Système de Gestion de la Qualité Pharmaceutique

Système de Gestion de la Qualité

• La qualité est un critère essentiel pour les laboratoires pharmaceutiques qui doivent garantir et améliorer la qualité des médicaments.
• Selon le Code de la Santé Publique, un médicament est une substance ou composition aux propriétés curatives/préventives, utilisée pour diagnostiquer, restaurer, corriger ou modifier les fonctions physiologiques.
• Un médicament ne doit pas être considéré comme un produit de consommation courante ni nuire à la santé.
• L'Assurance Qualité est un service essentiel pour la sécurité des médicaments en laboratoire pharmaceutique.
• Une unité de production d'eau pour préparations injectables doit respecter les spécifications réglementaires de la pharmacopée, des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) et les recommandations de production, de stockage et de distribution.

Définition de la Qualité

• La norme internationale NF EN ISO 9000:2000 définit la qualité comme "l'aptitude d'un ensemble des caractéristiques intrinsèques à satisfaire des exigences".
• Cette norme remplace la norme NF ISO 8402:1995, qui définit la qualité comme "l'ensemble des propriétés et caractéristiques d'un produit ou service qui lui confère l'aptitude à satisfaire des besoins exprimés ou implicites".
• La norme ISO 9000 a été mise à jour en 2005.
• La définition de la qualité inclut la satisfaction des besoins du client (exprimés et implicites) et la conformité du produit ou du service.
• L'objectif de la qualité est de garantir la conformité du produit ou du service aux exigences et d'atteindre les objectifs opérationnels.
• Les industriels doivent concevoir des produits répondant aux attentes des clients et respecter les spécifications.

Missions de l'Assurance Qualité

• Les règles de base de l'assurance qualité sont d'écrire ce que l'on doit faire, faire ce que l'on a écrit, écrire ce que l'on fait, garder la trace, vérifier ce qui est fait et progresser.

Établissement Pharmaceutique et Pharmacien Responsable

• L'article L.5124-1 du Code de la Santé Publique (CSP) stipule que la fabrication, l'importation, l'exportation, la distribution en gros de médicaments et l'exploitation de spécialités pharmaceutiques sont réservées aux établissements pharmaceutiques.
• Une entreprise pharmaceutique doit être détenue ou dirigée par un pharmacien.
• Selon le chapitre 1 de la gestion de la qualité des BPF, le pharmacien est responsable de la production de médicaments adaptés et conformes aux exigences de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).
• Les patients ne doivent pas être exposés à des risques liés à la sécurité, la qualité ou l'efficacité des médicaments.

Textes de Référence

• L'industrie pharmaceutique utilise des référentiels réglementaires (textes de loi) et non opposables (recommandations).

Référentiels Réglementaires ou Opposables

• Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) sont un ensemble de règles garantissant la sureté, l'identification et la pureté des médicaments.
• Les BPF définissent les éléments permettant d'assurer la qualité des médicaments et l'assurance qualité et leur application est contrôlée par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM).
• En Europe, les BPF ont été définies pour la première fois au niveau communautaire avec la directive 91/3561 CEE.
• La directive 2003/94/CE du 8 octobre 2003 a établi les principes et lignes directrices des BPF concernant les médicaments à usage humain.
• La version des BPF publiée au bulletin officiel n°2011/8bis intègre la gestion du risque qualité.

Current Good Manufacturing Practises (cGMPs)

• Les "Current Good Manufacturing Practises" (cGMPs) sont en vigueur aux États-Unis et émis par la Food and Drug Agency (FDA).
• Deux textes fondamentaux du "Code of Federal Regulations (CFR)" sont applicables : 21 CFR 210 et 21 CFR 211.
• Les cGMPs traitent des méthodes de travail, de contrôle et des équipements pour atteindre la qualité.

La Pharmacopée

• La pharmacopée est une norme pharmaceutique uniformisant la composition des médicaments.
• La conformité d'un produit à une monographie définit un niveau de qualité, conformément à l'article R5001 du Code de la Santé Publique.
• Elle comprend la nomenclature des drogues et des médicaments, une liste des dénominations communes, les caractères des médicaments et les méthodes d'essai et d'analyse.
• La pharmacopée française possède des spécificités nationales et recueille les textes et monographies nationales en complément de la pharmacopée européenne.
• La pharmacopée européenne est élaborée par la Commission Européenne de Pharmacopée sous l'égide de la Direction Européenne de la Qualité du Médicament (DEQM).
• La première version de la pharmacopée européenne date de 1964.
• L'U.S Pharmacopeial Convention (USP) est la pharmacopée américaine, qui définit les standards de qualité et de pureté des matières premières et des spécialités pharmaceutiques.

