Serotonina y Antidepresivos

Introducción:

• La serotonina es producto de la descarboxilación e hidroxilación de L-triptófano.
• Su cantidad y acción están estrechamente controladas por diferentes enzimas, mecanismos de recaptura y algunos loops de feedback.

Monoaminas:

• Histamina (H1).
• Catecolaminas: Dopamina (DA), Noradrenalina (NA), Adrenalina.
• Triptaminas: Serotonina (5-HT), Melatonina.

Fármacos que aumentan la serotonina:

• Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO), que es una enzima encargada de destruir a la serotonina.
• Inhibidores de la recaptación de monoaminas:
  • Selectivos (ISRS) → Sertralina, Fluoxetina, Paroxetina, Citalopram, Escitalopram.
  • Serotonina + Noradrenalina (IRSN) → Duloxetina, Venlafaxina, Desvenlafaxina.
  • Antagonistas e Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (AIRS) → Trazodona.
  • Antidepresivos tricíclicos (serotonina + DA, NA, H1, a-1).
• Estimuladores de su salida al espacio sináptico:
  • Bloqueadores de receptores a-2 → Mirtazapina.

La serotonina tiene varios receptores en el cuerpo:

• SNC:
  • Línea media de los núcleos del rafe (mesencéfalo - médula):
    • Regulan el estado de vigilia.
    • Provocan migraña.
    • Controlan el comportamiento afectivo y sexual.
      • Controlan la ingesta y emesis
  • Núcleos del puente:
    • Regulan la nocicepción y tono muscular.
• SNP:
  • Sistema gastrointestinal y vasculatura.
• Los síntomas del Síndrome Serotoninérgico van a estar determinados por la gran cantidad de receptores.

Clínica:

• En la anamnesis es importante identificar medicamentos que interfieran con la serotonina o que han sido agregados a tratamientos crónicos (como usar Sertralina y haber empezado a usar Tramadol recientemente).

Interacciones farmacológicas:

• Es raro que el Síndrome Serotoninérgico se produzca sólo por un fármaco, por lo general son varios (como Tramadol, Ácido valproico, Ondansetrón, Sumatriptán, Linezolid) o drogas de abuso (como MDMA, cocaína, extasis, LSD) que también liberan serotonina.

Temporalidad:

• Más agudo que el Síndrome Neuroléptico.
• Se produce a las 12 - 24 hr desde el cambio de tratamiento.

Manifestaciones:

• Leve → Ansiedad, diarrea, temblores, hiperreflexia.
• Severo → Temblores, aumento del tono muscular, rigidez muscular (extremidades inferiores*), hiperreflexia marcada, compromiso de conciencia, hipertermia (que no responde a antipiréticos porque es generada por los cambios en el tono muscular).

Diagnóstico:

¿En las últimas 5 semanas se ha agregado algún medicamento con efectos serotoninérgicos?

• No → Se descarta un Síndrome Serotoninérgico.
• Sí → Buscar alguno de los Criterios de Hunter (S y E> 90%), No es el gold standard:
  • Temblor e hiperreflexia.
  • Clonus espontáneo.
  • Rigidez muscular + Temperatura > 38°C + Clonus ocular o inducible al examen físico.
  • Clonus ocular + Agitación o diaforesis.
  • Clonus inducible + Agitación o diaforesis.
• No hay exámenes de laboratorio que orienten a este síndrome. El diagnóstico es clínico.
• El gold standard es la evaluación de un Toxicólogo clínico (no disponible en Chile).

Diagnósticos diferenciales:

Síndrome Serotoninérgico:

• Historia de uso de fármaco pro-serotonina.
• Aparece < 12 - 24 hr desde los cambios de dosis.
• Clínica:
  • Hipertensión + Taquicardia + Taquipnea + Hipertermia (> 41 °C) +
  • Midriasis +
  • Sialorrea + Diaforesis +
  • Aumento de motilidad intestinal +
  • Aumento de tono muscular (extremidades inferiores) + hiperreflexia + clonus (inducible o espontáneo) +
  • Agitación/coma.

Toxíndrome Anticolinérgico:

• Historia de exposición a agente anticolinérgico.
• Aparece < 12 hr.
• Clínica:
  • Hipertensión moderada + Taquicardia + Taquipnea + Hipertermia (hasta 39 °C) +
  • Midriasis +
  • Mucosas secas + Eritema + Piel caliente y seca +
  • RH disminuidos o ausentes +
  • Tono y reflejos normales +
  • Agitación o delirium.

