare che il sistema immunitario è in grado di riconoscere e svolgere una sorveglianza immunitaria nei confronti delle cellule tumorali ed è anche in grado di innescare una serie di catene di reazioni che portano al rigetto d'organo; \- il riconoscimento dell'antigene avviene o tramite il linfocita che riconosce questo antigene estraneo attraverso specifici recettori di membrana, o viene mediato da cellule "presentanti" l'antigene, cioè le cellule APC (-Antigen-presenting cells - tendenzialmente sono macrofagi, cellule dendritiche o cellule deputate alla scomposizione dell'antigene. Le molecole, che derivano dalla scomposizione dell'antigene, vengono presentate sulla membrana della cellula in modo da richiamare il linfocita); \- a questo punto il linfocita viene attivato: modifica la sua morfologia e la sua funzionalità. Comincia a secernere fattori solubili, esprimere particolari recettori di membrana e va incontro anche a un'espansione clonale; \- in seguito a questa cascata di reazioni si generano sia cellule effettrici, cioè cellule che vanno direttamente a distruggere l'antigene, che cellule della memoria fondamentali per poter, in seguito ad un secondo incontro con l'antigene, dare una risposta più rapida e più efficace. È proprio questo il meccanismo che viene utilizzato nei vaccini, dove vengono iniettati all'interno dell'organismo patogeni attenuati, morti o comunque molecole del patogeno, in modo tale da innescare una memoria immunitaria all'interno dell'organismo che sia in grado di rispondere efficacemente in seguito ad un secondo incontro con l'antigene; -In tutti questi processi immunitari è sempre importante ricordare le caratteristiche dei linfociti. I linfociti non sono cellule statiche che rimangono sempre all'interno del sangue, ma hanno la capacità di attraversare la parete sia dei vasi linfatici, che sono estremamente permeabili, sia dei vasi ematici (venule post-capillari). Quindi circolano continuamente tra il sangue, il tessuto linfatico, dove innescano la risposta immunitaria, e i tessuti periferici. **Principali cellule del sistema immunitario (e degli organi linfatici)** Le principali cellule che sono coinvolte nella risposta immunitaria e che quindi si trovano negli organi linfatici sono: -**Linfociti B**: sono i responsabili della risposta **umorale**. In seguito all'attivazione di queste cellule esse (linfociti B) si trasformano in **plasmacellule** che secernono gli anticorpi, cioè specifiche **immunoglobuline** che andranno a inattivare l'antigene; -**Linfociti T**: sono responsabili della risposta **cellulo-mediata**, cioè la risposta cellulare. I linfociti T attaccano direttamente le cellule infettate da virus e possono intervenire anche nel rigetto dei trapianti. Ci sono diversi tipi di linfociti T; infatti, esistono i **linfociti T citotossici** che vanno ad attaccare direttamente le cellule infettate, mentre i linfociti **helper-supressor** vanno a modulare la risposta dei linfociti T. Si deve tenere presente però che la risposta immunitaria avviene sempre grazie alla cooperazione delle diverse cellule della risposta immunitaria. Quindi vi è sempre una cooperazione tra le cellule B e T. -**Linfociti NK** (natural killer): sono molto importanti in particolare nella **sorveglianza immunologica,** perché vanno a distruggere le cellule tumorali che quotidianamente si sviluppano all'interno del nostro organismo. Queste cellule sono definite anche **grandi linfociti agranulari** e hanno la capacità di distruggere, uccidere le cellule che sono state trasformate da tumori, virus o che sono state infettate da batteri, parassiti e funghi. Questo avviene mediante un'azione citotossica che viene attuata tramite la liberazione dai granuli di fattori citotossici (es poliperforine) che vanno proprio a lisare e distruggere la cellula bersaglio. Quindi queste cellule sono fondamentali, perché tengono sotto controllo le cellule trasformate, tuttavia se la trasformazione tumorale diventa troppo grande e troppo importante, allora la loro azione (dei linfociti NK) non è più sufficiente per contrastare l'insorgenza della patologia; -**cellule APC** (antigen presenting cells): hanno la funzione di presentare gli antigeni ai linfociti. Fagocitano, trasformano il patogeno, lo espongono sulla superficie e di conseguenza attivano e richiamano i linfociti per l'innesco della risposta immunitaria. Generalmente sono costituiti da cellule dendritiche e macrofagi. **Timo** Il timo (organo linfatico primario) è un **organo linfoepiteliale, situato a livello del torace**, in particolare **nella parte anterosuperiore del mediastino** (dietro allo sterno, può arrivare anche a livello del collo). **Si estende dal margine inferiore della cartilagine tiroidea fino alla quarta cartilagine costale.