WHO-UMC Kausalitätsbewertung

WHO-UMC Kausalitätsbewertung

• Die WHO-UMC-Kausalitätsbewertung dient zur Einschätzung des Zusammenhangs zwischen einem Arzneimittel und einem unerwünschten Ereignis.

Möglicher Kausalzusammenhang („Possible“)

• Ein klinisches Ereignis oder eine Laborwertabweichung steht in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme.
• Das Ereignis kann jedoch auch durch eine Begleiterkrankung, andere Medikamente oder Chemikalien erklärt werden.
• Informationen zum Absetzen des Medikaments fehlen möglicherweise oder sind unklar.

Unwahrscheinlicher Kausalzusammenhang („Unlikely“)

• Bei einem klinischen Ereignis oder Laborwertabweichung ist ein zeitlicher Zusammenhang mit der Medikamenteneinnahme gegeben, der aber einen Kausalzusammenhang unwahrscheinlich macht.
• Andere Medikamente, Chemikalien oder eine Grunderkrankung liefern plausiblere Erklärungen.

Bedingter/Nicht klassifizierter Kausalzusammenhang

• Ein klinisches Ereignis oder eine Laborwertabweichung wird als unerwünschte Reaktion gemeldet, benötigt aber mehr Daten für eine sachgerechte Bewertung.
• Zusätzliche Daten werden noch geprüft.

Nicht beurteilbarer/Nicht klassifizierbarer Kausalzusammenhang

• Ein Bericht über eine unerwünschte Reaktion kann nicht beurteilt werden, da die Informationen unzureichend oder widersprüchlich sind.
• Die Informationen können weder ergänzt noch verifiziert werden.

Wann gilt ein Ereignis als zugehörig?

• Als zugehörig gelten Ereignisse mit den Bewertungen "Sicher", "Wahrscheinlich/Wahrscheinlich" und "Möglich".
• Ereignisse mit den Bewertungen "Unwahrscheinlich", "Unbedingt/Nicht klassifiziert" und "Nicht beurteilbar/Nicht klassifizierbar" gelten als nicht zugehörig.

Bewertung der Erwartbarkeit (Erwartet/Unerwartet)

• Artikel 2 Absatz 2 Nummer 34 CTR definiert den Begriff "unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung".
• Eine "unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung" ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, deren Art, Schweregrad oder Ergebnis nicht den Referenzinformationen zur Sicherheit entspricht.
• Beispiele für unerwartete Ereignisse nach Art: STEMI-Myokardinfarkt versus akutes Coronarsyndrom.
• Beispiele für unerwartete Ereignisse nach Schweregrad: leichte Pankreatitis versus schwere Pankreatitis.
• Beispiele für unerwartete Ereignisse nach Ergebnis: tödlicher versus nicht-tödlicher Myokardinfarkt.
• Referenzinformationen (RSI) umfassen Prüferinformationen (IB) oder Fachinformationen (SmPC).

SUSAR-Meldealgorithmus (1/2)

• Der Patient berichtet über ein unerwünschtes Ereignis (AE) an den Prüfer.
• Der Prüfer prüft, ob es sich um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) handelt.
• Falls ja, benachrichtigt der Prüfer den Sponsor unverzüglich (innerhalb von <24 Stunden) über das SAE und übermittelt seine eigene Kausalitätsbeurteilung.
• Falls nein, wird das unerwünschte Ereignis nur im Case Report Form (CRF) dokumentiert. Sponsor bewertet unabhängig vom Prüfer die Kausalität zum Prüfpräparat.

SUSAR-Meldealgorithmus (2/2)

• Der Sponsor darf die Einschätzung des Prüfers von "SAE related (SAE bezogen)" nicht in "SAE not related (SAE nicht bezogen)" ändern ("Downgrading").
• Der Prüfer oder Sponsor bewertet das SAE als "related" (bezogen) = SAR (mutmaßliche unerwünschte Reaktion).
• Falls ja, prüft der Sponsor, ob der SAR in der RSI (Referenzsicherheitsinformationen) nach Art/Schweregrad/Ergebnis aufgeführt ist.
• Falls ja, handelt es sich um einen bekannten SAR; ein Line Listing im DSUR* ist erforderlich.
• Falls nein, handelt es sich um einen SUSAR (mutmaßliche unerwartete schwerwiegende unerwünschte Reaktion); eine 7/15-Tage-Meldung an EV-CTM ist erforderlich, zusätzlich zum Line Listing im DSUR*.
• Falls nein, bleibt es nur ein SAE; ein kumulatives Line Listing im DSUR* ist erforderlich.
• *DSUR: Development Safety Update Report (Jahressicherheitsbericht).

