Simpaticomiméticos y Transmisión Adrenérgica

Simpaticomiméticos

• La noradrenalina es el principal neurotransmisor en el sistema nervioso simpático periférico.
• La adrenalina se libera principalmente en la médula suprarrenal.
• La capacidad de los simpaticomiméticos para generar respuestas farmacológicas varía según el receptor adrenérgico.
  • Alfa-adrenérgicos: noradrenalina > adrenalina > isoproterenol
  • Beta-adrenérgicos: isoproterenol > adrenalina > noradrenalina
• Los antagonistas selectivos de los receptores adrenérgicos son:
  • Alfa-adrenérgicos: fentolamina y ergotamina
  • Beta-adrenérgicos: propanolol e isoproterenol

Transmisión Adrenérgica

• Las catecolaminas endógenas (dopamina, adrenalina y noradrenalina) tienen un grupo aromático catecol o 3,4-hidroxifenilo.

Síntesis de Catecolaminas

• Hidroxilación de L-tirosina con tirosina-hidroxilasa produce L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA).
• Descarboxilación de L-DOPA con dopa-descarboxilasa ocurre en el citoplasma generando dopamina.
• Hidroxilación de la dopamina en la cadena lateral, mediada por dopamina-beta-hidroxilasa (DBH), produce noradrenalina que requiere transporte vesicular.
• Metilación de noradrenalina con feniletanolamina-N-metiltransferasa (FNMT) crea adrenalina.
• El paso limitante es la conversión de L-tirosina en L-DOPA, regulada por la tirosina-hidroxilasa, que aumenta con estimulación del SNS y disminuye con niveles tisulares altos de catecolaminas.

Almacenamiento de Catecolaminas

• Se almacenan en vesículas de núcleo denso en concentraciones altas (1 Molar).
• Forman un complejo intravesicular con ATP y cromagrinas.
• También se almacenan ascorbato y neuropéptidos (tipo opioide).
• Las catecolaminas polares penetran el interior vesicular gracias a su ambiente ácido, creando un gradiente de protones que facilita el trabajo del transportador de aminas que requiere Mg2+ y ATP.
• La reserpina bloquea selectivamente este transportador, reduciendo gradualmente los depósitos de catecolaminas.

Liberación de Catecolaminas

• Ocurre por exocitosis hacia el espacio sináptico en las uniones neuroefectoras simpáticas o al torrente circulatorio en la médula suprarrenal.
• Está regulado por el complejo SNARE.
• Los receptores presinápticos alfa2 regulan la entrada de Ca2+ a través de canales de calcio sensibles a voltaje. Los agonistas alfa2 (clonidina) frenan la liberación de neurotransmisores al disminuir las corrientes de calcio.
• Los receptores presinápticos purinérgicos y opioides también frenan la liberación de catecolaminas.
• Por otro lado, los receptores presinápticos beta-adrenérgicos facilitan la liberación de catecolaminas.
• El estímulo secretor, como la despolarización y la apertura de canales de Ca2+, da lugar a la fusión de la membrana de la vesícula con la membrana celular, liberando el contenido vesicular (catecolaminas, ATP, cromograninas y neuropéptidos) en milisegundos.
• Algunas aminas simpaticomiméticas de acción indirecta (tiramina, anfetamina) pueden desplazar las catecolaminas de sus lugares de almacenamiento.

Eliminación de Catecolaminas:

Recaptación Tisular y Degradación Metabólica

Sistema de Recaptación Tipo 1

• La noradrenalina liberada es recaptada por un transportador en la plasmalema de la terminal nerviosa simpática.
• Este transporte es activo, requiere Na+, es saturable y competitivo, y va contra gradiente de concentración.
• El bloqueo de este sistema (cocaína, desipramina) potencia los efectos fisiológicos de la estimulación sináptica.

Sistema de Recaptación Tipo 2

• Recaptura noradrenalina y otras aminas en células no neuronales (músculo liso, cardíaco, endotelio, glía).
• Tiene mayor capacidad pero menor afinidad que el tipo 1.

Monoaminooxidasa (MAO)

• Se localiza en neuronas noradrenérgicas, hígado y epitelio intestinal.
• Convierte las catecolaminas en su aldehído correspondiente, que luego es metabolizado por la aldehído-deshidrogenasa en ácidos carboxílicos.
• En terminaciones simpáticas, puede regular el contenido de dopamina y noradrenalina.
• La inhibición de la enzima aumenta la reserva de noradrenalina.

