Numerische autosomale Chromosomenstörungen

Humangenetik – Vorlesung 1: Numerische autosomale Chromosomenstörungen

• Diese Vorlesung behandelt klassische Aberrationen, seltenere Karyotypen, Klinik, Diagnostik und Genetik numerischer autosomaler Chromosomenstörungen.
• Es wird auch auf die „Reparaturmechanismen“ eingegangen.
• Die Vorlesung wird von Dr. med. Ulrike A. Mau-Holzmann, Medizinische Genetik Tübingen gehalten.
• Das Dokument ist vom Universitätsklinikum Tübingen urheberrechtlich geschützt.

GTG-gebänderter Karyotyp

• Der GTG-gebänderte Karyotyp stellt das gesamte „Original-Genom“ von Telomer zu Telomer dar.
• Die Methode wird seit über 60 Jahren verwendet.
• Es ermöglicht die Analyse einzelner Zellen und die Erfassung klonaler Strukturen im Rahmen der Mosaikerfassung.
• Tatsächlich wird das gesamte „Original-Genom“ dargestellt.
• Sie ist relativ kostengünstig.
• Allerdings ist die Auflösung gering.
• Es erfordert eine Zellkultur.
• Metaphasen und Auswerter-Expertise sind erforderlich.
• Sichtbare Rearrangements sind „schwarz-auf-weiß“, aber nicht immer eindeutig.

Zytogenetik

• Dorothy Pamela Warburton erläutert, dass in der Zytogenetik die Methoden sich ändern, aber die dahinterstehenden Fragen gleich bleiben und es einen ausgebildeten Zytogenetiker zur Interpretation der Ergebnisse benötigt.

Chromosomenaberrationen

• Chromosomenaberrationen können numerisch oder strukturell sein.
• Numerische Aberrationen treten häufig auf und werden als Aneuploidien bezeichnet.
• Aneuploidien umfassen Trisomie, Monosomie, Triploidie, Tetraploidie und Mosaike.
• Strukturelle Aberrationen sind selten und können balanciert oder unbalanciert sein.
• Balancierte Aberrationen umfassen Translokationen und Inversionen
• Unbalancierte Aberrationen umfassen Translokationen, Deletionen, Duplikationen, Insertionen, Isochromosomen, Ringchromosomen, Markerchromosomen und dizentrische Chromosomen.

Chromosomenstörungen

• Chromosomenstörungen gehören zu den häufigsten Ursachen genetischer Krankheiten bei Menschen.
• Sie können als angeborene Störung in allen oder den meisten Körperzellen auftreten.
• Sie können auch als somatisch erworbene, klonale Störung auftreten, mit großer pathogenetischer Bedeutung z. B. bei der Entstehung und Progression von Tumoren.

Trisomien

• Beim Menschen sind nur wenige Trisomien lebensfähig, meistens nur als Mosaik.
• Eine Trisomie von jedem der 12 Chromosomen des Gemeinen Stechapfels (Datura stramonium) ist überlebensfähig und führt zu einem auffälligen Phänotyp.

Häufigkeit lichtmikroskopisch sichtbarer Chromosomenstörungen

• Spontanaborte im ersten Trimenon: 50%.
• Totgeburten: 5%.
• Neugeborene: 0,5%.
• Menschen mit geistiger Retardierung (MR): ca. 12%.
• Menschen mit geistiger Retardierung (MR) inklusive Array-Analysen: ca. 20%.
• Aneuploide Feten entstehen mehrheitlich (>90%) durch maternale Meiosestörungen, abhängig vom mütterlichen Alter.

Nomenklatur

• Die normale weibliche Chromosomenkonstellation wird als 46,XX bezeichnet.
• Die normale männliche Chromosomenkonstellation wird als 46,XY bezeichnet.

Themen

• Die Vorlesung behandelt die Trisomien 21 (Down-Syndrom), 18 (Edwards-Syndrom) und 13 (Pätau-Syndrom).
• Weitere Themen sind die Mosaik-Trisomie 8, Triploidie, Mixoploidie-Syndrom und Tetraploidie.

Trisomie 21 – Historie

• John Langdon Haydon Down, ein englischer Arzt, beschrieb 1866 erstmals die klinische Symptomatik bei Menschen mit Trisomie 21 und nannte sie „mongolische Idiotie“.

Trisomie 21 - Cytogenetik

• 1959 gelang Jerome Lejeune die Originalpräparation von Chromosomen aus Fibroblasten eines Down-Syndrom-Patienten.
• Ein Karyogramm aus dem Jahr 2017 zeigt die freie Trisomie 21 (47,XY,+21) bei einem Patienten mit Down-Syndrom.

Nomenklatur bei Trisomie 21

• 47,XY,+21 steht für eine freie Trisomie 21 bei einem männlichen Individuum.
  • „47“ bezeichnet die Gesamtzahl der Chromosomen.
  • „XY“ sind die Geschlechtschromosomen.
  • „+21“ bedeutet ein zusätzliches Chromosom 21.
• Es ist wichtig, nach der Gesamtzahl und nach den Geschlechtschromosomen ein Komma zu setzen.