SUSAR-Meldungen in verblindeten Studien

• Zweck einer SUSAR- (Serious Unexpected Suspected Adverse Reaction)Meldung ist es, Behörden und Ethik-Kommissionen über ein neues, bisher unbekanntes Risiko der Prüfmedikation zu informieren.
• Placebos haben in der Regel (bei korrekter Herstellung und Lagerung) kein Risiko für eine schwerwiegende Nebenwirkung.
• Daher sollten keine SUSAR mit Placebos gemeldet werden.
• Vor einer SUSAR-Meldung an EV CTM muss das betroffene Prüfpräparat daher entblindet werden.
• Stellt sich dabei heraus, dass es sich um ein Placebo handelt, liegt kein SUSAR vor und die Meldung an EV CTM entfällt.

CTCAE

• CTCAE steht für Common Terminology Criteria for Adverse Events (einheitliche Terminologie für unerwünschte Ereignisse);
• Die CTCAE ist ein vom National Cancer Institute (NCI) herausgegebenes System zur systematischen Einteilung unerwünschter Ereignisse.
• Es wird hauptsächlich im Rahmen von klinischen Studien verwendet und umfasst 5 Schweregrade.

CTCAE: Version 6.0

• Grad 1 (Leicht): Asymptomatisch oder milde Symptome, nur klinische oder diagnostische Beobachtungen, keine Intervention erforderlich.
• Grad 2 (Mittel): Minimale, lokale oder nicht-invasive Interventionen; Mäßige Einschränkung altersgerechter instrumenteller Aktivitäten des täglichen Lebens (ATL).
• Grad 3 (Schwer): Signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Starke Einschränkung der ATL zur Selbstversorgung, Hospitalisierung bzw. Verlängerung indiziert.
• Grad 4 (Lebensbedrohlich): Lebensbedrohlich.
• Grad 5 (Tödlich): Aufgrund des unerwünschten Ereignisses.

CTCAE bei Nebenwirkungen in der Onkologie

• Neutrophile Granulozyten: Grad 0 ≥ 2,0 G/L, Grad 1: 1,5 - < 2,0 G/L, Grad 2: 1,0 - < 1,5 G/L, Grad 3: 0,5 - < 1,0 G/L, Grad 4: < 0,5 G/L, Grad 5: Tod.
• Thrombozyten: Grad 0 ≥100 G/L, Grad 1: 75-99 G/L, Grad 2: 50-74,9 G/L, Grad 3: 25-49,9 G/L, Grad 4: < 25 G/L, Grad 5: Tod.
• Übelkeit: Grad 0: Keine Übelkeit, Grad 1: Etwas, Nahrungsaufnahme nicht eingeschränkt, Grad 2: Mäßig, Nahrungsaufnahme eingeschränkt, Grad 3: Stark, keine Nahrungsaufnahme.
• Erbrechen: Grad 0 keine, Grad 1: 1-2x/d, Grad 2: 3-5x/d, Grad 3: ≥6 x/d, Grad 4: lebensbedrohlich.
• Durchfall: Grad 0: Kein Durchfall, Grad 1: 2-3x/d, Grad 2: 3-6x/d oder mäßige Krämpfe, Grad 3: 7-9x/d oder schwere Krämpfe, Inkontinenz, Grad 4: >9x/d oder blutig.
• Stomatitis: Grad 0: Keine Stomatitis, Grad 1: Erythem, schmerzlose Erosionen, Grad 2: Ulcera, feste Nahrungsaufnahme möglich, Grad 3: Ulcera, flüssige Nahrungsaufnahme möglich, Grad 4: keine Nahrungsaufnahme möglich.
• Haarausfall: Grad 0: Kein Haarausfall, Grad 1: Milder Haarausfall, Grad 2: Ausgeprägter Haarausfall.