Catecol-O-metiltransferasa (COMT)

• Se localiza en tejido neuronal y no neuronal.
• Metila uno de los grupos catecol produzciendo un derivado metoxi.
• La metilación de adrenalina produce metanefrina, y la de noradrenalina produce normetanefrina.

Clasificación de Aminas Simpaticomiméticas

Agonistas Directos

• Actúan directamente sobre los receptores adrenérgicos.
• No se modifican por reserpina y se potencian por cocaína y denervación quirúrgica.
• Metoxamina e isoproterenol no se potencian por que no tienen afinidad por el sistema de recaptación 1.

Agonistas Indirectos

• Aumentan los efectos del neurotransmisor mediante mecanismos que no implican la activación directa de los receptores adrenérgicos, como la inhibición de la recaptación (cocaína), el incremento de la liberación fisiológica (tiramina, cocaína) o la inhibición del metabolismo (pargilina, entacapona).

Agonistas Mixtos

• Actúan tanto sobre los receptores como sobre la terminación nerviosa adrenérgica, liberando noradrenalina endógena (efedrina, anfetamina, dopamina, metanfetamina, metaraminol).

Receptores Adrenérgicos

• Se ubican en la membrana celular, actuando sobre la adrenalina y noradrenalina tanto en el SNC como en el sistema nervioso periférico.

Receptores Alfa-Adrenérgicos:

Subtipo alfa1:

• Ubicado principalmente en el SNC (función excitadora) y sistema nervioso periférico (función mediador de contracción).
• Media funciones como la glucogenólisis y liberación de K+ en el hígado, efecto inotrópico positivo en el corazón, relajación en el músculo gastrointestinal y disminución de la secreción en las glándulas salivales.
• Estimula la enzima fosfolipasa C, catalizando la transformación de PIP2 en IP3 y DAG.
• DAG activa la PKC, mientras que IP3 libera Ca2+ de los depósitos intracelulares.

Subtipo alfa2

• Ubicados en el SNC y el sistema nervioso periférico, con funciones inhibitorias.
• Se localizan presinápticamente (inhibiendo la liberación de más neurotransmisores) y postsinápticamente (causando agregación plaquetaria y vasoconstricción).
• Inhiben el sistema adenilciclasa, disminuyendo la concentración de AMPc intracelular.

Subtipos Beta-Adrenérgicos:

Subtipo beta1

• Postsinápticos.
• Incrementan la fuerza y la velocidad de contracción del corazón
• Agregación plaquetaria
• Secreción de amilasa en las glándulas salivales.
• Relajación del tubo GI (excepto esfínteres).

Subtipo beta2

• Postsinápticos.
• Causan vasodilatación, broncodilatación, relajación del tubo GI, temblor muscular, glucogenólisis hepática e inhibición de liberación de histamina por mastocitos.
• Presinápticos, facilitan la liberación de noradrenalina.

Subtipo beta3

• Ubicado en tejido adiposo, inducen cambios en el metabolismo energético (lipólisis y termogénesis).

Subtipo beta4

• Ubicados en tejido cardíaco, incrementan la fuerza y la velocidad de contracción del corazón.
• La activación estimula el sistema adenililciclasa, mediada por proteínas Gs o por inhibición de las proteínas Gi
• Produce un aumento de la concentración de AMPc intracelular y así activan proteincinasas que regulan una función

Fármacos Simpaticomiméticos:

Aminas Simpaticomiméticas de Acción Directa: Adrenalina

• Molécula polar, inactiva por vía oral, absorción lenta subcutánea y rápida intramuscular.
• Semivida corta, biotransformada por COMT y MAO. Inestable en solución alcalina.
• Agonista potente de receptores alfa y beta.
• Causa vasodilatación en músculos y coronarias, taquicardia refleja, y acción directa sobre el nódulo sinusal.
• Aumenta la frecuencia cardíaca, velocidad de conducción y fuerza de contracción.
• Produce dilatación bronquial y relajación gastrointestinal.
• Aumenta glucosa y ácido láctico en sangre, influye en la liberación de insulina y participa en el metabolismo lipídico.
• En el SNC puede producir aprehensión, cefalea, desasosiego y temblor.
• Reacciones adversas: ansiedad, miedo, cefalea, temblor, mareo, palidez, palpitaciones, hemorragia cerebral y arritmias.
• Contraindicada con bloqueantes beta o fármacos que aumenten su disponibilidad.

