Transizione Epitelio-Mesenchimale (EMT)

Transizione Epitelio-Mesenchimale (EMT)

• La transizione epitelio-mesenchimale (EMT) è un evento chiave nell'alterazione fenotipica delle cellule trasformate.
• Le cellule perdono le caratteristiche del tessuto di origine e diventano simili ai fibroblasti, con forma fusiforme.
• La EMT comporta la perdita di giunzioni cellulari come le giunzioni tight e i desmosomi, e la distribuzione differente delle proteine di superficie.
• Le cellule EMT esprimono markers di cellule mesenchimali come vimentina, N-caderina e fibronectina e perdono markers epiteliali come E-caderina, citocheratine e occludina.
• Le cellule EMT acquistano capacità migratorie e invasive, grazie alla degradazione della matrice extracellulare mediata da metalloproteinasi.
• Esistono diversi tipi di EMT: nello sviluppo embrionale, nella cicatrizzazione e nella progressione tumorale.
• Il terzo tipo di EMT, legato alla progressione tumorale, facilita l'invasione e la metastasi.

Fattori che Inducono l'EMT

• L'infiammazione, i fattori di crescita (come quelli che interagiscono con i recettori tirosin-chinasici), il TGF-β, il TNF, le integrine e il segnale Wnt possono indurre l'EMT.
• Questi fattori attivano diverse vie di segnalazione intracellulari, coinvolgendo secondi messaggeri come STAT3, NF-κB, RAS, PIK3, SMAD2/3, AKT e β-catenina.

Ruolo dei Telomeri e Instabilità Genomica

• Le cellule trasformate sono immortali a causa dell'alterazione dei telomeri, strutture di DNA non codificante alle estremità dei cromosomi.
• I telomeri si accorciano con ogni divisione cellulare e, quando raggiungono una lunghezza critica, attivano il processo apoptotico.
• Nelle cellule trasformate, la telomerasi, un enzima normalmente presente solo nelle cellule staminali, viene attivata.
• La telomerasi allunga i telomeri, garantendo divisioni cellulari illimitate e immortalità, portando a instabilità genomica.
• Il checkpoint definito come limite di Hayflick regola la lunghezza dei telomeri e l'arresto proliferativo.
• Se il checkpoint è compromesso, la cellula può entrare nella fase di "crisis" e attivare la telomerasi, dando origine a un clone trasformato e immortale.

Vie di Segnalazione di TGF-β

• Il TGF-β attiva due vie di segnalazione: canonica e non canonica.
• La via canonica attiva SMAD2/3, che insieme a SMAD4, agiscono come fattori di trascrizione, regolando la proliferazione e la sopravvivenza cellulare.
• Le vie non canoniche coinvolgono RAS, MAP chinasi, RhoA, TRAF4/TRAF6 e NF-κB, modulando la proliferazione, l'angiogenesi, la transizione epitelio-mesenchimale e la sopravvivenza cellulare.

La Via di Segnalazione AKT

• AKT, tramite la fosforilazione di mTOR, controlla la sintesi proteica, la crescita cellulare, l'angiogenesi e l'attività della ciclina D1.
• AKT, tramite la fosforilazione di GSK3, stabilizza la β-catenina, che può traslocare nel nucleo e promuovere la proliferazione cellulare.
• AKT induce la degradazione degli inibitori delle cicline chinasi (p21 e p27), favorendo la proliferazione cellulare.

La Via di Segnalazione WNT/β-catenina

• In condizioni normali, APC controlla la β-catenina, impedendole di andare nel nucleo.
• WNT, quando attivo, attiva il complesso di recettori LPR5/6, FZD e DVL, liberando la β-catenina da APC.
• La β-catenina transloca nel nucleo e promuove la trascrizione di geni che favoriscono la proliferazione cellulare.
• Alterazioni dei recettori di WNT o di APC portano a un'attivazione incontrollata di β-catenina e quindi a proliferazione continua.