CTCAE: Unerwünschte Ereignisse am Herzen

• Myokardinfarkt (Herzinfarkt): Symptomlos bis lebensbedrohlich, je nach Schweregrad.
• Myokarditis (Herzmuskelentzündung): Symptome bei Belastung bis hin zu lebensbedrohlichen Zuständen, die Interventionen erfordern.
• Palpitationen (Herzklopfen): Leichte Symptome bis Intervention erforderlich.
• Paroxysmale atriale Tachykardie (anfallsartige Vorhoftachykardie): Asymptomatisch bis lebensbedrohliche Konsequenzen.
• Perikarderguss (Flüssigkeitsansammlung im Herzbeutel): Asymptomatisch bis lebensbedrohliche Konsequenzen.
• Perikardtamponade (Herzbeuteltamponade): Lebensbedrohliche Konsequenzen, die dringende Interventionen erfordern.
• Die CTCAE-Kriterien für kardiale Erkrankungen umfassen verschiedene Grade von Myokardinfarkt, Myokarditis, Herzklopfen, paroxysmale atriale Tachykardie, Perikarderguss und Perikardtamponade.
• Die Grade reichen von asymptomatisch bis lebensbedrohlich und erfordern unterschiedliche Interventionen.

CTCAE: Unerwünschte Ereignisse am Ohr

• Ohrenschmerzen: Leicht bis stark, mit Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL).
• Schmerzen im Außenohr: Leicht bis stark, mit Beschwerden im Außenohr Bereich.
• Hörbeeinträchtigung: Verschiebung der Hörschwelle in verschiedenen Frequenzbereichen, subjektive Veränderungen des Hörvermögens oder Hörverlust.
• Schwerhörigkeit kann bei Erwachsenen und Kindern unterschiedlich bewertet werden und verschiedene Grade annehmen.
• Der Grad an Hörverlust kann durch spezifische Schwellenwerte bei Audiogrammen bestimmt werden, wobei die Notwendigkeit einer therapeutischen Intervention berücksichtigt wird.

CTCAE-Hinweise: Severe vs. Serious

• "Severe" (schwer) ist nicht dasselbe wie "serious" (schwerwiegend).
• Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist schwerwiegend (serious), wenn es eines oder mehrere der Kriterien gemäß CTR oder ICH E2A- bzw. ICH E6-Guidelines erfüllt:
• Stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich.
• Zu einer bleibenden oder schwerwiegenden Behinderung oder Invalidität führend.
• Zu einer angeborenen Anomalie oder einem Geburtsfehler führend.
• Lebensbedrohlich oder zum Tod führend.
• Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist "schwer" (severe) in seiner Ausprägung, wenn es die Aktivitäten des täglichen Lebens zur Selbstversorgung relevant einschränkt.

PASS

• PASS steht für Post-Authorisation Safety Studies (Sicherheitsstudien nach der Zulassung).

Arzneimittelstudien zur Sicherheit (§ 4 Abs. 34 AMG)

• Eine Unbedenklichkeitsstudie ist jede Studie zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um
• Ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren,
• Das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder
• Die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen.
• Die Definition enthält keine Aussage darüber, um welche Studienart es sich handelt.

Klinische Studie: Definition gemäß CTR (Art. 2 (2) Nr. 1)

• Eine klinische Studie ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist.
• Die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen Wirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel zu erforschen oder zu bestätigen.
• Jegliche Nebenwirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel festzustellen.
• Die Absorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung eines oder mehrerer Arzneimittel zu untersuchen.
• Mit dem Ziel, die Sicherheit und/oder Wirksamkeit dieser Arzneimittel festzustellen.

Klinische Prüfung: Definition gemäß CTR (Art. 2 (2) Nr. 2)

• Eine klinische Prüfung ist eine klinische Studie, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:
• Der Prüfungsteilnehmer wird vorab einer bestimmten Behandlungsstrategie zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis des betroffenen Mitgliedstaats entspricht.
• Die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, wird zusammen mit der Entscheidung getroffen, den Prüfungsteilnehmer in die klinische Studie aufzunehmen, oder
• An den Prüfungsteilnehmern werden diagnostische oder Überwachungsverfahren angewendet, die über die normale klinische Praxis hinausgehen;
• Wenn PASS als klinische Prüfung durchgeführt wird, dann meist als "minimalinterventionelle klinische Prüfung"!

