تفاعل أكسدة المرحلة الأولى

• يرتبط الإنزيم بأول أكسيد الكربون لتكوين مركب ذي امتصاص طيفي مميز بحد أقصى يبلغ 450 نانومتر.
• إحدى السمات المهمة لنظام أوكسيديز الوظيفي المختلط الكبدي CYP هي قدرته على استقلاب عدد غير محدود تقريبًا من الركائز المتنوعة عن طريق تحولات مؤكسدة مختلفة.
• يُعتقد أن هذا التنوع ناتج عن عدم خصوصية الركيزة لـ CYP بالإضافة إلى وجود أشكال متعددة من الإنزيم.
• يتم تحفيز بعض إنزيمات P450 هذه بشكل انتقائي بواسطة مواد كيميائية مختلفة.

تفاعل الأكسدة للمرحلة الأولى

• يشير الهيدروكسيل العطري إلى أكسدة الوظيفة المختلطة للمركبات العطرية (أرينات) إلى مستقلباتها الفينولية المقابلة (أرينولات).
• يُعتقد أن جميع تفاعلات الهيدروكسيل العطري تقريبًا تحدث في البداية من خلال وسيطة إيبوكسيد تسمى "أكسيد الأرين"، والتي تعيد ترتيبها بسرعة وتلقائية إلى منتج الأرينول في معظم الحالات.
• معظم المركبات الغريبة التي تحتوي على وحدات عطرية قابلة للأكسدة العطرية.
• في البشر، يعتبر الهيدروكسيل العطري مسارًا رئيسيًا لعملية التمثيل الغذائي للعديد من الأدوية التي تحتوي على مجموعات فينيل.
• تخضع العوامل العلاجية المهمة مثل بروبرانولول وفينوباربيتال والفينيتوين وأتورفاستاتين لأكسدة عطرية واسعة النطاق.
• في معظم هذه الأدوية، يحدث الهيدروكسيل في الوضع para.
• تؤثر البدائل المرتبطة بالحلقة العطرية على سهولة الهيدروكسيل.

أنواع الاستبدال مصنفة إلى

• المجموعة المنشطة: مثل الهيدروكسيل والأمين والألكيل وما إلى ذلك (المجموعة المانحة للإلكترون).
• يسبب تنشيط الحلقة، في هذه الحالة يتميز الأكسدة بالتمثيل الغذائي السريع وموضع مجموعة OH في الوضع para.
• مجموعة التعطيل: مثل الهالوجينات، NO2، أيون الأمونيوم، COOH، SO2NHR، إلخ. (مجموعة سحب الإلكترون) تكون بشكل عام بطيئة أو مقاومة للهيدروكسيل.
• على سبيل المثال: Diazepam، المركبات ذات الحلقات العطرية، يحدث الهيدروكسيل بشكل تفضيلي في الحلقة الأكثر غنى بالإلكترون.
• توجد مجموعات التعطيل (Cl, -N+H=C) في الكلونيدين الخافض للضغط قد يفسر سبب خضوع هذا الدواء لقليل من الهيدروكسيل العطري في البشر.
• تتشكل وسائط أكسيد الأرين عندما يرتبط رابطة مزدوجة في وحدات عطرية.
• أكسيدات الأرين ذات أهمية سامة كبيرة (لأن هذه الوسائط محبة للإلكترونات وتتفاعل كيميائيًا (بسبب حلقة الإيبوكسيد ثلاثية الأعضاء المجهدة)).
• تتم إزالة سمية أحماض الأرين بشكل أساسي عن طريق مسارات التفاعل الممكنة التالية:
• أهم تفاعل إزالة السموم لأكسيدات الأرين هو إعادة الترتيب التلقائي إلى الأرينولات المقابلة.
• غالبًا، يصاحب هذا الترتيب هجرة هيدريد داخل الجزيئات جديدة تسمى "تحول NIH".
• الترطيب الأنزيمي إلى trans-dihydrodiols. (على سبيل المثال، هجوم محب للنواة من الماء على الإيبوكسيد).
• قد يخضع Transdiol لأكسدة إضافية لإعطاء مشتق catechol.
• يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة إنزيمات ميكروسومية تسمى هيدرات الإيبوكسيد.
• الإقتران الأنزيمي مع (GSH) في وجود إنزيم glutathione S-trnsferase لإعطاء مشتقات glutathione، تخضع لمزيد من عملية التمثيل الغذائي لإعطاء مشتق mercapturic.
• إذا لم يتم إزالة السموم بشكل فعال عن طريق المسارات الثلاثة الأولى، فسوف ترتبط أكسيدات الأرين بشكل تساهمي مع المجموعات المحبة للنواة الموجودة في البروتينات و(DNA) و(RNA)، مما يؤدي إلى تلف خلوي خطير.
• يساعد هذا جزئيًا على تفسير سبب كون البنزين شديد السمية للأنظمة الثديية.