Référentiels Non Opposables

• Les normes sont éditées par l'Association Française de NORmalisation (AFNOR) (françaises).
• Les normes européennes proviennent du Comité Européen de Normalisation (CEN).
• Les normes internationales sont établies par l'ISO (International Organization for Standardization).
• Un référentiel international uniformise les pratiques industrielles afin de satisfaire un standard de qualité.

Qualité dans l'Industrie Pharmaceutique

• La qualité est définie dans le chapitre premier des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ou "current Good Manufacturing Practises" (cGMP).
• La gestion de la qualité consiste à produire des médicaments sans exposer les patients à des risques liés à la sécurité, la qualité ou l'efficacité.
• L'assurance qualité doit couvrir tout ce qui peut impacter la qualité du produit fini.
• Une politique de qualité performante garantit que les médicaments sont produits conformément à l'autorisation de mise sur le marché.
• Le management de la qualité est un concept intégré à tous les niveaux de la production du médicament.
• L'assurance qualité permet de produire des médicaments conformes aux normes et aux référentiels réglementaires, assurant que les médicaments fabriqués sont conformes et de qualité requise.
• Le contrôle qualité procède à l'échantillonnage et aux contrôles analytiques et juge de la conformité des matières premières, des articles de conditionnement et des produits finis.
• L'assurance qualité joue un rôle majeur à tous les niveaux de la production pharmaceutique jusqu'à la libération des produits finis.

Prérogatives et Champs d'Action de l'Assurance Qualité

• L'assurance qualité (AQ) s'assure que toutes les activités de l'entreprise sont conformes aux exigences réglementaires des BPF.
• Les missions principales de l'AQ sont la vérification de la conformité des dossiers de lot, la gestion et la rédaction de procédures, la qualification des équipements et la validation des procédés, le suivi métrologique, le traitement des non-conformités et des réclamations.

Revue Annuelle Qualité Produit

• La Revue Annuelle Qualité Produit est une revue périodique concernant les médicaments soumis à une autorisation de mise sur le marché.
• Son objectif est de vérifier la répétabilité des procédés, la pertinence des spécifications, d'identifier les évolutions et d'améliorer les produits et les procédés.
• La revue comprend également la revue des dossiers de lots, la formation aux BPF des nouveaux arrivants et la réalisation d'audits internes.

Qualification et Validation

• La qualification des équipements et la validation des procédés sont des enjeux majeurs de la qualité pharmaceutique.
• Tout fabricant doit fournir un travail de validation pour démontrer que les aspects critiques des opérations sont contrôlés.
• Une procédure de "change control" doit maîtriser les modifications susceptibles d'affecter la qualité du produit.
• L'activité de validation est définie et documentée par le Plan Directeur de Validation (PDV).
• La réglementation impose la rédaction d'un protocole des activités de qualification et de validation, une analyse de criticité et un rapport présentant les résultats.
• La validation permet d’assurer la maîtrise qualitative du processus et de rationaliser les coûts.

Définition de la Validation

• La validation est définie comme "l'établissement de la preuve documentée en conformité avec les principes de Bonnes Pratiques de Fabrication, que la mise en œuvre ou l'utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou produit, activité ou système, permet réellement d'atteindre les résultats escomptés".
• La validation consiste à établir une preuve écrite avec un haut degré d'assurance.

Réglementation de la Validation

• La validation est une composante obligatoire de l'assurance qualité du médicament selon les BPF et les GMP.
• Les concepts de la validation sont décrits dans le chapitre 5 "Production" et la Ligne Directrice 15 "Qualification et Validation".
• Le chapitre 5 "production" comprend 4 recommandations pour la validation.
• Ligne Directrice 15 "Qualification et Validation" décrit les principes de la qualification et de la validation.
• Les fabricants doivent définir le travail de validation afin de démontrer qu'ils contrôlent les aspects critiques de leurs opérations et les changements aux installations doivent être validés.
• La ligne directrice 15 décrit la documentation, les processus et les approches de validation.
• Les exigences et les principes sont applicables à la fabrication de formes pharmaceutiques et couvrent la validation initiale, modification et la revalidation.
• La validation doit s'effectuer avant la distribution, ou exceptionnellement en cours de production de routine, ou pour les procédés en service depuis longtemps.
• Les installations, systèmes et équipements doivent être qualifiés et les méthodes d'essais analytiques doivent être validées.
• Le personne doit être formé.

Méthodologie d'une Validation

• Les activités de validation doivent être planifiées et documentées dans un plan directeur de validation (PDV).
• La validation doit être effectuée sur équipements qualifiés et par un personnel formé.
• Le PDV doit décrire la politique de validation, la structure organisationnelle, les installations, systèmes et équipements à valider, le format de la documentation, la planification et la programmation et la maîtrise des changements et les références aux documents existants.