Nichtinterventionelle Studie (NIS) (Art. 2 (2) Nr. 4)

• "Nichtinterventionelle Studie" ist eine klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist. Daraus folgt:
• Eine NIS untersucht gezielt PD, PK und/oder Drug Safety zur Untersuchung der Wirksamkeit und/oder Sicherheit von AM.
• Dabei muss die Anwendung des zugelassenen Arzneimittels im In-Label-Use erfolgen UND
• Die Überwachung und Diagnostik der Anwendung ausschließlich gemäß der ärztlichen Praxis erfolgen UND
• Die Entscheidung die (Prüf-)Arzneimittel zu verordnen, darf nicht zusammen mit der Entscheidung getroffen werden, den Prüfungsteilnehmer in die klinische Studie aufzunehmen.

Arten von Post-Authorisation Safety Studies (PASS)

• Interventionelle PASS (Klinische Prüfung).
• Nichtinterventionelle PASS (NIS-PASS): Imposed NIS-PASS (angeordnete NIS-PASS) versus Voluntarily conducted NIS-PASS (freiwillig durchgeführte NIS-PASS).
• Die Unterscheidung ist für den MAH (Marketing Authorization Holder, Zulassungsinhaber) relevant.

Zuordnung von Studien zu Rechtsvorschriften

• Klinische Studien werden in reguläre klinische Prüfungen und minimalinterventionelle klinische Prüfungen unterteilt, die genehmigungspflichtig gemäß CTR sind (PV gemäß CTR!).
• Nichtinterventionelle Studien werden in nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudien (gemäß §§ 4 Abs. 34 u. 63f AMG) und Anwendungsbeobachtungen (§ 67 Abs. 6 AMG) unterteilt, die anzeigepflichtig gegenüber BfArM/PEI und einem Ethikvotum bedürfen.

DIR. 2001/83/EC ARTICLE 107M

• Richtlinie 2001/83/EG Kapitel IV betrifft die Überwachung von Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Art. 107m (1-3)).
• Dieses Kapitel gilt für nichtinterventionelle Sicherheitsstudien nach der Zulassung, die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen freiwillig oder aufgrund von Verpflichtungen gemäß den Artikeln 21a oder 22a initiiert, verwaltet oder finanziert werden und bei denen Sicherheitsdaten von Patienten oder Angehörigen der Gesundheitsberufe erhoben werden.
• Dieses Kapitel gilt unbeschadet der nationalen und Unionsanforderungen zur Gewährleistung des Wohlergehens und der Rechte der Teilnehmer an nichtinterventionellen Sicherheitsstudien nach der Zulassung.
• Die Studien dürfen nicht durchgeführt werden, wenn die Durchführung der Studie die Verwendung eines Arzneimittels fördert.

DIR. 2001/83/EC ARTICLE 107M

Die Überwachung von Sicherheitsstudien nach der Zulassung; Artikel 107m (4-6) Zahlungen an Angehörige der Gesundheitsberufe für die Teilnahme an nichtinterventionellen Sicherheitsstudien nach der Zulassung sind auf den Ausgleich von Zeit und Auslagen zu beschränken. Die nationale zuständige Behörde kann verlangen, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen das Protokoll und die Fortschrittsberichte an die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten übermittelt, in denen die Studie durchgeführt wird. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen übermittelt den Abschlussbericht an die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, in denen die Studie durchgeführt wurde, innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Datenerhebung.

NIS-PASS DURCH MAH IN DEUTSCHLAND

• Die nichtinterventionelle PASS (NIS-PASS) kann beauflagt (imposed) oder freiwillig durchgeführt werden.
• Eine beauflagte NIS-PASS wird auf Anordnung einer nationalen Zulassungsbehörde oder des PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) durchgeführt und umfasst Studien der Kategorie 1 oder 2 im RMP (Risikomanagementplan).
• Eine freiwillig vom MAH durchgeführte NIS-PASS umfasst Studien der Kategorie 3 im RMP.