أكسدة الأوليفين

• تؤدي الأكسدة الأيضية للروابط المزدوجة للكربون والكربون الأوليفيني إلى الإيبوكسيد (أو الأوكسيران) المقابل.
• الإيبوكسيدات عرضة للترطيب الأنزيمي بواسطة هيدرات الإيبوكسيد لتكوين trans-dihydrodiols.
• بالإضافة إلى ذلك، تخضع العديد من الإيبوكسيدات للاقتران GSH.
• الدواء المضاد للاختلاج Carbamazepine (Tegretol) و Alcofenac أمثلة على ذلك.
• تخضع المركبات الأوليفينية الأخرى، مثل كلوريد الفينيل، وستيلبين لعملية الأيبوكسدة الأيضية.
• قد تكون مستقلبات الإيبوكسيد المقابلة هي الأنواع التفاعلية المسؤولة عن السمية الخلوية التي تظهر مع هذه المركبات.
• تتسبب بعض المركبات المحتوية على الأوليفين في تدمير CYP.
• تشمل هذه المركبات السيكوباربيتال وعامل التخدير المتطاير فلوروكسين.
• يُعتقد أن الجزء الأوليفيني الموجود في هذه المركبات يتم تنشيطه استقلابيًا بواسطة CYP لتشكيل وسيط تفاعلي للغاية يرتبط تساهميًا بجزء الهيم من CYP.
• من المتوقع أن يؤدي الإعطاء طويل األمد للوكيل المذكور أعاله إلى تثبيط عملية التمثيل الغذائي التأكسدي للأدوية والتفاعلات الدوائية المحتملة والتأثيرات الدوائية المطولة.

الأكسدة في ذرات كربون البنزيل

• ذرات الكربون المرتبطة بالحلقات العطرية (موضع بنزيلي) قابلة للأكسدة، وبالتالي تشكل مستقلب الكحول (أو الكاربينول) المقابل.
• غالبًا ما تتأكسد مستقلبات الكحول الأولية بشكل أكبر إلى الألدهيدات والأحماض الكربوكسيلية (-CH2OH → -CHO → -COOH)، وتتحول الكحوليات الثانوية إلى الكيتونات بواسطة الكحول القابل للذوبان وdehydrogenases الألدهيد.
• بدلاً من ذلك، يمكن ربط الكحول مباشرة بحمض الجلوكورونيك.
• على سبيل المثال، يتأكسد كربون البنزيليك الموجود في عامل سكر الدم الفموي تولبوتاميد على نطاق واسع إلى الكحول المقابل وحمض الكربوكسيل.
• تم عزل كلا المستقلبات من بول الإنسان.
• الدواء أميتريبتيلين مثال على ذلك.
• يشير الهيدروكسيل الميكروسومي إلى عملية التمثيل الغذائي التي تحدث بشكل أساسي في الشبكة الإندوبلازمية للخلايا، وتحديداً داخل الميكروسومات.

الأكسدة في ذرات كربون أليليك

• يُلاحظ بشكل شائع الهيدروكسيل الميكروسومي في ذرات الكربون الأليلية في عملية التمثيل الغذائي للدواء.
• تشمل أمثلة الأكسدة الأليلية مهدئ ومنوم هيكسوباربيتال.
• المستقلب المهدرج 3 'المتكون من هيكسوباربيتال قابل للاقتران بالجلوكورونيد كما هو الحال مع الأكسدة الإضافية إلى مركب 3'-oxo.