** È un organo che durante la vita subisce una variazione di dimensione: raggiunge il suo massimo sviluppo nel bambino dove pesa 12gr, si ingrandisce durante la pubertà fino ad arrivare a 35-45 gr, dopo la pubertà subisce un processo di involuzione che lo porta ad una progressiva riduzione del volume e, in parte, anche dell'attività funzionale. Si tratta di un organo pieno, formato da due lobi a forma piramidale la cui base si va a localizzare in corrispondenza del mediastino, mentre l'apice sale a livello del collo. È costituito dunque da due lobi conici e la capsula esterna che riveste l'organo si introflette all'interno dell'organo, suddividendolo ulteriormente in lobuli. Questi lobuli sono delimitati da tessuto connettivo. I lobuli timici presentano una porzione esterna più scura e una porzione interna più chiara (come si vede nell'immagine 2). La porzione più esterna è denominata corticale e midollare quella più interna. *(il motivo della presenza delle due porzioni all'interno dei lobuli verrà affrontato successivamente)*  *Immagine 2* **Circolazione nel timo** All'interno del timo entrano i rami timici dell'arteria toracica interna. Questi vasi entrano nell'organo attraverso la capsula, dando origine ad arterie trabecolari. Queste arterie trabecolari decorrono all'interno delle trabecole fino ad arrivare a livello della **giunzione cortico-midollare**, quindi nel punto di passaggio tra la corticale e la midollare. A livello di questa giunzione (la cortico-midollare) si originano delle arteriole che vanno ad irrorare il parenchima dell'organo, quindi arteriole che poi sono dirette a livello della midollare e a livello della corticale. A livello della giunzione cortico-midollare si originano delle venule post capillari. Queste venule sono importanti sia perché rappresentano la via d'entrata, cioè la via attraverso la quale i linfociti immaturi (in particolare i linfociti T che arrivano dal midollo osseo) entrano nel parenchima del timo, ma rappresentano anche la via attraverso la quale i linfociti T maturi (maturati nel timo) lasciano l'organo per andare a colonizzare gli organi linfatici secondari. **Parenchima** *Immagine 3* *Nell'immagine 3 si può vedere il parenchima del timo, in modo particolare si può visualizzare meglio come esso viene suddiviso: ci sono setti di tessuto connettivo (bianchi) che individuano i diversi lobuli a livello del timo. Nei diversi lobuli si può identificare una porzione più esterna (scura) che è la corticale e una porzione centrale (chiara) che è la midollare.* *La diversa colorazione (scura- chiara) deriva da una **diversa densità delle cellule a livello del timo**: nella zona corticale c'è una maggior concentrazione di timociti (linfociti), mentre nella midollare c'è una minor densità (ci sono meno cellule).* **Principali tipi cellulari presenti nel timo** Le cellule che costituiscono il parenchima sono principalmente **linfociti T** in via di maturazione che provengono dal midollo osseo e che a livello del timo completano la loro maturazione (timociti), poi sono presenti anche **macrofagi** e **cellule interdigitate** che sono tuttavia presenti in quantità minore. Nello stroma vi sono le **cellule epiteliali reticolari** (TEC- thymic epithelial cell). Concetto molto importante: il timo presenta uno stroma di natura epiteliale e non uno stroma di natura connettivale reticolare che accomuna gli altri organi linfatici (es. linfonodi, milza). **Componenti parenchima del timo** -**linfociti** sono la popolazione predominante a livello del timo, sono presenti sia a livello della corticale che della midollare, tuttavia presentano una maggior concentrazione nella zona corticale ed ecco quindi spiegata la maggior intensità di colorazione a livello della corticale. I linfociti T immaturi arrivano dal midollo osseo e vanno a colonizzare il timo. Questi (i linfociti T), in seguito al processo di maturazione, si moltiplicano e diventano immunocompetenti. I linfociti T nel timo vanno incontro ad un processo di **selezione sia in senso positivo che negativo**. **Positiva** nel senso che maturano solo i linfociti che sono in grado di riconoscere il not self, **negativa** nel senso che i linfociti che riconoscono come estranei gli antigeni self, cioè propri del nostro organismo, vengono distrutti (vanno incontro ad apoptosi). Se non distrutte queste cellule potrebbero dare origine a fenomeni di auto-immunità. Una volta completata la maturazione i linfociti migrano nella corticale e lasciano l'organo tramite la circolazione ematica a livello delle venule che sono presenti nella giunzione cortico-midollare. -**macrofagi** sono presenti sia a livello della midollare che della corticale, sono meno numerosi rispetto le altre cellule e si trovano concentrati principalmente attorno ai vasi. Hanno attività apoptotiche; infatti, spesso all'interno di queste cellule si possono osservare linfociti