Tumör, tumörimmunologi, diagnostik och behandling

Distinkta och komplementära egenskaper hos cancerceller som ger en överlevnadsfördel och driver fram selektion av mer maligna tumörceller.

En benign tumör har högt differentierade celler som liknar de normala och omgivande specialiserade cellerna i vävnaden. Den växer avgränsat och metastaserar aldrig. En malign tumör kan vara lågt differentierad eller helt dedifferentierad och kan metastasera.

En metastas är en sekundärtumör som bildas av celler från primärtumören men som inte har någon fysisk kontakt med primärtumören.

En malign tumör är en tumör som är pleiomorf, diffust avgränsad, växer invasivt och destruktivt, och har en snabb tillväxttakt. Den uppvisar även apoptotiska och nekrotiska celler på grund av lokal syrebrist.

En möjlig konsekvens av en malign tumör är att den metastaserar, vilket innebär att den sprider sig till andra delar av kroppen. Dock finns det vissa maligna tumörer som inte metastaserar, men sprider sig invasivt och aggressivt i närheten av den ursprungliga tumören.

Ett vanligt kännetecken för en malign tumör är att den innehåller många mitoser, vilka ofta är abnorma.

Det finns 6 hallmarks of cancer.

1. Ständig tillväxtstimulering
2. Förlorad tillväxthämning
3. Invasiv och metastasering
4. Oändlig replikation
5. Angiogenes
6. Upphävs celldöd

Vanligast -> mindre vanlig Prostatacancer Bröstcancer Hudcancer Tjocktarmscancer Malignt melanom Lungcancer

Lungcancer

Cancer uppstår av DNA-skada.

DNA-skada

• Slumpmässigt
• Nedärvd

Mutagen är ett ämne som orsakar DNA-skada

• Direktverkande
• Indirekt verkande, ämnet modifieras av cytokrom p-450 enzymer

Carcinogen är ett ämne som kan orsaka cancer

• Mutagen
• Andra ämnen, tex HPV16/18, asbest

Första mutation = tumörinitiering Därefter ackumulering av mutationer = tumörprogression

Antigen slumpässigt eller nedärvd

Mutagen är ett ämne som kan orsaka DNA-skada och det kan vara direktverkande eller indirektverkande och ämnet modifieras av cytokrom P-450 enzymer

Carinogen är ett ämne som kan orsaka cancer och detta kan vara mutagen eller andra ämnen så som HPV16/18 eller exempelvis asbest

Ett mutagen är ett ämne som kan orsaka till DNA-skada antingen direktverkande eller indirektverkande. Carcinogen är ett ämne som kan orsaka cancer och det kan vara antingen mutagen eller andra ämnen.

UVB

Joniserande strålning som gammastrålning

Joniserande strålning som radon

Lungcancer, bröstcancer, tjock/ändtarmscancer, prostatacancer och magsäckscancer.

UVB

UVB

Cancerutvecklingen sker stegvis genom ackumulering av komplementära driver-mutationer

Driver mutationer bidrar direkt till tumörutveckling och uppstår ofta spontant men kan vara ärftligt.

Passengermutationer är mutationer i cancerceller som inte bidrar till cancerutveckling.

Passengermutationer är ofta vanligare än drivermutationer i en tumör

Proto-onkogen som vid mutation blir en onkgen Tumörsuppressorgen Övervakningsgen MicroRNA

Proto-onkgen som vid mutation blir till onkgen Tumörsuppressorgen Övervakningsgen MicroRNA

Tumörsupressorgen ger upphov till cancer genom en inaktiverande mutation och kräver ofta att båda alleler muteras

Det betyder att de är dominanta och dosberoende.

Det finns många alternativa gener som kan muteras i varje steg och detta ger oändliga kombinationer och resulterar i att de flesta tumörformer är mycket heterogena mellan patienter

Anledningen till detta är att tumörprogression sker i flera steg där varje drivermutation ger upphov till en klonal expansion. Bland dessa celler uppstår ytterligare drivermutationer följt av expansion. Denna process gör att den slutliga maligna tumören består av många olika kloner av celler med olika egenskaper

Tumörprogression som sker i flera steg där varje drivermutation ger upphov till en klonal expanssion.

Mikromiljön så som skillnader i syretryck eller tillgången på tillväxtstimulerande faktorer.

Cancerstamceller.

Heterogeniteten uppstår som en kombination av klonal selektion, mikromiljö och cancerstamceller

Ständigt tillväxtstimulering Förlorad tillväxthämning Metastasering och invasion Oändlig replikation Angiogenes Upphävd celldöd

Ständig tillväxtstimulering Förlorad tillväxthämning Oändlig replikation Upphävd celldöd

E2F

RB blir inaktivt och frisätter E2F

P16-INK4a

Cykliner

Cyklinstimulerande faktorer

Vid haploinsufficienta mutationer i p53 är punktmutationer i den DNA-bindande domänen av p53 vanligast.

På grund av att haploinsufficienta mutationer i p53 är så vanliga medför detta att p53 ofta är överuttryckt i cancer.

Att övervaka cellens interna status och endast tillåta celldelning om alla vitala funktioner är intakta.

MDM2

p53 frigörs som tetramiserar och agerar som en transkriptionsfaktor.

Haploinsufficienta mutationer

Att ena allelen är muterad och den andra allelen är inaktiverad

MDM2 är ett p53-specifikt ubiquitin E3 ligase som leder till nedbrytning av p53

Vid stress-signaler inaktvieras MDM2 och det leder till ackumulering och aktivering av p53

p14-arf hämmar MDM2 och därmed aktiveras p53

De flesta mutationer i p53 är dominant-negativa

I de flesta fall har immortala cancerceller ett uppregelrat uttryck av telomeras vilket möjliggör återuppbyggnad av telomerer.