الأكسدة في ذرات الكربون α للكربونيل والإيمينات

• يقوم نظام أوكسيديز الوظيفة المختلطة أيضًا بأكسدة ذرات الكربون المجاورة (أي α) لوظائف الكربونيل والإيمينو.
• تعتبر البنزوديازيبينات فئة مهمة من الأدوية تخضع لهذا النوع من الأكسدة.
• الدواء ديازيبام (فاليوم) مثال على ذلك.
• تحتوي المركبات ذات السلسلة المستقيمة أو المتفرعة على نوعين من الأكسدة:
  • الأكسدة تحدث في مجموعة الميثيل الطرفية (أكسدة Ѡ).
  • تحدث الأكسدة في ذرة الكربون قبل الكربون الأخير (ω-1 أكسدة) تكون مستقلبات الكحول الأولية المتكونة من هذه الأكسدة الأنزيمية ω و ω-1 عرضة لمزيد من الأكسدة لإنتاج الألدهيد أو الكيتونات أو أحماض الكربوكسيل. بدلاً من ذلك، قد تخضع مستقلبات الكحول للاقتران جلوكورونيد. على سبيل المثال، يخضع العامل المضاد للصرع حمض فالبرويك (ديباكين) للأكسدة o و 1-o إلى المستقلبات 5-هيدروكسي و 4-هيدروكسي، على التوالي. تؤدي الأكسدة الإضافية للمستقلب 5-هيدروكسي إلى حمض 2-ن-بروبيل جلوتاريك. توجد مجموعة سيكلوهيكسيل بشكل شائع في العديد من الأدوية الطبية، وهي أيضًا عرضة للأكسدة ذات الوظيفة المختلطة (الهيدروكسيل العطري). إدخال أنزيمي لمجموعة هيدروكسيل في حلقة سيكلوهيكسان أحادية الاستبدال بشكل عام.

الأكسدة التي تتضمن أنظمة كربون غير متجانسة

• توجد وظائف النيتروجين والأكسجين بشكل شائع في معظم الأدوية والمركبات الغريبة؛ تحدث وظائف الكبريت في بعض الأحيان فقط.
• تتضمن الأكسدة الأيضية لأنظمة الكربون والنيتروجين وأنظمة الكربون والأكسجين بالكربون وأنظمة الكبريت بشكل أساسي نوعين أساسيين من عمليات التحويل الحيوي:

1. هيدروكسيل ذرة الكربون المرفقة مباشرة بالذرة غير المتجانسة (N، O، S). الوسيط الناتج غير مستقر غالبًا ويتفكك مع انقسام رابطة الكربون غير المتجانسة. تندرج تفاعلات N- و O- و S-Dealkylation وكذلك تفاعلات deamination التأكسدية تحت هذا المسار الميكانيكي.

2. الهيدروكسيل أو الأكسدة للذرة غير المتجانسة (N، S فقط، على سبيل المثال، N-هيدروكسيل، تكوين N-أكسيد، سلفوكسيد، وتكوين سلفون).

الأكسدة التي تتضمن أنظمة الكربون والنيتروجين

• التمثيل الغذائي لوظائف النيتروجين (مثل الأمينات والأميدات) مهم لأن هذه المجموعات الوظيفية موجودة في العديد من المنتجات الطبيعية (مثل المورفين والكوكايين والنيكوتين) وفي العديد من الأدوية المهمة (مثل الفينوثيازينات ومضادات الهيستامين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات و β- عوامل الأدرينالية، فينيثيلامينات ذات التأثير الودي، benzodiazépines).
• تنقسم المركبات المحتوية على النيتروجين إلى ثلاث فئات أساسية:
• الأمينات الأليفاتية (الأولية والثانوية والثالثية) والألي حلقية (الثانوية والثالثية).
• مركبات النيتروجين العطرية وغير المتجانسة الحلقات.
• الأميدات.

أمينات أليفاتية وألي حلقية من الدرجة الثالثة

• إزالة الألكيل N التأكسدية
• إنها الإزالة المؤكسدة لمجموعات الألكيل (خاصة مجموعات الميثيل) من الأمينات الأليفاتية والألي حلقية من الدرجة الثالثة والتي يتم إجراؤها بواسطة إنزيمات أوكسيديز مختلطة الوظائف الكبدية CYP.
• تتضمن الخطوة الأولية α-carbon hydroxylation لتشكيل وسيط كاربينولامين، وهو غير مستقر ويخضع لانقسام غير متجانس تلقائي لرابطة C-N لإعطاء أمين ثانوي ووحدة كربونيل (ألدهيد أو كيتون).
• بشكل عام، تتم إزالة مجموعات الألكيل الصغيرة، مثل الميثيل والإيثيل والأيزوبروبيل، بسرعة.
• N- إزالة ألكيل مجموعة ثالثي بوتيل غير ممكن عن طريق مسار كاربينولامين لأن α-carbon hydroxylation لا يمكن أن يحدث.
• على سبيل المثال، تبقى مجموعة N- ثالثي بوتيل الموجودة في العديد من مضادات β-adrenergic، مثل تيربوتالين وسالبتامول، سليمة ولا يبدو أنها تخضع لأي تمثيل غذائي كبير.
• تتم إزالة مجموعة الألكيل الأولى من مركب أمين ثلاثي بسرعة أكبر من مجموعة الألكيل الثانية.
• في بعض الحالات، يحدث نزع نزع الألكيل من الأمين الأليفاتي الثالثي إلى الأمين الأليفاتي الأولي المقابل ببطء شديد.
• الداء مثل الإيميبرامين (توفرانيل ®) والليدوكائين.
• هناك أمثلة أخرى على الأدوية الأمينية الأليفاتية من الدرجة الثالثة التي يتم استقلابها بشكل أساسي عن طريق إزالة الألكيل التأكسدي:

تشكيل مستقلبات اللاكتام

• غالبًا ما تولد الأمينات الألي السلكية من الدرجة الثالثة مستقلبات اللاكتام بواسطة تفاعلات α-carbon hydroxylation في ذرة كربون الحلقة α إلى النيتروجين الذي يتأكسد بشكل أكبر إلى مستقلبات اللاكتام.
• نيكوتين يخضع لهذا التفاعل.

N- الأكسدة

• تخضع الأمينات الثلاثية ربما لأكسدة N مما يؤدي إلى تكوين مستقلب أكسيد N النشط.
• مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات إيميبرامين مثال على ذلك.

الأمينات الثانوية والأولية

• الأمينات الثانوية (إما المركبات الأم أو المستقلبات) قابلة للتأثر بـ:
• إزالة الألكيل التأكسدي N،
• إزالة الأمينات التأكسدية، وردود فعل N-الأكسدة.
• كما هو الحال في الأمينات الثلاثية، فإن إزالة الألكيل N للأمينات الثانوية تتم عن طريق مسار الكاربينولامين.
• يؤدي نزع الألكيل من الأمينات الثانوية إلى المستقلب الأميني الأولي المقابل.
• على سبيل المثال، β-adrenergic blocker بروبرانولول.
• المستقلبات الأمينية الأولية التي تتكون من نزع الألكيل التأكسدي قابلة للتأثر بنزع الأمينات التأكسدية.
• هذه العملية مشابهة إزالة الألكيل N، من حيث أنها تتضمن تفاعل α-carbon hydroxylation الأولي لتكوين وسيط كاربينولامين، والذي يخضع بعد ذلك لانقسام لاحق للكربون والنيتروجين إلى مستقلب الكربونيل والأمونيا.
• حدث أيضًا نزع أمين مباشر للأمين الثانوي (على سبيل المثال، بروبرانولول).
• بالإضافة إلى الخضوع لعملية النزف بعد N-alkylation التأكسدي ، يمكن أن يخضع بروبرانولول لتفاعل النزف الأكسدة المباشرة (أيضًا عن طريق α-carbon hydroxylation) لإنتاج مستقلب الألدهيد والألكيلامين (أيزوبروبيلامين).
• بعض الأمينات الألي السلكية الثانوية، مثل نظائر الأمين الثلاثية، يتم استقلابها إلى مشتقات اللاكتام المقابلة لها.
• على سبيل المثال، العامل المسبب لفقدان الشهية phenmetrazine.
• تؤدي N- الأكسدة الأيضية للأمينات الأليفاتية والألي حلقية الثانوية إلى العديد من المنتجات المؤكسدة N.
• يؤدي N-hydroxylation للأمينات الثانوية إلى تكوين مستقلبات N-هيدروكسيلامين المقابلة.
• هذه المنتجات الهيدروكسيلامين عرضة لمزيد من الأكسدة (إما عفوية أو إنزيمية) لمشتقات النيترون المقابلة. β-benzylamphetamine و phenmetrazine مثال على ذلك.
• يتم تحويل الأمينات الأليفاتية الأولية (إما الأدوية الأصلية أو المستقلبات) بواسطة:
• إزالة الأمينات التأكسدية (من خلال مسار carbinolamine) بواسطة CYP مما يؤدي إلى تكوين مستقلبات الكربونيل والأمونيا. N- الأكسدة التي تؤدي إلى تكوين مستقلبات N-hydroxyl التي تكون عرضة لمزيد من الأكسدة لإنتاج منتجات N-مؤكسجة أخرى مثل النيتروز (N=O) والنيترو (ثاني أكسيد النيتروجين).
• تتحد الأمينات العطرية الثلاثية (مثل N,N-dimethylaniline) والأمينات العطرية الثانوية للأكسدة مع نزع الألكيل N وكذلك يتشكل الأكسيد N.
• الأكسدة الإضافية لـ N-hydroxylamine تؤدي إلى منتجات النيترون، والتي بدورها يمكن أن تتحلل مائيًا إلى hydroxylamines الأولية.