Síndrome Neuroléptico Maligno:

• Historia de uso de antagonista de dopamina.
• Puede demorar 1 - 3 días en aparecer.
• La tétrada clásica de presentación consiste en fiebre, rigidez muscular generalizada, alteraciones del estado mental y disfunción del sistema nervioso autónomo.
• Clínica:
  • Hipertensión + Taquicardia + Taquipnea + Hipertermia (> 41 °C) +
  • Pupilas normales +
  • Sialorrea + Diaforesis + Palidez +
  • RH normales o disminuidos +
  • Rigidez "emplomada" en todos los grupos musculares + ROT enlentecidos.
  • Estupor / Hiperalerta / Mutismo / Coma.

Hipertermia maligna:

• Historia de exposición a anestesia inhalatoria.
• Se presenta entre 30 minutos a 24 hr desde la exposición.
• Clínica:
  • Hipertensión + Taquicardia + Taquipnea + Hipertermia (> 41 °C) +
  • Pupilas normales +
  • Mucosas normales + Piel moteada + Diaforesis +
  • RH disminuídos +
  • Rigidez (como la de rigor mortis) + Hiporreflexia +
  • Agitación

Manejo:

• Prevención (evitar fármacos que puedan actuar por la vía de serotonina).
• Evaluación y acciones primarias.
  • Soporte vital.
  • Manejo de hipertermia debe ser con medidas físicas.
• Benzodiazepinas para la rigidez muscular.
• Se espera que la mejoría sea < 24 hr.
• Casos leves:
  • Observar 12 - 24 hr porque es lo que demora en progresar el Síndrome (no necesariamente hospitalizado).
• Casos moderados:
  • Observar 12 - 24 hr.
  • Manejo sintomático de diarrea, náuseas, etc.
  • Utilizar medicamentos no serotoninérgicos como Metoclopramida o Benzodiazepinas.
• Casos graves:
  • Hipertermia:
    • Recordar que no es de origen central (es por hipertonía, rigidez muscular).
    • Paracetamol no tiene rol en estos casos.
    • Usar medidas físicas y Benzodiazepinas.
  • Intubar:
    • Utilizar bloqueadores neuromusculares no despolarizantes como Rocuronio.
    • Se previene la hipertonía e hipertermia.
    • Rabdomiolisis y acidosis, que son secundarias a las alteraciones musculares, son las que provocan la falla multiorgánica y muerte.
  • Benzodiazepinas no disminuyen el tiempo que durará el Síndrome Serotoninérgico.
  • Antagonistas de serotonina:
    • Clorpromazina:
      • Fármaco neuroléptico que actúa sobre el circuito de la dopamina.
      • Ya no se usa (más riesgo de hipotensión, distonía y generar un Síndrome Neuroléptico Maligno).
      • Inhibe los receptores 5HT-1A y 5HT-2A.
    • Ciproheptadina:
      • Inhibidor 5HT-2A.
      • Se usa para fomentar la alimentación.
      • Se une de manera competitiva a los receptores de serotonina.
      • Efecto a las 1 - 2 hr.
      • Presentación oral (viene además con calcio, vitamina C, vitamina B12, etc.).
      • Se puede moler para pasarlo por SNG.
      • 12 - 32 mg en 24 hr:
        • Primera dosis de 12 mg.
        • Luego 2 mg cada 2 hr si el paciente continúa con síntomas.
        • Si se yugulan los síntomas, se puede dejar una dosis de mantención de 8 mg cada 6 hr mientras el paciente esté estable. Luego retirar de a poco.

Conclusiones:

• Siempre estar abierto a los diagnósticos diferenciales.
• El Síndrome Serotoninérgico es una causa rara de pacientes con compromiso de conciencia febriles.
• No olvidar buscar causas más frecuentes y de mayor mortalidad (como Meningoencefalitis).
• Estabilizar a los pacientes antes de buscar causas.
• Siempre indagar en historia de drogas de abuso o medicina no tradicional.

Serotonina

• La serotonina es un neurotransmisor producido por la descarboxilación e hidroxilación del L-triptófano.
• La cantidad y acción de la serotonina están controladas por enzimas, mecanismos de recaptación y loops de feedback.