Trisomie 21 - Epidemiologie

• Die häufigste Chromosomenstörung bei Neugeborenen ist die Trisomie 21 (ca. zwei Drittel aller Fälle) und ist die häufigste Ursache für geistige Behinderung.
• Inzidenz: Etwa 1 von 650 Geburten ist betroffen.
• Mütterliches Alter: Mit zunehmendem Alter der Mutter steigt das Risiko für die Geburt eines Kindes mit Trisomie 21.
  • Unter dem 30. Lebensjahr: Weniger als 1 zu 1.000.
  • Mit 35 Jahren: Etwa 1 zu 350.
  • Mit 40 Jahren: Etwa 1 zu 85.
  • Mit 46 Jahren: Etwa 1 zu 30.
• Wiederholungsrisiko: Nach einem Kind/einer Schwangerschaft mit Down-Syndrom beträgt das Wiederholungsrisiko ca. 1 %.

Trisomie 21/Eizellen

• Eizellen einer 22 bzw. 24-jährigen Frau im Vergleich zu Eizellen einer 40 bzw. 42-jährigen Frau werden in der Grafik dargestellt.
• Die Grafik zeigt rote Chromosomen und grüne Microtubuli des Spindelapparats.

Trisomie 21 – Epidemiologie

• 75 % aller Zygoten mit Trisomie 21 sterben pränatal, viele davon in der Frühschwangerschaft.
• Die Diagnose einer Trisomie 21 ist mittels Chorionzottenbiopsie ab der 13. Schwangerschaftswoche mit einer Spontanabortwahrscheinlichkeit von 35% möglich.
• Mittels Amniozentese ist die Diagnose ab der 15. Schwangerschaftswoche mit einem Spontanabortrisiko von etwa 20 % möglich.
• Die durchschnittliche Lebenserwartung hat sich erhöht:
  • 1983 betrug sie ca. 25 Jahre, 1997 ca. 49 Jahre und heute ca. 60 Jahre.
• Ca. 15 % der Kinder versterben bis zum 10. Lebensjahr aufgrund schwerer Herzfehler, großer gastrointestinaler Fehlbildungen oder Leukämie.

Trisomie 21 – Klinik

• Typische Dysmorphien können eine „Blickdiagnose“ ermöglichen, aber kein einzelnes Merkmal ist pathognomonisch.

Trisomie 21 – Klinik

• Neugeborene zeigen typische Gesichtsmerkmale und ausgeprägte Muskelhypotonie.
  • Runder Kopf, Brachycephalie.
  • Flaches Profil mit flachem Nasenrücken und Mittelgesichtshypoplasie.
  • Nach außen oben ansteigende Lidachsen.
  • Epikanthus.
  • Kleine dysplastische Ohren.
  • Kleiner Mund, häufig offenstehend mit herausstehender Zunge.

Trisomie 21 - Genetik

• Freie Trisomie 21: 94 %.
• Mosaiktrisomie: ca. 3 %.
• Translokations-Trisomie: ca. 3 %.

Trisomie 21 – Therapie

• Die Therapie erfolgt symptomatisch.
• Komplikationen müssen frühzeitig erkannt und ggf. operativ korrigiert werden.
• Eine Anbindung an ein sozialpädiatrisches Zentrum ist wichtig.
• Eine Aufnahme in integrierte Klassenverbände sollte angestrebt werden.

Trisomie 21 - Therapie

• Durch optimale Förderung und Ausbildung in Sonderschulen kann oft eine begrenzte Berufsfähigkeit erreicht werden.
• http://www.ohrenkuss.de ist eine Online-Zeitschrift, die von Menschen mit Down-Syndrom herausgegeben.

Mosaik-Trisomie 8 - Cytogenetik

• Ein Karyogramm eines Patienten mit Mosaik-Trisomie 8 zeigt sowohl Zellen mit 47 Chromosomen (47,XY,+8) als auch Zellen mit 46 Chromosomen (46,XY).
• Die beiden Zelllinien sind genetisch identisch, bis auf das zusätzliche Chromosom 8 in der trisomen Zelllinie.

Nomenklatur der Mosaik-Trisomie 8

• mos47,XY,+8[10]/46,XY[40] bezeichnet die Mosaik-Trisomie 8.
• „mos“ steht für Mosaikbefund.
• „47,XY,+8“ bezeichnet die Gesamtzahl der Chromosomen und Geschlechtschromosomen von Zelllinie 1, inklusive des zusätzlichen Chromosoms.
• „[10]“ ist die Anzahl der analysierten Mitosen von Zelllinie 1.
• „/“ trennt die erste von der zweiten Zelllinie.
• „46,XY“ bezeichnet die Gesamtzahl der Chromosomen und Geschlechtschromosomen von Zelllinie 2.
• „[40]“ ist die Anzahl der analysierten Mitosen von Zelllinie 2.

