Troubles neurocognitifs

• Les maladies neurodégénératives font partie des fiches LiSA et seront utiles pour la préparation aux situations ECOS, notamment face aux patients présentant des troubles cognitifs.
• L'objectif est de connaître les tests biomarqueurs à utiliser face à des patients présentant des troubles cognitifs.
• Sera traitée la définition des troubles, l'importance des outils diagnostiques, et l'évolution des maladies neurodégénératives dans le cerveau.

Troubles Neurocognitifs

• Il existe plusieurs types de troubles neurocognitifs, y compris troubles d'apprentissage ou de planification affectant la fonction exécutive.
• Les troubles de la parole sont appelés aphasie.
• Les troubles de la gestuelle sont appelés apraxie.
• L'incapacité à reconnaître les objets est appelée agnosie.
• La condition s'accompagne de troubles de l'attention.
• La condition s'accompagne de troubles du comportement et du jugement.
• Les troubles cognitifs englobent de nombreuses fonctions et varient en intensité.
• Les troubles neurocognitifs mineurs n'affectent pas le quotidien car il est possible de mettre en place des stratégies pour les compenser.
• Les troubles neurocognitifs majeurs apparaissent lorsque les troubles cognitifs s'aggravent et entraînent une perte d’autonomie.

Démences

• La démence réfère à un trouble neurocognitif majeur, ce qui indique une atteinte déjà avancée.
• La démence est un syndrome plutôt qu'une maladie en soi, causée par des maladies différentes.
• La démence doit s'inscrire dans la durée (plus de six mois) et être acquise.
• Plusieurs fonctions cognitives doivent être atteintes pour qu'il s'agisse d'un trouble neurocognitif majeur.
• Objectiver les troubles cognitifs a besoin de tests neuropsychométriques permettant d’évaluer chaque fonction, et leur évaluation doit être rigoureuse.
• Éliminer toute autre cause possible avant de poser un diagnostic de démence, dans un diagnostic différentiel.
• La démence est un problème de santé majeur, le nombre de personnes atteintes augmentant.
• La démence a des conséquences sociales néfastes.
• En France, en 2018, parmi 60 millions d’habitants, environ un million étaient atteints de démence, chiffre augmentant avec l’espérance de vie.

Etiologies des Démences

• La majorité des démences sont causées par des maladies neurodégénératives.
• Les causes des démences incluent les causes vasculaires (AVC).
• Facteurs minoritaires à risque: consommation d'alcool et médicaments, tumeurs cérébrales, traumatismes crâniens répétés et infections neuronales.
• Les maladies neurodégénératives entraînent une l'évolution avec le temps, des neurones meurent, affectant le cerveau mais elle est lente et discrète.
• Il est possible de vivre avec une perte de 5% des neurones sans s'en apercevoir.
• La perte de neurones est irréversible et définitive.
• Les signes cliniques se manifestent lorsque la perte de neurones devient trop importante.
• La perte de neurones peut être dans le système nerveux central ou périphérique, entraînant des troubles centraux ou moteurs.
• La maladie d'Alzheimer, les maladies de Parkinson et Huntington, la maladie de Crossfield-Jacobs (prion), la SLA et la maladie de Charcot sont des pathologies neurodégénératives.
• La maladie d'Alzheimer est la pathologie la plus caractéristique du groupe des démences, représentant environ 70% des cas et présentant toutes les caractéristiques d'un trouble neurocognitif majeur.
• Une personne peut souffrir à la fois de la maladie d'Alzheimer et d'un AVC, conduisant à une démence de type mixte.

Nécessité d'un Diagnostic Précoce et Spécifique de la Maladie d'Alzheimer

• Le début de la condition peut se manifester par un stade prédémentiel ou syndrome prodromal, avec des troubles neurocognitifs mineurs.
• Les personnes perdent leur mémoire à court terme, répètent des questions, et présentent un syndrome aphaso-apraxo-agnosique : phase de démence légère.
• Il faut trouver un diagnostic non basé sur la clinique de démence.
• Il est crucial de ne pas limiter la maladie d'Alzheimer au stade de démence (recommandation de l'OMS).
• Il faut trouver des outils de diagnostic plus fiables pour différencier les maladies neurodégénératives et diagnostiquer précocement.
• Le diagnostic précoce permettrait de mettre en place un traitement avant que les neurones ne soient détruits.
• Les traitements de la maladie d'Alzheimer étaient proposés tardivement au moment de la démence.
• La phase clinique représente la partie émergée de l'iceberg et l'étape finale de la pathologie des maladies neurodégénératives.
• Avant l'apparition des symptômes cliniques, la maladie a déjà commencé, mais il est devenu essentiel de développer des tests non basés uniquement sur les observations cliniques, mais incluant :imagerie et biologie.
• En 2007, le groupe international recommandait de ne plus se contenter des critères cliniques pour le diagnostic de la maladie d'Alzheimer, mais d'inclure l'imagerie et la biologie.
• En 2007, la compréhension des causes exactes de la maladie d'Alzheimer était trop limitée pour identifier ces biomarqueurs.