Fármacos que aumentan la serotonina

• Los Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO) son una clase de fármacos que aumentan la serotonina al inhibir la enzima que la descompone.
• Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) son fármacos que aumentan la serotonina en la sinapsis al inhibir su recaptación (Ej: Sertralina, Fluoxetina, etc.).
• Los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSN) son fármacos que aumentan la serotonina y la noradrenalina en la sinapsis al inhibir su recaptación (Ej: Duloxetina, Venlafaxina, etc)
• Antagonistas e Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (AIRS) como la Trazodona aumenta la serotonina en la sinapsis.
• Antidepresivos tricíclicos también aumentan la serotonina, la dopamina, la noradrenalina y la histamina (Ej: Amitriptilina, Imipramina, etc).
• Los Bloqueadores de receptores a-2 como la mirtazapina aumentan la liberación de serotonina al espacio sináptico.

Síndrome Serotoninérgico

• El Síndrome Serotoninérgico es una condición causada por un exceso de serotonina en el sistema nervioso central y periférico.
• Los síntomas del desorden son determinados por la gran cantidad de receptores a los que se une la serotonina.

Clínica

• El Síndrome Serotoninérgico puede presentarse en un contexto de uso de medicamentos que interfieren con la serotonina o que se han añadido a tratamientos crónicos.
• El Síndrome Serotoninérgico es raro que se produzca por un solo fármaco, generalmente se debe a la combinación de varios medicamentos o por drogas de abuso (como MDMA, cocaína, etc.).
• Los síntomas del síndrome se presentan entre las 12 y 24 horas después del cambio de tratamiento.
• Los síntomas varían en intensidad y pueden ser leves (ansiedad, diarrea, temblores) o severos (hiperreflexia marcada, compromiso de conciencia, hipertermia).

Diagnóstico

• La historia clínica es fundamental para el diagnóstico del Síndrome Serotoninérgico.
• Se deben considerar los medicamentos que ha estado tomando el paciente en las últimas semanas con efectos serotoninérgicos.
• Los Criterios de Hunter pueden ser útiles para el diagnóstico, pero no son el "gold standard".
• No hay exámenes de laboratorio específicos para el Síndrome Serotoninérgico, el diagnóstico se basa en la clínica.
• El diagnóstico ideal lo realiza un Toxicólogo Clínico.

Diagnósticos diferenciales

• El diagnóstico diferencial del Síndrome Serotoninérgico incluye:
  • Tóxico anticolinérgico
  • Síndrome Neuroléptico Maligno.
  • Hiperpirexia maligna

Manejo

• La prevención es fundamental, evitar fármacos con efectos serotoninérgicos.
• El tratamiento del Síndrome Serotoninérgico debe enfocarse en el soporte vital y el control de la hipertermia.
• Las benzodiazepinas se utilizan para controlar la rigidez muscular.
• El tiempo de recuperación es generalmente menor a 24 horas.
• El manejo de los casos leves solo requiere observación 12-24 horas.
• Los casos moderados requieren observación y manejo sintomático.
• Los casos graves necesitan atención intensiva y tratamientos específicos.

Antagonistas de serotonina

• La clorpromazina es un antagonista de serotonina que ya no se usa por su riesgo de hipotensión, distonía y Síndrome Neuroléptico Maligno.
• La ciproheptadina es un antagonista de serotonina que se usa para controlar el Síndrome Serotoninérgico al antagonizar los receptores 5-HT2A.

Conclusiones

• El Síndrome Serotoninérgico es una condición rara, pero potencialmente grave.
• Es fundamental mantener un alto índice de sospecha en pacientes con compromiso de conciencia y fiebre.
• Es importante conocer los medicamentos que pueden desencadenar el Síndrome Serotoninérgico y siempre estar abiertos a diagnósticos diferenciales.
• La historia de drogas de abuso o medicina no tradicional siempre debe ser considerada.