Mosaik-Trisomie 8

• Erstbeschreibung: 1962 durch Warkany.
• Inzidenz: Etwa 1:30.000 Lebendgeborene.
• Geschlechterverhältnis: Jungen zu Mädchen 5:1.
• Lebenserwartung: Nahezu normale Lebenserwartung.
• Komplette Trisomie 8: Nicht lebensfähig (wird gelegentlich in Abortmaterial gefunden, hier Meiosefehler).
• Mosaik-Trisomie 8: Resultiert meist aus euploidem Konzeptus und anschließendem mitotischen Non-Disjunction.
• Unabhängig vom mütterlichen Alter. Wiederholungsrisiko: Nahezu Null.

Mosaik- Trisomie 8: Klinik

• Mentale Retardierung wurde mit einem IQ von 40-75 diagnostiziert, aber nicht selten auch als nahezu normal beschrieben.
• Dismorphe Fazies wurde mit einer hohen prominenter Stirn und Skaphocephalie in Verbindung gebracht.
• Kontrakturen von Fingern und Zehen (70%).
• Tiefe Furchen bildeten sind auf den Handflächen und Fußsohlen.
• Wirbelsäulendeformitäten (65 %), z. B. Skoliose und Hemivertebrae.
• Herzfehler (25 %).
• Nierenanomalien.
• Erhöhtes Risiko für Wilmstumoren, Myelodysplasien und myeloische Leukämien wurde beobachtet.

Mosaik Trisomie 8 - Genetik

• Der Anteil trisomer Zellen im Blut kann bei gleichem Phänotyp zwischen fast 0 und 100 % schwanken.
• Mit zunehmendem Lebensalter Abnahme bis allmähliches Aussterben der trisomen Zelllinie im Blut, daher bei typischem klinischem Bild und unauffälligen Karyotyp aus Blut zweites Gewebe untersuchen (zum Beispiel Hautbiopsie).

Triploidie-Genetik

• Triploidie ist neben Monosomie X und Trisomie 16 die häufigste Chromosomenstörung in frühen Spontanaborten.
• <1: 30.000 Lebendgeborene (meist Mosaike) sind betroffen.
• Kein mütterlicher Alterseffekt!
• 69,XXX etwa gleich häufig wie 69,XXY
• 69,XYY extrem selten (wohl nur bei frühen Aborten).

Triploidie - Genetik

• Digynie (2 mütterliche haploide Sätze) tritt in ca. 80 % der Fälle auf.
  • Häufiger ist die Inkorporation des Polkörperchens der 1. Meiose.
  • Seltener ist die Inkorporation des Polkörperchens der 2. Meiose.
• Diandrie (meist Dispermie - Befruchtung der Eizelle durch 2 Spermien) tritt in ca. 20 % der Fälle auf.

Triploidie

• Typischster Befund: totale Syndaktylie zw. 3./4. Finger und 2./3. Zeh
• weitere Anzeichen - ungleich lange Finger und Zehen, variable Gesichtsdysmorphien, Hirnmissbildungen (insbes Holoprosencephalie)
• lumbale Meningomyelocelen, Kolobom, Mikrophthalmie
• diverse Herzfehler, Nierenfehlbildungen

Triploidie – Klinik

• Typ 1: seltene große zystische Plazenta mit fast normal großem Feten unter Beteiligung eines einzigen mütterlichen und zwei väterlichen Chromosomensätze (Diandrie).
• Typ 2: häufig kleine Plazenta mit kleinem Feten unter Beteiligung zwei mütterlichen und eines väterlichen Chromosomensatz (Digynie).
• Typ 2 ist seltener entdeckt, da sehr oft unerkannt als ein Abort endend ist.

Uniparentale Disomie (UPD)

• Klinische Konsequenzen: Beim Vorliegen beeinträchtigter Erbanlagen können erbliche Krankheiten entstehen, deren Expression von der elterlichen Herkunft der Beeinträchtigung abhängt. (Prägung = genomic imprinting)
• Die Häufigkeit einer UPD wird angesichts der hohen Aneuploidierate in menschlichen Keimzellen und bei Spontanaborten auf 1,65 pro 1000 Konzeptionen geschätzt, wobei gilt das das Risiko mit dem mütterlichen Alter steigt.

Lernziele

• Mind. 3 Krankheitsbilder nennen können, die auf einer UPD beruhen mit den wichtigsten klinischen Symptomen
• Entstehungsmechanismen einer UPD erklären können

Take-home message

• Es gibt Gene, die einer elterlichen Prägung unterliegen.
• Bei UPD eines Chromosoms oder einer chromosomalen Region mit einem geprägten Gen kommt es zum Auftreten von spezifischen Krankheitsbildern.