Protéinopathies

• Toutes les maladies neurodégénératives sont des protéinopathies ou pathologies conformationnelles.
• Plus de 30 maladies sont concernées, la plupart dues au vieillissement.
• Ces sont des pathologies liées un repliement anormal du protéines, ou une forme incorrect.
• Si mal conformée, une protéine devient non fonctionnelle.
• Cela créé des problèmes au niveau des neurones, car n'assurent plus leur rôle.
• Le système cellulaire détecte une protéine mal conformée et l'envoie à la dégradation, diminuant sa quantité.
• Les protéines qui ne sont pas dégradées ont tendance à s'agréger sous forme d'oligomères.
• Les agrégats de protéines activent le système immunitaire, déclenchant une réaction inflammatoire, un stress oxydant et un recrutement de lymphocytes, ce qui va perturbe le fonctionnement des neurones et causer une neurodégénérescence.
• Les maladies impliquent la dégradation des protéines, réduisant leur quantité, et l'agglutination des protéines restantes qui devient toxique.
• Paradoxalement, la perte initiale de la fonction de la protéine se transforme en toxicité accrue.
• Le système de contrôle de qualité des protéines empêchent la circulation de protéines anormales dans la cellule assurée par des protéines chaperonnes ou heat shock.
• Leur fonction est de corriger la structure 3D des protéines mal conformées.
• HSP 70 intervient pour tenter de rétablir la structure 3D anormale, avec besoin d'ATP pour l'énergie.
• Une protéine pourra être repliée même partiellement bien repliée par la HSP 70 mais ne sera pas fonctionnelle.
• La protéine aura alors besoin de l'aide d'une autre chaperonne comme la HSP 60.
• La HSP 60 fonctionne comme un tonneau dans lequel la protéine mal repliée sera placée.
• La cellule déclenche un stress du réticulum endoplasmique ou UPR, quand protéines mal conformées s'accumulent, bloquat la production de nouvelles protéines pour réparer celles altérées
• Si la réparation échoue, le réticulum continue de contenir les protéines anormales, et la cellule les transfère vers le protéasome.
• Le protéasome est une poubelle sélective qui dégrade les protéines défectueuses mais pour identifier ces protéines défectueuses, la cellule leur appose un "tag" spécifique, un motif appelé ubiquitine.
• Le lysosome fonctionne comme une poubelle de dégradation des protéines.
• Les protéine chaparone sont le HSP 70 et HSP 60.
• La protéine peut s'accumuler dans le réticulum endoplasmique.
• Les protéines subissent l’UPR pour se réparer, puis sont envoyées dans un protéasome ou un lysosome.
• Les systèmes de dégradation du protéasome et de l’autophagie deviennent moins efficace avec l'âge.

Techniques de diagnostique

• Les maladies neurodégénératives induisent à des neurones moins actifs détectable en imagerie.
• La TEP et glucose est un examen avec glucose marqué pour repérer les tumeurs dans le cancer (hypersignal).
• Dans les maladies neurodégénératives, l'inverse : les neurones consomment moins de glucose (hyposignal).
• Diminution de l’activité des synapses produisant de la dopamine et de l'accumulation de ces agrégats induisent une inflammation dans la maladie de Parkinson.
• Identifier la protéine mal conformée et analyser les mécanismes permettent les diagnostics de la maladie.
• L’anatomopathologie avec coupes du cerveau permet d'identifier les protéines et cellules qui se déposent dans quelles zones du cerveau.
• Nécessité que le patient soit décédé est une grande limite de l'anatomopathologie.
• Le prion est partout dans le cerveau: maladie de Creutzfeldt-Jakob.
• Le peptide 1,42 et la protéine Tau hyperphosphorylée dans la zone hippocampique: maladie de l'Alzheimer.
• La protéine alpha-synucléïne : maladie de Parkinson.
• Partout huntingtine : maladie de Huntington.
• Dans les démences lobaire frontotemporale :il y a 4 protéines possibles dans la zone frontotemporale.