الأميدات

• وظائف الأميد عرضة لانقسام رابطة الكربون والنيتروجين التأكسدي (عن طريق α-carbon hydroxylation) وتفاعلات N-hydroxylation.
• يحدث نزع الألكيل التأكسدي عن طريق carbinolamide المتكونة في البداية، وهي غير مستقرة وتتجزأ لتشكيل منتج -dealkylated N.
• على سبيل المثال، يخضع ديازيبام لإزالة -demethylation N واسعة النطاق إلى المستقلب desmethyldiazepam النشط دوائيًا.
• في الأميدات الحلقية أو اللاكتامات، يؤدي الهيدروكسيل لعقار أو ذرة الكربون الأليف إلى ذرة النيتروجين أيضًا إلى carbinolamides.
• مثال على هذا المسار هو تحويل الكوتينين إلى 5-هيدروكسي كوتينين .
• ينطوي التحويل الحيوي للأثيرات على hydroxyl α-carbon الأولي لتشكيل hemiacetal أو hemiketal، والذي يخضع لانقسام رابطة كربون-أكسجين تلقائيًا لإنتاج أنواع الأكسجين المزيل للألكيل (فينول أو كحول) ووحدة الكربونيل (الألدهيد أو الكيتون).

الأكسدة التي تتضمن كربون الكبريت

• العديد من الأدوية التي تحتوي على مجموعة كربون كبريتي وظيفية قابلة لـ
• إزالة S: مشابهة لإزالة N- و O- وتتضمن انشقاق الرابطة المؤكسدة بين الكربون والكبريت.
• Desulfuration: التحويل التأكسدي للروابط المزدوجة بين الكربون والكبريت (C=S) يسمى (thiono) إلى الرابطة المزدوجة المقابلة للكربون والأكسجين (C=O).
• أكسدة S: تؤدي أكسدة S إلى مشتقات السلفوكسيد المقابلة.
• قد تتأكسد أدوية / مستقلبات السلفوكسيد بشكل إضافي إلى السلفونات (-SO2).

أكسدة الكحول والألدهيد

• تنتج العديد من العمليات التأكسدية (مثل، البنزيليك، أليليك، أليسيلية ، أو الهيدروكسيل الأليفاتية) كحول أو كربونيل مستقلبات متوسطة.
• إذا لم تقترن، فإن منتجات الكحول هذه تتأكسد بشكل أكبر إلى الألدهيدات (إذا كانت الكحوليات الأولية) أو إلى الكيتونات (إذا كانت الكحوليات الثانوية).
• تخضع مستقلبات الألدهيد الناتجة عن أكسدة الكحوليات الأولية أو من تفكك الأمديدات المؤكسدية من الأميدات الأليفاتية الأولية في كثير من الأحيان للأكسدة لإنتاج مشتقات قطبية حمض الكربوكسيل.
• يتم تحفيز التحويل الحيوي للكحول إلى الألدهيدات والكيتونات بواسطة نازعات هيدروجين الكحول القابلة للذوبان الموجودة في الكبد والأنسجة الأخرى.
• أكسدة الكحول الثانوي إلى الكيتونات ليست مهمة في الغالب لأنها تقلل الظهر إلى الكحول الثانوي.
• مجموعة الكحول الثانوية أكثر قطبية وأكثر وظيفية، ومن المرجح أن تكون مرتبطة من جزء الكيتوني.

مسارات التحويل الحيوي التأكسدية الأخرى

1. تفاعلات التحويل إلى أروماسية التأكسدية على سبيل المثال ، مشتق البروجسترون norgestrel.
2. تفاعلات إزالة الهلجنة التأكسدية على سبيل المثال، عامل التخدير المتطاير هالوثان.

ردود الفعل الاختزالية

• تلعب عملية الاختزال دورًا مهمًا في عملية التمثيل الغذائي للعديد من المركبات التي تحتوي على مجموعة الكربونيل والنيترو والآزو.
• ينتج عن الاختزال الحيوي لمركبات الكربونيل مشتقات كحولية، بينما ينتج عن اختزال النيترو والآزو مشتقات أمينية.
• أجزاء الهيدروكسيل والأمين في المستقلبات أكثر عرضة للاقتران من المجموعات الوظيفية للمركبات الأم.
• لذلك، تسهل العمليات الاختزالية، على هذا النحو، إزالة الدواء.

الحد من الألدهيدات والكيتونات

• تختزل الألدهيدات إلى كحوليات أولية.
• يختزل الكيتونات إلى كحوليات ثانوية.
• تتوسط التفاعلات بواسطة إنزيمات Aldo-Keto reductase
• غالبًا ما يؤدي الاختزال الحيوي للكيتونات إلى إنشاء مركز غير متماثل وبالتالي ينتج عنه إيزوميران فراغيان محتملان.