Signalisation Cellulaire et Récepteurs

La cascade de signalisation est la voie de signalisation qui est induite dès que le ligand se fixe sur son récepteur. Cette cascade se déroule en quelques millisecondes et implique une série d'interactions protéine-protéine.

Les ligands sont des molécules qui se fixent sur les récepteurs de la surface cellulaire. Ils peuvent être de tailles et de formes variées, et comprennent des photons, des ions calcium, des phéromones, de petites molécules et des protéines.

Une fois que le ligand se fixe sur le récepteur, une interaction protéine-protéine se produit. Cette interaction implique la séquence DRY du récepteur et la protéine G trimérique.

La protéine G est une protéine trimérique composée de trois sous-unités : alpha, bêta et gamma. Elle est impliquée dans la transmission du signal à l'intérieur de la cellule.

La protéine G est inactive lorsqu'elle est liée au GDP et active lorsqu'elle est liée au GTP. L'activation de la protéine G implique un changement de conformation et une dissociation des sous-unités.

La sous-unité alpha de la protéine G activée se détache du complexe bêta/gamma et interagit avec les protéines effectrices, qui sont des enzymes produisant des seconds messagers.

La cascade de signalisation induite par l'interaction ligand-récepteur est un processus dynamique qui implique une série d'étapes successives, chacune ayant une durée spécifique, et qui finalement aboutit à une réponse cellulaire.

Les seconds messagers sont des molécules intracellulaires qui sont produites par les protéines effectrices et qui transmettent le signal à l'intérieur de la cellule. Ils amplifient et diversifient le signal initial.

La sous-unité alpha d'une protéine G liée au GTP est inactive. Pour devenir active, elle doit hydrolyser le GTP en GDP. L'hydrolyse libère un phosphate et la sous-unité alpha se lie au GDP.

Une enzyme membranaire qui catalyse la conversion de l'ATP en AMP cyclique (AMPc). Elle est constituée de 6 passages transmembranaires, un domaine catalytique et de nouveau 6 passages transmembranaires et un domaine catalytique. Les domaines permettent la transformation de l'ATP en AMPc.

Une enzyme membranaire qui hydrolyse les phospholipides. La phospholipase A2 coupe juste après le phospholipide qui est derrière la membrane. La phospholipase C coupe au niveau de l'inositol 6 phosphate et c'est cette partie-là qui sera libérée.

Une protéine G qui stimule son effecteur en augmentant la production d'AMPc.

Une protéine G qui inhibe son effecteur, diminuant la production d' AMP.

Une protéine G qui stimule sa protéine effectrice, la phospholipase C, entraînant la production de second messagers, IP3 et DAG.

Une classe de protéine kinase qui est activée par l'AMPc. Elle joue un rôle dans de nombreuses voies de signalisation cellulaire.

Une classe de protéine kinase qui est activée par le calcium et le DAG. Elle participe à de nombreuses fonctions cellulaires, notamment la croissance et la survie cellulaires.

Une seule chaîne polypeptidique traverse la membrane plasmique une fois. Le domaine N-terminal est à l'extérieur de la cellule et le domaine C-terminal est à l'intérieur. Les récepteurs RTK possèdent un domaine riche en cystéines. Le domaine N-terminal, situé à l'extérieur de la cellule, est responsable de la liaison du ligand. Le domaine intracellulaire contient un domaine catalytique qui possède une activité de tyrosine kinase.

Les récepteurs tyrosine kinase (RTK) sont un type de récepteur de surface cellulaire qui joue un rôle crucial dans de nombreuses voies de signalisation cellulaire. Ces récepteurs ont un seul segment transmembranaire qui traverse la membrane plasmique.

Le processus par lequel un récepteur est retiré de la surface cellulaire et envoyé vers les lysosomes pour être dégradé.

L'incapacité d'un récepteur à répondre à un signal extérieur, souvent causée par la phosphorylation du récepteur.

Le ligand provoque la désensibilisation de son propre récepteur.

La PKA est une protéine kinase activée par l'AMPc. Elle est composée de deux sous-unités régulatrices et deux sous-unités catalytiques. Les sous-unités régulatrices se lient à l'AMPc, ce qui provoque la dissociation des sous-unités catalytiques qui vont ensuite phosphoryler les protéines.

L'AMPc se lie aux sous-unités régulatrices de la PKA, provoquant la dissociation des sous-unités catalytiques. Ce processus active la PKA, lui permettant de phosphoryler des protéines en aval.

La PKC est activée par le calcium et le DAG. Elle possède des domaines qui fixent le calcium (C2) et le DAG (C1). Le calcium se lie au domaine C2, ce qui provoque un déplacement de la PKC vers la membrane plasmique. Le DAG interagit avec le domaine C1, ancrant la PKC à la membrane.

La Rho-kinase est activée par la petite protéine RhoA. Lorsque la RhoA est active, elle se lie au GTP et active la Rho-kinase. Cette dernière possède un domaine kinase et un domaine qui interagit avec la RhoA. L'interaction avec la RhoA déplie la Rho-kinase, rendant son domaine kinase fonctionnel.

La voie Gs active l'adénylate cyclase, qui produit de l'AMPc et active la PKA. La voie Gq active la phospholipase C, qui produit du DAG et de l'IP3, conduisant à l'activation de la PKC.

Le calcium stocké dans le réticulum endoplasmique est libéré par l'IP3, ce qui contribue à l'activation de la PKC.

Les protéines Rho-GEF accélèrent l'échange du GDP en GTP sur la RhoA, favorisant son activation.

Le réticulum endoplasmique et les mitochondries sont des organes importants pour le stockage du calcium dans la cellule.

La phospholipase A2 est une enzyme qui est activée par les sous-unités bêta/gamma de la protéine G. Elle est responsable de la production d'acide arachidonique, un précurseur des prostaglandines et des thromboxanes, qui sont des molécules inflammatoires.

La sous-unité alpha S de la protéine G active l'adénylate cyclase, une enzyme qui transforme l'ATP en AMPc. L'AMPc est un second messager important qui active de nombreuses voies de signalisation intracellulaire.

La forskoline est une molécule lipophile qui traverse la membrane sans l'aide d'un transporteur. Elle active directement l'adénylate cyclase, indépendamment des récepteurs et des protéines G. L'augmentation de l'AMPc produite par la forskoline permet d'étudier les effets de l'AMPc sur la cellule.

La toxine pertussique est une toxine bactérienne qui bloque la sous-unité alpha i de la protéine G. Comme la sous-unité alpha i est un inhibiteur de l'adénylate cyclase, son blocage par la toxine pertussique augmente la production d'AMPc.

Un seul récepteur peut être couplé à plusieurs protéines G en même temps. Il peut être plus couplé à un type de protéine G qu'à un autre. Plusieurs protéines G peuvent réguler une seule fonction physiologique, ce qui permet une grande complexité et flexibilité de la signalisation.

La désensibilisation des récepteurs est un mécanisme qui permet aux cellules de s'adapter aux stimuli persistants. Les récepteurs sont phosphorylés par une kinase spécifique (GRK) et se lient aux arrestines, qui les redirigent vers les endosomes pour être dégradés.

Les kinases GRK (G protein-coupled receptor kinases) sont des enzymes qui phosphorylent les récepteurs couplés aux protéines G. Cette phosphorylation est une étape importante de la désensibilisation des récepteurs.

Les arrestines sont des protéines qui se lient aux récepteurs phosphorylés. Elles bloquent la liaison des protéines G et favorisent l'endocytose des récepteurs.