Mécanisme de Propagation

• Des protéines mal conformées transforment des protéines saines en formes anormales dans le processus d'autopropagation (effet domino par Dr Stanley Prusiner).

Maladie de Creutzfeldt-Jakob

• Cette découverte a été faite pour le prion, responsable de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
• Le prion transforme des protéines voisines.
• Le phénomène de propagation n'est pas limité par la maladie de Creutzfeldt-Jakob, mais toutes les maladies conformationnelles.
• Propagation des protéines de manière anormale peut se propager dans le cerveau : cell-to-cell spreading.
• Différents moyens du passage de protéines d'une cellule à l'autre comprennent l'exocytose, les vésicules fusionnant, les nanotubes.
• Les protéines sont mal conformées qui se propagent d'une cellule à l'autre, transformant progressivement les protéines voisines.
• Les pathologies sont conformationnelles, avec une protéine mal conformée, qui va faire des agrégats toxiques, induire la mort cellulaire.
• Diminuer la synthèse des protéines anormales, faire la palliation par médicaments qui font office de chaperons et dégrader les agrégats: traitement des les pathologies conformationnelles.

Maladie d'Alzheimer

• Il y a une accélération du vieillissement neuronal.
• Les patients auront des troubles neurocognitifs précipités.
• On observe deux types d'anomalies lors d'une analyse anatomo-pathologique: Les plaques amyloïdes séniles et les dégénérescences neurofibrilaires
• Les plaques amyloïdes sont des dépôts de peptides amyloïdes qu'on appelle 1-42.
• L'APP clivé se fait par la γ-secrétase et engendre la Libération de peptides qui sont neuroprotecteurs: situation physiologique.
• α-secrétase prédomine, mais la voie β-secrétase devient majoritairement active, entraînant la production de Aβ42, précipitant et formant des plaques: situation physiopathologique.
• Les dégénérescences neurofibrillaires sont présentes dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
• Les dégénérescences neurofibrillaires sont présentent sous la forme de petits fils visibles à l'intérieur de l'axone.
• Un défaut de la protéine Tau dû hyperphosphorylation cause des degat neurologique.

Double Pathologie Confomationelle de la Maladie d'Alzheimer

• La condition est une amyloidopathie due à l’accumulation du peptide Aβ1-42 entraine une tauopathie due a hyperphosphorylation de Tau.
• Les plaques perturbent l'environnement cellulaire, entraînant une réaction inflammatoire et un stress oxydatif.
• Les causes restent floues et sont multifactorielles: Facteur de risque.
• Les facteurs de risque: les médicaments qui touchent au système nerveux central, l'obésité, le stress, les petits facteurs génétiques.
• Les facteurs protecteurs: Le café, le vin rouge et l'activité physique.
• Les éléments ont un point commun, ils contiennent des antioxydants qui semble favoriser la protection (niveau social ou éducation).
• Il y a il y a deux types d’Alzheimer: Sporadiques multifactorielles ou Familiales.
• Anomalies ou des mutations des gènes PSNE1, PSEN2 ou APP causent un type génétiques de la maladie d'Alzheimer
• Mutations activatrices de la préséniline ou des Duplications du l'APP causent un type génétiques de la maladie d'Alzheimer

Biomarqueurs et Détection de la Maladie

• Après avoir vu la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer, on va pouvoir dire quels tests biologiques il faut utiliser pour diagnostiquer la maladie avant la démence.
• Recommander les tests d'examen du LCR dans le liquide céphalo-rachidien ou utiliser des biomarqueurs à l'imagerie.
• Recommander des critères du diagnostic de la maladie Alzheimer basés sur les biomarqueurs: Société américaine Alzheimer en 2018.
• Les recommandations des tests incluent le Les peptide 1-42( diminuées) et Les protéine TAU phosphorylée et Protéine TAU totale(augmentées)..
• Pour récupérer le LCR, on fait une ponction lombaire, qui évite la ponction cérébrale.
• Utiliser un anticorps anti-TAU à l'imagerie: théorie.
• Grande révolution en 2018 est de dire qu'on sait comment ça marche, dévéloppant des tests.
• Et donc, il faut utiliser les trois ensemble, ne prescrire qu'un biomarqueur, il faut prescrire les trois dabord.
• On a des performances qui sont extrêmement bonnes et c'est excellent.