apoptotici, che sono stati fagocitati all'interno dei fagolisosomi (perché i linfociti che non riconoscono il self vanno incontro a morte per apoptosi). -**cellule interdigitate e dendritiche** sono presenti principalmente nella zona midollare. Anche queste cellule intervengono nei processi di selezione in particolare quella negativa: selezionano e inducono l'apoptosi in tutti quei linfociti T che riconoscono autoantigeni. **Stroma** Lo stroma del timo ha una caratteristica tipica, cioè è di **natura epiteliale**. Queste cellule epiteliali timiche, che costituiscono lo stroma del timo, venivano un tempo definite reticolari o stellate per la loro forma particolare; infatti, hanno numerosi prolungamenti che vanno a unirsi con i prolungamenti delle cellule vicine. Per questo motivo queste cellule formano una rete di sostegno meccanico per le cellule del parenchima (tuttavia questa non è la loro unica funzione). I prolungamenti delle cellule sono uniti alle estremità da **desmosomi.** Le cellule sono di forma irregolare, elementi voluminosi, presentano un nucleo voluminoso e un citoplasma notevolmente esteso. **Corpuscolo di Hassal** Sono presenti principalmente **a livello delle midollari**. Si tratta di cellule epiteliali, appiattite o pavimentose che si dispongono concentricamente (come il bulbo di una cipolla). Le cellule della porzione centrale possono andare incontro a fenomeni di calcificazione, cheratinizzazione, necrosi e possono dare origine a strutture di (*audio interrotto*). Fino a poco tempo fa non era ben nota la funzione dei corpuscoli di Hassal. Recentemente tuttavia si è ipotizzato che questi corpuscoli esprimano delle citochine, in particolare producono una **linfoproteina stromale timica** che sembra essere implicata nei processi di maturazione e selezione negativa dei linfociti.  *Immagine 4 immagine 5* *Nella sequenza delle immagini 4 si vede bene la struttura concentrica dei corpuscoli.* *Nell'immagine 5 si possono identificare le strutture ad organizzazione concentrica della midollare. Attenzione a non confonderle con i vasi, poiché sono condotti dotati di una parete, quindi di una tonaca media (nel caso di arterie e vene) o endotelio (nel caso dei capillari).* **Cellule epiteliali** Le cellule epiteliali sono anche implicate nella formazione della barriera **emato-timica**. Questa barriera è fondamentale per isolare il parenchima del timo e soprattutto per isolare la porzione corticale del timo, dove avvengono i processi di maturazione e differenziamento dei linfociti. I linfociti vengono isolati da eventuali contaminanti ematici che possono raggiungere il timo per via ematica. Il timo, infatti, non deve distruggere antigeni ed essere coinvolto nella risposta immunitaria quindi è necessario isolare eventuali antigeni che possono entrare a livello del timo. I vasi, ma anche i capillari, a livello dell'ala corticale sono continui, circondati da una lamina continua, formata da queste cellule epiteliali. La barriera emato-timica è incompleta a livello della giunzione cortico-midollare, perché in questo livello si ha l'entrata e l'uscita dei linfociti maturi che abbandonano il timo e che vanno a colonizzare gli organi linfatici secondari. *Il vaso viene rappresentato in blu, mentre la parte rossa attorno è la cellula epiteliale che forma la lamina continua senza aperture, isolando così completamente i linfociti da eventuali particelle che possono arrivare al timo per via ematica.* **Cellule nutrici (nurs cell)** A livello della porzione più periferica della corticale si hanno dei particolari tipi di cellule epiteliali, chiamate cellule nutrici. Queste cellule presentano delle invaginazioni (porzioni più chiare nella foto, indicate dalla freccia) che accolgono i linfociti che, in questo caso, hanno la caratteristica dei **linfoblasti**: sono grandi, hanno dimensioni maggiori rispetto quelli che si possono trovare nella porzione più profonda della corticale o quelli a livello della midollare. Le cellule nutrici sono importanti perché producono l'interleuchina 7 (IL-7), la quale sostiene la proliferazione e la maturazione dei timociti negli stadi iniziali del loro differenziamento (funzione fondamentale nelle prime fasi). *Nell'immagine si può vedere l'organizzazione dei lobuli timici, la distribuzione delle cellule linfatiche e delle cellule di sostegno. Viene ulteriormente evidenziata la porzione più esterna dei singoli lobuli più scura (corticale) e la porzione centrale più chiara (midollare). I linfociti sono cellule piccole che presentano un elevato rapporto tra nucleo e citoplasma: il nucleo rappresenta la maggior parte dell'estensione cellulare, mentre il citoplasma è limitato ad una sottile rima citoplasmatica periferica. Dal momento che il nucleo del linfocita è basofilo, fortemente colorato, che si colora molto intensamente, il linfocita al microscopio appare come intensamente colorato. Dove dunque vi è una maggiore concentrazione, densità di linfociti si avrà una colorazione più scura. Le palline viola sono i linfociti che si trovano all'interno della trama reticolare, formata dalle cellule epiteliali. Nella midollare invece c'è ancora la presenza di cellule epiteliali stromali che presentano colorazioni diverse, perché hanno anche una funzione diversa. Nell'immagine nella zona midollare si possono vedere i corpuscoli di Hassal e una maggiore concentrazione di linfociti.