Serotonina y Síndrome Serotoninérgico

• La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor producido a partir del L-triptófano.
• Su cantidad y acción están reguladas por enzimas, mecanismos de recaptación y retroalimentación.
• Los fármacos que aumentan la serotonina incluyen:
  • Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
  • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
  • Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)
  • Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (AIRS)
  • Antidepresivos tricíclicos
  • Bloqueadores de receptores α2
• Los receptores de serotonina se encuentran en el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP):
  • SNC:
    • Línea media de núcleos del rafe (mesencéfalo - médula): Regulan la vigilia, provocan migraña, controlan el comportamiento afectivo y sexual, y regulan la ingesta y emesis.
    • Núcleos del puente: Regulan la nocicepción y el tono muscular.
  • SNP: Sistema gastrointestinal y vasculatura.

Síndrome Serotoninérgico

• El síndrome serotoninérgico es un trastorno que surge por un exceso de serotonina en el organismo.
• Los síntomas son variables y dependen de la cantidad de receptores afectados.
• Diagnóstico:
  • Se basa en la anamnesis, buscando medicamentos que interactúen con la serotonina.
  • Se evalúan los criterios de Hunter (temblor, hiperreflexia, clonus, rigidez muscular, hipertermia, clonus ocular, agitación, diaforesis).
  • No existen exámenes de laboratorio específicos para el síndrome.
  • El diagnóstico es clínico y la mejor evaluación es la de un toxicólogo clínico.
• Manifestaciones:
  • Leve: Ansiedad, diarrea, temblores, hiperreflexia.
  • Severo: Temblores, aumento del tono muscular, rigidez muscular (extremidades inferiores), hiperreflexia marcada, compromiso de conciencia, hipertermia.
• Diagnósticos diferenciales:
  • Síndrome Serotoninérgico: Historia de uso de fármacos pro-serotonina, inicio súbito (12-24 hr), hipertensión, taquicardia, taquipnea, hipertermia, midriasis, sialorrea, diaforesis, aumento de la motilidad intestinal, aumento del tono muscular, hiperreflexia, clonus, agitación o coma.
  • Toxíndrome Anticolinérgico: Historia de exposición a agentes anticolinérgicos, inicio en 12 hr, hipertensión moderada, taquicardia, taquipnea, hipertermia (hasta 39°C), midriasis, mucosas secas, eritema, piel caliente y seca, reflejos disminuidos o ausentes, tono y reflejos normales, agitación o delirium.
  • Síndrome Neuroléptico Maligno: Historia de uso de antagonistas de dopamina, inicio en 1-3 días, fiebre, rigidez muscular generalizada, alteraciones del estado mental, disfunción del sistema nervioso autónomo, hipertensión, taquicardia, taquipnea, hipertermia, pupila normal, sialorrea, diaforesis, palidez, reflejos normales o disminuidos, rigidez generalizada, reflejos osteotendinosos disminuidos, estupor, hiperalerta, mutismo o coma.
  • Hipertermia Maligna: Historia de exposición a anestesia inhalatoria, inicio en 30 min - 24 hr, hipertensión, taquicardia, taquipnea, hipertermia, pupila normal, mucosas normales, piel moteada, diaforesis, reflejos disminuidos, rigidez, hiporreflexia, agitación.

Manejo del Síndrome Serotoninérgico

• Prevención: Evitar fármacos que puedan actuar por la vía de la serotonina.
• Evaluación y acciones primarias: Soporte vital, manejo de hipertermia con medidas físicas, benzodiazepinas para la rigidez muscular.
• Expectativa de recuperación: Mejoría en menos de 24 horas.
• Casos leves: Observación por 12-24 horas.
• Casos moderados: Observación por 12-24 horas, manejo sintomático, medicamentos no serotoninérgicos como metoclopramida o benzodiazepinas.
• Casos graves:
  • Hipertermia: Recordar que no es de origen central, utilizar medidas físicas y benzodiazepinas.
  • Intubación: Utilizar bloqueadores neuromusculares no despolarizantes como rocuronio.
  • Rabdomiolisis y acidosis: Causas principales de falla multiorgánica y muerte.
• Antagonistas de serotonina:
  • Clorpromazina: Antipsicótico, ya no se utiliza.
  • Ciproheptadina: Inhibidor 5HT-2A, se administra vía oral (12-32 mg/24 hr) para reducir los síntomas.

Conclusiones

• El síndrome serotoninérgico es una condición poco frecuente.
• Es esencial considerar diagnósticos diferenciales, en especial causas más comunes.
• Es importante estabilizar al paciente antes de buscar la causa.
• Se debe indagar sobre antecedentes de drogas de abuso o medicinas no tradicionales.