NIS-PASS DURCH MAH IN DEUTSCHLAND (§ 63F AMG)

• Für alle (angeordnete wie freiwillige) NIS-PASS eines MAH gilt:
• Verbot der Förderung der Anwendung eines Arzneimittels.
• Vergütungen für die Beteiligung von Angehörigen der Gesundheitsberufe an solchen Prüfungen müssen sich nach Art und Höhe auf den Zeitaufwand und die angefallenen Kosten beschränken.
• Verbot des Anreizes für eine bevorzugte Verschreibung oder Empfehlung bestimmter Arzneimittel.
• Anzeigepflicht gegenüber Kostenträgern und KBV* (§ 63f Abs. 4 AMG).
• Freiwillig durchgeführte NIS-PASS müssen der gemäß § 77 AMG zuständigen Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) zuvor angezeigt werden.

ENCEPP CHECKLISTE FÜR PAS PROTOKOLLE

• Diese Checkliste dient der Bewertung von Studienprotokollen für Post-Authorisation Safety (PAS) Studien.
• Sie bewertet verschiedene Aspekte, einschliesslich Meilensteine, Forschungsfragen, Studiendesign, Population, Exposition und Messung.
• Auch die Datenerhebung, Bias, ethische Bedenken und die Weitergabe der Studienergebnisse soll geprüft werden.

GVP-Modul VIII: Post-Authorisation Safety Studies

• Die GVP (Good Pharmacovigilance Practices) Module sind Richtlinien für die Pharmakovigilanz.
• Modul VIII behandelt Post-Authorisation Safety Studies (PASS).
• Die Beachtung ist obligatorisch bei (NIS-)PASS, die vom MAH durchgeführt werden.
• Die Richtilinien sind in vielen Bereichen weitgehend identisch zu EnCEPP-Guidelines.
• Sie dienen als Orientierung auch für nicht regulatorische Studien sinnvoll.

GVP-Modul VIII: Empfehlungen für (NIS-)PASS Protokolle

• Titel mit Angabe des Designs und des Medikaments oder der Medikamentenklasse.
• Muss Versisonnummer des Protokolls und Datum beinhalten.
• Verantwortliche Beteiligte (Protokoll-Autor, Prüfer, Zentren etc.).
• Zusammenfassung (stand-alone Abstract) einschliesslich Titel mit Untertiteln einschliesslich Version und Datum des Protokolls sowie Name und Zugehörigkeit des Hauptautors.
• Enthält Begründung und Hintergrund, Begründung und Hintergrund, Forschungsfrage und Ziele, Studiendesign, Population und Variablen.

GVP-Modul VIII: EMPFEHLUNGEN FÜR (NIS-)PASS PROTOKOLLE

• Ein Protokoll sollt alle wesentliche Änderungen und Aktualisierungen beinhalten des Studienprotokolls. -Alle wesentliche Änderungen und Aktualisierungen des Studienprotokolls nach Beginn der Datenerhebung einschließlich einer Begründung für jede Änderung oder Aktualisierung
• Enthält das Datum jeder Änderung und ein Verweis auf den Abschnitt des Protokolls.
• Meilensteine wie Beginn und Ende der Datenerhebung.
• Fortschrittsbericht(e) der Studie gemäß Artikel 107m Absatz 5 der Richtlinie 2001/83/EG -Zwischenbericht(e) der Studienergebnisse, gegebenenfalls in Übereinstimmung mit den Phasen der Datenanalyse.
• Die Rationale und wissenschaftlicher Hintergrund und Fragestellung.

GVP-Modul VIII: EMPFEHLUNGEN FÜR (NIS-)PASS PROTOKOLLE

• Das Studienprotokoll sollte eine Methodik beinhalten, die Studiendesign, population, Variablen, Datenquellen und Datenmanagement beinhaltet.
• Enthält den Schutz der Studienteilnehmer
• Das Managment und die Meldung von von Adverse events/Adverse reactions.
• Enthalte einen Plan zur Kommunikation und Veröffentlichung der Studienergebnisse -Inklusive einem Plan für Fortschrittsberichte und den Aubssschlussbericht.

GVP-Modul VIII: EMPFEHLUNGEN ZU ABSCHLUSSBERICHTEN

• Die Empfehlungen ähneln denen für Protokolle. Enthält zusätzlich -Statistische Auswertungen -Ergebnisse Enthält eine Zusammenfassung der beobachteten AE/AR
• Diskussion, Ergebnisse
• Limitierungen, Interpretation
• Generalisierbarkeit