*  *Nell'immagine oltre ai linfociti che appaiono come tante "palline" blu, si possono vedere le cellule epiteliali che hanno un aspetto completamente diverso: dimensioni diverse, nucleo evidente anche se appare abbastanza chiaro (nucleo poco colorato), un nucleolo evidente e un citoplasma che appare voluminoso e ampio anche se scarsamente colorato* **Riassunto funzioni del timo:** -sede della maturazione (non è preciso dire differenziamento) dei linfociti T. Infatti, i linfociti immaturi che provengono dal midollo osseo si moltiplicano e maturano nella corticale del timo. C'è una sorta di **gradiente di maturazione**, poichè man mano che procede la maturazione, i linfociti si spostano in profondità nella corticale e poi nella midollare, solo alla fine lasceranno il timo. Questa maturazione è sostenuta da ormoni ed ecco perché il timo può essere considerato anche un **organo endocrino**, cioè un organo che, unitamente alla funzione linfatica, è implicato anche nella secrezione degli ormoni; -gli ormoni sono prodotti dalle cellule epiteliali (timosina, timopoietina, timulina e fattore timico umorale) e sono fondamentali per sostenere il processo di maturazione; -i linfociti lasciano il timo, si uniscono al pool dei linfociti circolanti e raggiungono col sangue la milza, i linfonodi e vanno a popolare altri tessuti linfatici; -selezione a livello del timo, in particolare la selezione negativa porta allo sviluppo della **tolleranza immunologica verso il self** per impedire i fenomeni di auto distruzione di cellule self. Il timo non è un organo permanente perché a partire dalla pubertà va incontro ad un processo di **involuzione** che ne riduce le dimensioni e riduce anche il parenchima linfatico. Progressivamente, prima la corticale e poi la midollare sono sostituite con tessuto connettivo denso e adiposo (porzione bianca nella foto). Aumentano anche i corpuscoli di Hassal. Pertanto, la sua struttura varia a seconda dell'età del soggetto. La funzionalità rimane anche se ridotta. **Differenza del timo rispetto gli altri organi linfatici** \- il suo ruolo è ristretto alla maturazione dei linfociti T; non prende parte alla risposta immunitaria, anzi mostra una barriera emato-timica per isolare i linfociti T in corso di maturazione dal contatto con gli antigeni circolanti; -la rete che ospita i linfociti è formata da cellule epiteliali stellate invece che da fibre reticolari. Queste cellule epiteliali secernono gli ormoni che stimolano i linfociti a diventare immunocompetenti **Elementi per il riconoscimento/lettura del vetrino** -organo linfoepiteliale PIENO; -presenza di una sottile CAPSULA CONNETTIVALE che manda trabecole all'interno dell'organo; -suddivisione in LOBULI TIMICI (unico organo linfatico suddiviso in lobuli); -suddivisione dei lobuli in una parte più esterna SCURA (corticale) con maggiore densità cellulare, e una parte più interna CHIARA (midollare) con minore densità cellulare; -parenchima: le cellule epiteliali (o reticolari) formano un reticolo nelle cui maglie sono accolti linfociti macrofagi -STROMA-; -presenza dei CORPUSCOLI DI HASSAL nella midollare (raggruppamenti di cellule epiteliali disposte concentricamente attorno a una masserelle ialina formata da detriti cellulari); -esempi di involuzione timica: tessuto connettivo e adiposo sostituiscono progressivamente il parenchima (prima sparisce la corticale).  *Nell'immagine si può vedere un timo fetale (20 settimane di gestazione) dove sono ancora ben evidenti la zona corticale centrale e la zona midollare.* *In questa immagine c'è un maggiore ingrandimento e si possono vedere meglio i linfociti poiché sono più intensamente colorati. Hanno il nucleo basofilo (intensamente colorato), il citoplasma è quasi assente. Mentre nelle cellule reticolari il nucleo è molto più ampio, più o meno regolare e molto chiaro, il citoplasma quasi si confonde con il tessuto circostante (essendo molto chiaro), il nucleolo invece è molto evidente (si identifica come un puntino un po' più scuro).* *Nell'immagine a sinistra la freccia indica il corpuscolo con il corpo di Hassal, in quella a destra, invece, si può notare un corpuscolo, il quale tuttavia è più involuto, il corpuscolo di Hassal e il tessuto adiposo.*  *Nell'immagine è molto evidente il tessuto adiposo*