Aminas Simpaticomiméticas de Acción Directa: Noradrenalina

• Similar a la adrenalina pero ineficaz por vía oral.
• Corazón: aumenta la frecuencia cardíaca, la contractilidad y el gasto cardíaco.
• Reacciones adversas similares a la adrenalina, aunque menores.

Aminas Simpaticomiméticas de Acción Directa: Isoproterenol

• Absorción fácil vía parenteral o aerosol. Metabolizado por la COMT, poco por la MAO.
• Agonista beta no selectivo, con baja afinidad alfa. Causa taquicardia y vasodilatación.
• EFECTOS METABÓLICOS: Puede causar hiperglucemia como la adrenalina, pero se necesitan dosis mayores. Tampoco atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que apenas produce efectos centrales
• Produce relajación del músculo liso.
• Reduce la hiperglucemia ejerciendo menos efecto sobre los receptores alfa-adrenérgicos en las células B pancreáticas.
• Reacciones: palpitaciones, taquicardia, cefalea y bochornos.

Aminas Simpaticomiméticas de Acción Directa: Dobutamina

• Actúa sobre los receptores α-adrenérgicos (isómero (-) agonista) y β-adrenérgicos ( isómero (-) es 10 veces más potente)

Aminas Simpaticomiméticas de Acción Directa: Dopamina

• Molécula polar, sustrato para la MAO y la COMT.
• Dosis bajas: receptores D1: vasodilatación.
• Dosis muy altas: receptores al: vasoconstricción.
• Reacciones: necrosis isquémica.

Aminas de Acción Preferente alfa1

• Feniletilaminas (fenilefrina, etilefrina, metoxamina)
  • Semivida más larga que la adrenalina.
  • Incrementan la presión arterial.
• Midodrina: hipotensión ortostática.
• Nafazolina, oximetazolina, desocongestionantes de las vías respiratorias.
• Agonistas de Acción Preferente alfa2: Clonidina
  • USO CLÍNICO: Inicialmente se utilizó como descongestivo nasal vasoconstrictor, por vía parenteral produce hipertensión arterial, seguida de hipotensión paradójica (a causa de activación del tronco cerebral que inhibe el tono vasomotor), por víα oral no genera efecto hipertensivo sino hipotensor por ello se utiliza para tratar hipertensión arterial
  • Xerostomía (sequedad de boca) у sedación, que aparece en el 50% de los pacientes, dichos efectos desaparecen a la semana de tratamiento.
  • Algunos pacientes pueden presentar disfunción sexual y bradicardia -Puede aparecer dermatitis de contacto en el 15-20% de los casos tras su administración víα transdérmica
• Moxonidina: agente antihipertensivo
• Apraclonidina y brimonidina: disminuyen la presión intraocular
• Tizanidina: relajan los músculos

Accion Preferente beta1

• Dobutamina: actividad inotrópica que cronotrópica

Accion Pereferente beta2

• Rimiterol y hexoprenalina son utilizados para inhibir las contracciones uterinas
• SABA: salbutamol y terbutalina Produce broncodilatación efectiva en 15 min y duración de acción de 6hrs. Salmeterol y formoterol son agonistas de los bronquios
• Indacaterol, bambuterol, olodaterol y vilanterol sirven para los bronquios

Acetilcolina periferico Beta3

• Mirabegron es para el musculo liso de la bejiga.

Aminas Simpaticomiméticas de Acción Indirecta:

• Cocaína, tiramina, inhibición de la recaptación,
• Desipramina, taquicardia
• Cocaina, euforia y excitacion

Simpaticomiméticas de acción mixta.

• Efedrina: estimula receptores alfa
• Anfetamina

Otros fármacos que modulan transmisión adrenérgica:

• Despramina: taquicardia
• Metilfeniado: tratamiento del TDAH
• Modafinilo: Une al transportador de NA e inhibe recaptación de este neurotransmisor.