Angiogenes är en tidig händelse under tumörutveckling.

Tumörceller eller stromaceller kan antingen bli hypoxiska eller aktivera RAS/MYC (onkogenstimulering) vilket leder till aktivering av HIF1 som är en TF för VEGF. VEGF uppregleras och leder till nybildning av kärl.

Thrombospondin-1 inhiberar angiogenic swift

Inaktiverande mutationer bidrar till angiogenic swift

Tumörkärl har ofta dåligt sammanfogade endotelceller och kan sakna pericyter.

Cytostatika har svårare att nå ut till tumören.

Cancercellerna minskar sin polaritet, cell-cell kontakt, celldelning och ökar sin motståndskraft mot apoptos.

EMT (epitelial mesenkymal transformation)

Lokal invasion

MET

T-regulatoriska celler (T-reg) Myeloid derived supressor cell (MDSC)' Tumor associated macrophages (TAM), dessa är M2 makrofager

IL-10 från T-reg TGF-beta från både stromalceller och tumörceller IDO (Indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase) som produceras av icke-aktiverade dendritiska celler vilket leder till tryptofan katabolism Arginase 1 (arg1) som produceras av TAM (M2 makrofager) vilket leder till arginin katabolism

Reactive oxygen species Reacite nitrogen speicies Toxiska metabolier Låg pH

Tumören bildar via stromaceller mycket ECM som stänger ut T-celler. Förutom ECM produceras även fibroblaster och dysfunktionella endotelceller i blodkärlen.

Tumörceller kan själva uttrycka molekyler som gör att T-celler inaktiveras exempelvis PDL-1 vilket interagerar med PD-1 på T-cellen och fungerar som en co-inhibitorisk interaktion som får T-cellen att stänga av sin aktivitet och bli anergisk.

Tumörceller som inte uttrycker MHC-I

För att undkomma NK-cellattack

genom att uppreglera HLA-G

de kan kännas igen av NK-celler

Checkpoint hämmare CAR T-celler Onkolytiska virus

CTLA-4 på T-cellen tävlar mot CD28 på T-cellen för att binda till B7 familjen (CD80/86). CTLA-4 har högre affinitet och efter bindning nedregleras T-cellsaktivitet.

Det är en immunchekpoint hämmare som är en antikropp och bryter bindningen mellan CTLA-4 och B7 genom att inhibera CTLA-4. Det motverkar den negativa inhiberingen från CTLA-4 och därmed låter T-cellen vara aktiv.

Ipilimumab är en checkpoint hämmare. Konsekvensen är att T-cellerna attackerar kroppsegna celler. Detta sker pga ipilimumab leder till en allmän T-cellsaktivering vilket ger en autoimmun effekt. T-cellerna kommer att attackera egen vävnad framför allt i mag-tarmkanalen.

Pseudoprogression innebär att tumören initialt eller under den första tiden med behandling kan se ut att växa beroende på att immunceller infiltrerar tumören och gör att den sväller.

En effekt av immuncheckpoint-hämmare där tumören initialt ser ut att växa på grund av immuncellinfiltration

Att hjälpa kroppens egna immunceller att attackera tumören

På grund av immuncellinfiltration som får tumören att svälla

Antikroppar mot PDL-1 eller PD-1. Denna behandling är bättre då det inte aktiverar lika många T-celler och därmed minskar den autoimmuna reaktiviteten. En annan faktor är att PD1 uttrycks senare än CTLA-4 och blockerar i tumörens mikromiljö.

Eftesom att patienter måste ha aktiverde T-celler som har en förmåga att känna igen tumören för att behandöingen ska ha någon effekt.

Refraktärt melanom, småcellig lungcancer, njurcancer, bröstcancer, hodgkins lymfom.

Onkolytiska virus

Med checkpoint hämmare.

Man riktar sig mot tumörkärl och tumörstromat och underlättar för T-celler som kan infiltrera mikromiljön i tumören för att patienten ska svara på immuncheckpoint hämmare.

Man använder sig av onkolytiska virus.

CART-celler är T-celler som man plockar ut ur patienten och modifierar på genetisk väg så att de uttrycker en CAR-molekyl vilket är en chimär antigenreceptor som känner igen tumörantigen på tumörceller. CAR-molekylen bildas genom fusion av den intracellulära delen från en TCR med den antigenbindande delen på en antikropp.

CART-celler kan attackera tumörceller oberoende av vilken HLA som finns

En T-cell som har en chimär antigenreceptor med ett antikroppfragment på ytan

Protein och glykolipider på ytan av tumörceller

CART-celler kan attackera tumörcellen oberoende av vilken HLA som finns

Den består av en extracellulär antigenigenkännande domän, en variabel del av antigenbindande delen från en antikropp. Detta är länkad via en spacer som är bunden med en transmembranöst domän som binder intracellulärt till ko-stimulatoriska molekyler och CD3z-kedja från en T-cell.

CD19

Tumörstadium är ett mått på hur lång tid tumören tillvuxit och hunnit sprida sig vid tidpunkten för diagnos

Staging är stadieindelning där man tittar på primärtumören och metastaser. Primärtumrören: man tittar på storlek/invasionsdjup samt förhållande till omgivande vävnader och organ.

Metastaser: man tittar på tumörspridning till lymfkörtlar (lymfogen metastasering) smat om tumören har spridit sig till andra organ (hematogen)

Staging är malignitetsgradering och syftet är att bedöma om tumören har låg eller hög malignitetsgrad.

Man tittar på 3 saker: Cellens morfologi: cellatypi Cellens differentieringsgrad: låg eller hög differentiering Proliferationsgraden: Tumörens tillväxt