Diagnostic

• Biomarqueur anormal permet un diagnostic probabiliste.
• Pas de baisse du peptide 1-42: Exclure maladie à 95 pourcents: Diagnostique des biomarqueur est pathologique.
• Un diagnostic différentiel: Profils des patients sont différents.
• Ces biomarqueus ne doivent être utilisés que quand on a d’abord éliminé les autres causes de démence.

Biomarqueurs au stade précoce (MCI)

• En 20 à 30 ans avant d’apparition de signes cliniques, on découvre les biomarqueurs dans le LCR.
• On voit bien que les signes cliniques, c'est le haut de l'iceberg - c'est les neurons morts.
• L'IRM montre l'atrophie où des neurones consomment moins de glucose,
• Puis les anomalies de TAU, soit à l'imagerie, soit dans le LCR et anomalies amyloïdes.
• Donc 20 à 30 ans avant, on commence à avoir plaques amyloïdes.
• Les plaques amyloïdes se déposent, créent un environnement toxique dans le cerveau.
• Du coup, on retrouve la protéine TAU qui devient TAU hyper-phosphorylée.

Défis des Signaux

• Signatures cliniques conduisent à des réactions inflammatoires et immunitaires: Les signes sont due a la toxicité.
• La toxicité est due a l’inflammation.
• Biomarqueurs ne se voit avant les symptômes. Puisque désormais on sait que les biomarqueurs sont positifs avant les signes, l’idée c’est de proposer un traitement à ce stade.
• Ce stade où on n’a pas encore perdu tous les neurones: au stade où on n’a pas encore perdu tous les neurones.

Traitements

• On se demande si les traitements vont devenir plus efficaces, grâce au diagnostic précoce.
• Le premier déclencheur de la maladie c’est la plaque amyloïde est la réponse pour les traitement.
• Enecadémab: a montré que grâce à ces médicaments qui appelais l'Alzheimer précoce, on a pu réduire les plaques.
• Première fois, il y a un effet positif dans ce domaine.
• L'EMA a décidé en 2024 d'accepter en Europe, mais nous sommes en 2025 et on va le donner à ces patients.
• L'approche est d'utiliser les anticorps anti-peptite amyloïde.

Alternatives de Traitements

• Autres approche thérapeutiques: c'est dé-phosphoryler TAU: après l'anticorps anti-peptide amyloïde bien que pas plus spécifique.
• Ces essais sont faits pour inhibiteur de kinase.
• On utilise les propriétés de domino de protéine.
• Les essais de traitement est dû une infection de plus en plus tôt.

Critères Biologiques

• En biologie, on considère qu'on biomarqueur quand le biomarqueur révèle les signes pathologiques.
• Hyper performant pour les combiens et les combiens avec de la sensible se.

Mesure Recommandées

• On parle de dosage reproductible.
• il faut quand même faire une ponchion lombaire.
• Il faut trouver un biomarqueur directement dans le sang.

Maladie de Creutzfeldt-Jakob

• C'est elle qui, historiquement, a permis de comprendre les maladies conformationnelles.
• La maladie de Creutzfeldt-Jakob ou maladie de la vache folle fait partie des encéphalopathies sub aigus spongiformes transmissibles.

La protéine a ces propriétés

• la protéine qui est mal conformée, elle transforme ses voisines.
• Le cerveau a des trous : est un tissu du cerveau en éponge avec trous.
• Ça c'est sub aiguë.
• Les patients ne sont qu'un petit peu à part.
• Mais Il reste 1% de cas où on a montré que c'était une origine alimentaire.
• On nait avec la mutation sur la protéine prion.
• Cette infection des patients.
• Ce qui est pas normal, c’est change de conformation.

Diagnostic de la maladie de Creutzfeldt-Jakob

• Au diagnostique, il y a surtout une prédisposition génertique.
• Les patients dont tous devient déments, ça c'est foudroyant.
• Il y a une nécessité de diagnostic dans les établissements.
• Sur electroencéphalogramme et sur Imagerie résonance magnétique.
• On cherche que un bon biomarqueu.

Alternatives Thérapeutique

• On aimerait tous la protéine prise au près de patients Cruetzfeldt-Jakob, on va utiliser l'effet domino.
• La propriété de domino de la protéine: signaux re lovés.
• Si tout signal revient en beaucoup.

Conclusion

• Les anomalies conformationnelles sont parfois transmissibles.
• Les patients ont différents dans les troubles moteurs, est de plus en plus complexes, le niveau clinique. On ne connaissait il y a une évolutions dans la neurologiques.