Protocole de Validation

• Le protocole de validation est un résumé décrivant la manière dont la validation doit être effectuée.
• Il identifie les étapes critiques, les paramètres à suivre, le plan d'échantillonnage et les critères d'acceptation.
• Il comprend une description du processus, la liste des MP et des équipements entrant dans le procédé.
• La validation exige une collaboration entre les différents services (production, engineering, assurance et contrôle de la qualité).

Avantages de la Validation

• La validation présente une maîtrise des technologies, une réduction des risques financiers, une réduction du risque de non-conformité à la réglementation, l’assurance que le produit fabriqué présente les spécifications prédéfinies et augmentation de la productivité.

Validation des Procédés

• La validation des procédés de fabrication doit démontrer qu'un procédé fournit un produit de qualité et conforme aux spécifications.
• La validation porte sur trois lots de taille commerciale et doit être maîtrisée en amont.
• La validation des méthodes d'analyse, du nettoyage et des systèmes informatisés.
• Les risques de contamination croisée doivent être contrôlés et la contamination microbiologique étudiée.

Méthodologies de Validation des Procédés

• La validation prospective accompagne le projet de sa conception jusqu’à sa mise en service.
• La validation concomitante se déroule pendant la production.
• La validation rétrospective valide des procédés utilisés en routine mais non validés.

Qualification des Équipements

• La qualification des équipements est un prérequis pour valider les procédés et maîtriser les risques liés à l'utilisation d'un équipement.
• Le PDV définit une matrice de qualification et associe une analyse de risques.
• La qualification porte sur les locaux, les utilités industrielles, les équipements de production et de contrôle qualité.
• La rédaction et l'approbation d'un protocole de qualification sont nécessaires avant les tests.
• Les fiches de test contiennent les informations nécessaires et les critères d'acceptation sont définis au préalable.
• La qualification standard d'un équipement se base sur les étapes de qualification de conception (QC), d'installation (QI), opérationnelle (QO) et de performances (QP).

Qualification de Conception

• La conception d’un équipement doit être vérifiée aux BPF et conforme au cahier des charges.
• La qualification doit vérifier la prise en compte des besoins utilisateurs et des requis réglementaires selon l'approche des 5M (matière, moyen, main d'œuvre, milieu et méthode).
• La maîtrise des prérequis est vérifiée par la transposition technique des éléments critiques pour maîtriser les risques.

Qualification de l'Installation

• La qualification d'installation est réalisée sur des équipements neufs ou modifiés.
• Elle collecte des données pour s'assurer de la conformité de l'installation aux spécifications.
• Les tests associés sont réalisés sans fonctionnement pour vérifier l'intégrité, l'exactitude des plans, la présence documentation et des matériaux.

Qualification Opérationnelle

• La qualification opérationnelle correspond à la mise en fonctionnement du système sous utilités.
• Les non-conformités bloquantes de QI doivent être soldées avant de passer en QO.
• Les tests permettent de tester l'appareil après sa mise en service et simuler des évènements.
• Les tests permettent de garantir la sécurité pharmaceutique des médicaments.

Qualification des Performances

• La qualification des performances se déroule après QI et QO et dans des conditions d'utilisation de routine.
• Elle nécessite une formation adaptée du personnel et un plan de maintenance préventive.

Revalidation

• La revalidation est le renouvellement de la validation du process pour démontrer que les changements ne comportent aucun risque.
• Il existe deux catégories principales de revalidation lorsqu'il y a en processus ou revalidation périodique régulière.

Procédure de Change Control ou de Maîtrise

• La réglementation impose des dispositions en cas de modification du matériel de production, de l'environnement, de la méthode de production ou de tout autre changement susceptible d'influencer la qualité.
• L'impact d'une modification doit être étudié, la maîtrise des changements statue sur la requalification ou la revalidation.
• Une demande de change control définit l'étendue de la modification.
• Une proposition de modification est soumise et évaluée, intégrant une évaluation du coût et des délais.

Gestion des Actions Correctives et Préventives

• La gestion des actions correctives et préventives (CAPA) est liée aux bonnes pratiques de fabrication.
• La démarche s'inscrit dans l'amélioration continue de la qualité.
• L'identification de situations à risque doit engendrer des mesures préventives.
• Une non-conformité ou un écart doivent être associés à des propositions d'amélioration.
• Si une action touche le matériel, une évaluation de la qualification existante est nécessaire.
• Une requalification est réalisée si la modification a un impact.