Système HLA et CMH chez l'Homme

Introduction

• Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est un ensemble de gènes qui contient plus d'une centaine de gènes codant pour des protéines impliquées dans la réponse immunitaire.
• Les produits de ces gènes sont à l'origine de différences importantes entre individus de même espèce.
• Ces différences allogéniques sont responsables de phénomènes de rejets de greffe entre sujets histo-incompatibles.
• Le système CMH est décrit chez toutes les espèces de mammifères étudiées à ce jour.
• Chez l'Homme, le système CMH est appelé système HLA.

Organisation générale de la région du CMH

• Le CMH est localisé sur le bras court du chromosome 6, bande p21.3.
• Il représente environ 1/1000ème du génome humain.
• Les gènes du CMH sont regroupés en deux principales régions : la région CMH de classe I et la région CMH de classe II.
• La région CMH de classe III ne code pas pour des molécules HLA.

Région HLA classe I

• Située en position télomérique.
• Contient environ 20 gènes.
• Principaux gènes : HLA A, HLA B, HLA C, HLA E, HLA F, HLA G.
• Code pour les molécules HLA I classiques : HLA A, B, et C.
• Code pour les molécules HLA I non classiques : HLA E, F, et G.

Région HLA classe II

• Située en position centromérique.
• Contient environ 32 gènes.
• Principaux gènes : HLA DR, HLA DQ, HLA DP.
• Code pour les molécules HLA II : DR, DQ, et DP.

Région HLA classe III

• Située entre les loci B et DR.
• Contient environ 30 gènes.
• Code pour des molécules impliquées dans la réponse immunitaire (C2, C4, TNFα, TNFβ), et pour les protéines du choc thermique (Hsp 70).

Transmission des haplotypes

• Les gènes du CMH sont transmis en bloc, c'est-à-dire que les deux allèles d'un gène du CMH sont hérités ensemble d'un parent.

• Exemples de transmission d'haplotypes :

  • Père : A1 B51 DR15 (a) A2 B8 DR18 (b)
  • Mère : A3 B7 DR13 (c) A2 B8 DR11 (d)

• 4 combinaisons haplotypiques possibles :

  • A1 B51 DR15 (a) et A3 B7 DR13 (c)
  • A1 B51 DR15 (a) et A2 B8 DR11 (d)
  • A2 B8 DR18 (b) et A3 B7 DR13 (c)
  • A2 B8 DR18 (b) et A2 B8 DR11 (d)

• HLA identiques : deux haplotypes en commun (25% de probabilité).

• HLA semi-identiques : un haplotype en commun (50% de probabilité).

• HLA différents : aucun haplotype en commun (25% de probabilité).

Caractéristiques des gènes du CMH

• Polymorphisme important : de nombreux allèles différents existent pour chaque gène.

• Déséquilibre de liaison : certaines combinaisons alléliques sont plus fréquentes que celles prédites par le hasard.

• Exemples de déséquilibre de liaison :

  • A1 B8 DR3 (Caucasoïdes)
  • A3 B7 DR2 (Nord de l’Europe)

Gènes et molécules HLA

Molécules HLA de classe I

• Code pour les molécules HLA I, qui sont des glycoprotéines transmembranaires.
• Structure :
  • Chaine α avec 3 domaines extracellulaires (α1, α2, α3).
  • Chaine β2-microglobuline (β2m) associée à la chaîne α.
• Le domaine α1 et α2 forment une cavité à peptide qui fixe des peptides de 9 AA d'origine cytosolique.

Molécules HLA de classe II

• Code pour les molécules HLA II, qui sont des glycoprotéines transmembranaires.
• Structure :
  • Chaine α avec 2 domaines extracellulaires (α1, α2).
  • Chaine β avec 2 domaines extracellulaires (β1, β2).
• Le domaine α1 et β1 forment une cavité à peptide qui fixe des peptides de 15-25 AA, généralement d'origine extracellulaire.

Distribution tissulaire des molécules HLA

Molécules HLA de classe I

• Expression ubiquitaire, à la surface des cellules nucléées et des plaquettes.
• Leur expression est augmentée par les cytokines INFα, β, γ, et TNFα.

Molécules HLA de classe II

• Expression constitutive et restreinte aux CPA : cellules dendritiques, lymphocytes B, et macrophages.
• Expression constitutives et restreinte aux cellules myéloïdes, érythroblastiques, et cellules de l'épithélium thymique.
• Exprimées après activation sur l'endothélium vasculaire et les lymphocytes T.
• Elles ne sont pas exprimées au niveau des plaquettes.
• Leur expression est augmentée par les cytokines INFγ, TNFα, IL-4, IL-10.

Fonctions des molécules HLA

• Présentation des antigènes aux lymphocytes T.
• Implication dans la reconnaissance "soi" et "non-soi" par le système immunitaire.
• Contrôle du rejet de greffe.
• Rôle dans les maladies auto-immunes.
• Rôle dans certaines maladies infectieuses.

Éléments supplémentaires

• Le polymorphisme des gènes du CMH est à l'origine de la diversité des réponses immunitaires entre les individus.
• Les molécules HLA sont impliquées dans de nombreuses maladies humaines.
• La compréhension du système CMH est essentielle pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le domaine des greffes, des maladies auto-immunes, et des infections.

Découvrez le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et son rôle crucial dans la réponse immunitaire. Cette évaluation couvre la structure de la région CMH et la classification des molécules HLA. Explorez les aspects génétiques et fonctionnels du système chez l'Homme et son importance pour les greffes.