Serotonin und Katecholamine

Serotonin (5-HT)

• Serotonin wird aus Tryptophan synthetisiert, wobei Tryptophanhydroxylase und Decarboxylase eine Rolle spielen.
• Die Synthese findet in den Raphe-Kernen statt.
• Die Speicherung erfolgt in VMAT2-Vesikeln.
• Die Wiederaufnahme wird durch den Serotonintransporter (SERT) vermittelt.
• Der Abbau erfolgt durch MAO zu 5-HIAA.
• Es gibt 14 Subtypen von Serotoninrezeptoren.
• 5-HT1-Rezeptoren sind metabotrop, inhibitorisch und wirken angsthemmend in der Amygdala durch die Hemmung von cAMP.
• 5-HT2-Rezeptoren sind metabotrop, exzitatorisch und aktivieren den Ca²⁺-Einstrom, was die Gedächtnisbildung im Hippocampus beeinflusst.
• 5-HT3-Rezeptoren sind ionotrop.
• Serotonin beeinflusst Stimmung, Schmerz, Appetit, Schlaf-Wach-Rhythmus und Lernen/Gedächtnis.
• SSRI, MAO-Hemmer und MDMA beeinflussen den Serotoninspiegel, wobei MDMA zu einem Serotoninüberschuss und potenzieller serotonerger Toxizität führen kann.

Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin)

• Die Synthese beginnt mit Tyrosin, wobei Tyrosinhydroxylase der limitierende Faktor ist, und führt über L-DOPA und Dopamin zu Noradrenalin und schließlich zu Adrenalin.
• Der Abbau erfolgt durch COMT und MAO, wobei Dopamin zu HVA und Noradrenalin zu MHPG/UMA abgebaut werden.
• Eine negative Rückkopplung besteht, bei der hohe Mengen an Dopamin oder Noradrenalin die Tyrosinhydroxylase (TH) hemmen.

Dopamin (DA)

• Dopamin hat seinen Ursprung in der Substantia Nigra und dem ventralen tegmentalen Areal (VTA).
• Die nigrostriatale Bahn ist an der Motorik beteiligt (relevant für Parkinson).
• Die mesolimbische/mesokortikale Bahn ist für Belohnung und Motivation wichtig und spielt eine Rolle bei Sucht und Schizophrenie.
• Es gibt die Rezeptoren D1-D5, die alle metabotrop sind.
• D1-Rezeptoren sind exzitatorisch.
• D2-Rezeptoren sind inhibitorisch.

Noradrenalin (NE)

• Noradrenalin hat seinen Ursprung im Locus coeruleus (Hirnstamm, Pons).
• Es projiziert ins Vorderhirn, Kleinhirn und Rückenmark.
• Im ZNS beeinflusst es Aufmerksamkeit, Erregung, emotionale Gedächtniskonsolidierung und Stressreaktion.
• Im PNS wirkt es als Stresshormon (Nebennierenmark).
• Es gibt α1-, α2-, β1- und β2-Rezeptoren, die alle metabotrop sind.
• α1-Rezeptoren sind exzitatorisch und erhöhen Ca²⁺.
• α2-Rezeptoren sind inhibitorisch, reduzieren cAMP und wirken präsynaptisch autoregulatorisch.
• β1- und β2-Rezeptoren sind exzitatorisch und erhöhen cAMP, was Auswirkungen auf Herzrate und glatte Muskulatur hat.

Acetylcholin (ACh)

• Acetylcholin wird aus Cholin und Acetyl-CoA durch ChAT synthetisiert, hauptsächlich im Nucleus basalis.
• Der Abbau erfolgt durch AChE zu Cholin und Acetat, was für schnelle Muskelreaktionen wichtig ist.
• Die Wiederaufnahme erfolgt durch einen Cholin-Transporter.
• Es gibt nikotinerge (ionotrope) und muskarinerge (metabotrope) Rezeptoren.
• Nikotinerge Rezeptoren befinden sich an der motorischen Endplatte, in Ganglien des autonomen Nervensystems und im ZNS und sind exzitatorisch.
• Muskarinerge Rezeptoren (M1-M5) sind metabotrop.
• M1, M3 und M5 sind exzitatorisch und aktivieren Phospholipase C, was zu einer Ca²⁺-Erhöhung führt.
• M2 und M4 sind inhibitorisch, reduzieren cAMP und wirken hyperpolarisierend.
• Acetylcholin spielt eine Rolle bei Muskelkontraktion, im vegetativen Nervensystem und bei Gedächtnis/Lernen.
• Bei der Alzheimer-Krankheit liegt ein cholinerges Defizit vor.
• AChE-Hemmer (Donepezil) und muskarinische Agonisten/Antagonisten (Atropin) werden klinisch eingesetzt.

Glutamat

• Glutamat wird aus Glukose-Stoffwechsel oder Glutamin (durch Glutaminase) synthetisiert.
• Die Synthese findet in Neuronen aus Vorläuferstoffen statt.
• Die Wiederaufnahme erfolgt durch EAAT1-5-Transporter (Astrozyten und Neuronen).
• Astrozyten wandeln Glutamat zu Glutamin für Recycling um.
• Es gibt AMPA-, NMDA- und Kainat-Rezeptoren (alle ionotrop) sowie mGluRs (metabotrop).
• AMPA-Rezeptoren vermitteln schnelle synaptische Übertragung durch Na⁺-Einstrom.
• NMDA-Rezeptoren ermöglichen Na⁺- und Ca²⁺-Einstrom und sind spannungsabhängig (Mg²⁺-Block), was für LTP/Lernen wichtig ist.
• AMPA-Rezeptoren sind schnell und kurzlebig, nur Na⁺-durchlässig.
• NMDA-Rezeptoren sind langsamer, länger offen, Na⁺- und Ca²⁺-durchlässig und spannungs- und ligandenabhängig.
• NMDA-Agonisten/Antagonisten werden in Lernprozessen eingesetzt (Memantin bei Alzheimer).
• AMPAkine verstärken die AMPA-Funktion und können die kognitive Leistungsfähigkeit steigern.
• Exzitotoxizität entsteht durch übermäßige NMDA-Aktivierung, was zu Ca²⁺-Überladung und Zelltod führt (Schlaganfall, Epilepsie).

GABA

• GABA wird aus Glutamat durch Glutamat-Decarboxylase synthetisiert.
• Die Wiederaufnahme erfolgt durch GAT-1,2 (Neurone & Astrozyten) und GAT-3 (nur Astrozyten).
• Der Abbau erfolgt durch GABA-Transaminase (GABA-T).
• Astrozyten übernehmen das Recycling.
• Es gibt GABA-A- (ionotrop) und GABA-B-Rezeptoren (metabotrop).
• GABA-A-Rezeptoren bewirken Cl⁻-Einstrom und Hyperpolarisation (hemmend).
• GABA-B-Rezeptoren öffnen K⁺-Kanäle und reduzieren cAMP, was ebenfalls hemmend wirkt.
• GABA-A-Agonisten wie Benzodiazepine, Barbiturate und Alkohol wirken anxiolytisch und sedierend.
• GABA-T-Hemmer wie Vigabatrin werden zur Epilepsiebehandlung eingesetzt.
• Der GABA-B-Agonist Lioresal (Baclofen) wird bei spastischen Zuständen verwendet.